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Senescência no espaço

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Como a senescência de células e tecidos eucarióticos individuais é afetada pela gravidade e pelos ambientes de gravidade zero? Em outras palavras, as células eucarióticas podem viver para sempre no espaço (com os nutrientes apropriados)?


O ritmo e a forma da senescência em angiospermas

A senescência demográfica, o declínio da taxa de fertilidade e / ou aumento do risco de mortalidade com a idade, continua sendo um dos fenômenos mais marcantes em ecologia e evolução, mas os estudos de senescência em plantas são escassos. Biólogos evolucionistas e ecologistas interessados ​​em entender como as plantas envelhecem destacaram a necessidade de estudar a influência da fisiologia e das condições ambientais nos padrões de mortalidade (por exemplo, Watkinson 1992 Roach 1993, 2003 Silvertown et al. 1993 Franco & Silvertown 1996, 2004 Thomas 2003). Neste estudo, exploramos essas relações em espécies de angiospermas usando medidas de mortalidade desenvolvidas recentemente: 'ritmo' e 'forma’(Baudisch 2011). O ritmo da mortalidade captura a velocidade com que a vida prossegue e pode ser medido pela expectativa de vida, enquanto a forma da mortalidade captura se, e em quanto, a mortalidade aumenta ('senescência'), diminui ('senescência negativa') ou permanece constante com a idade ('senescência insignificante'). Essas métricas capturam toda a gama de padrões de idade potenciais de senescência: positivo, insignificante e negativo (Vaupel et al. 2004 Baudisch 2008).

À primeira vista, um fenômeno deletério como a senescência não deve ter chance contra a pressão da seleção pelo genótipo mais apto. No entanto, é frequentemente observado em animais (por exemplo, Finch 1990 Promislow 1991 Gaillard et al. Nussey 1994 et al. 2006 Jones et al. 2008). As teorias evolutivas da senescência predizem que o risco de mortalidade deve aumentar e diminuir a fertilidade ao longo da idade adulta para espécies multicelulares iterópicas porque a força da seleção diminui com a idade (Medawar 1952 Williams 1957 Hamilton 1966 Kirkwood 1977). Essas teorias propõem que a senescência deve ser universal, mesmo "nos confins de quase qualquer universo bizarro" (Hamilton 1996). Embora Kirkwood e Williams proponham uma clara separação soma-linha germinativa, que é comumente ausente em plantas, como uma condição necessária para a senescência, as teorias permanecem ambíguas sobre se essa também é uma condição suficiente para a senescência evoluir.

Devido aos complexos ciclos de vida das plantas, as teorias evolutivas da senescência negligenciaram um pouco o reino vegetal (Roach 2003). Entre os poucos estudos com foco em espécies de plantas únicas, alguns forneceram evidências da existência de senescência (Barot, Gignoux & Menaut 1999 Van Dijk 2009), enquanto outros não encontraram evidências de senescência (Rose, Clarke & Chapman 1998 Willems & Dorland 2000 Lanner & Connor 2001), ou senescência negativa (Roach 2001 García, Dahlgren & Ehrlén 2011). Em um estudo de mortalidade em diferentes coortes da erva perene Plantago lanceolata, Roach et al. (2009) mostraram que a mortalidade era dependente do tamanho e do clima, ao invés de dependente da idade, exceto sob condições de forte competição com outras espécies de plantas. À luz dessa evidência equívoca, um melhor entendimento das condições sob as quais as plantas evoluem ou não evoluem para a senescência requer uma abordagem comparativa.

Até onde sabemos, Silvertown, Franco & Perez-Ishiwara (2001) forneceram o único estudo comparativo da senescência de plantas até o momento. Suas análises usaram uma abordagem de álgebra matricial para obter trajetórias de mortalidade por idade e per capita recrutamento de matrizes de projeção populacional (Cochran & Ellner 1992 Caswell 2001) para 65 espécies de plantas perenes. Os autores encontraram uma grande variação nas trajetórias de mortalidade por idade e as classificaram em três tipos: (i) crescente, (ii) em forma de corcunda com uma longa fase de diminuição e (iii) em forma de U. Embora este estudo tenha sido um salto em nossa compreensão da senescência em plantas, o número relativamente pequeno de espécies consideradas, a classificação discreta das trajetórias de mortalidade e o uso de uma medida de senescência baseada em um único modelo paramétrico de mortalidade limitada e em - exploração profunda da senescência. Desde então, matrizes de projeção populacional foram publicadas para centenas de espécies de plantas de uma ampla gama de grupos taxonômicos, formas de crescimento e ecorregiões (Salguero-Gómez & de Kroon 2010). Além disso, o desenvolvimento das métricas de ritmo e forma do envelhecimento (Baudisch 2011) agora fornece medidas úteis que permitem uma classificação mais objetiva das trajetórias de mortalidade, porque essas métricas não estão vinculadas a nenhum modelo paramétrico de mortalidade.

Baudisch (2011) argumentou que as métricas de ritmo e forma capturam dois aspectos independentes da mudança ao longo da idade, o ritmo captura a velocidade da vida, enquanto a forma capta se e quanto as espécies senescem (ver 2). Matematicamente, para um determinado valor de forma, qualquer valor de ritmo é possível e vice-versa. No entanto, nem todos os padrões de mortalidade teoricamente concebíveis serão observados na natureza, porque a natureza impõe restrições. Acredita-se que tais restrições sejam determinadas por decisões sobre a alocação de recursos entre crescimento, manutenção e reprodução, que por sua vez afetam o ritmo e a forma da mortalidade de uma população. Esses processos são bem conhecidos por diferirem entre as formas de crescimento (Silvertown, Franco & McConway 1992 Silvertown, Franco & Menges 1996 Boggs 2009) e por serem influenciados por condições ecológicas (Franco & Silvertown 2004). Aqui, exploramos a influência da forma de crescimento (Raunkiær 1934) e da ecorregião (Olson et al. 2001) sobre o ritmo e a forma da mortalidade, enquanto leva em consideração a filogenia e potenciais fatores de confusão. Usamos regressões log-lineares bayesianas e testamos uma série de modelos que incluíam todas, algumas ou nenhuma das variáveis ​​mencionadas. Este artigo fornece, portanto, uma pesquisa contemporânea da senescência caracterizada por valores de ritmo e forma em angiospermas.


Introdução

A matriz extracelular (ECM) é uma rede complexa de macromoléculas ao redor das células, tradicionalmente reconhecida por fornecer suporte estrutural e estabilidade do tecido [1]. Nossa compreensão dos diversos papéis da ECM avançou muito nas últimas três décadas, particularmente no fornecimento de pistas bioquímicas e biomecânicas essenciais necessárias para direcionar a morfogênese do tecido durante o desenvolvimento, homeostase e lesão. Os tipos de células mesenquimais, mais notavelmente os fibroblastos residentes, têm a função de manter a ECM dentro dos tecidos ao longo da vida de um organismo. Portanto, as células mesenquimais precisam responder a sinais localizados para depositar, manter e remodelar a ECM apropriada para atender às necessidades funcionais do tecido. Para facilitar a ECM em seu papel como uma estrutura biologicamente ativa, as células interagem com proteínas de matriz individuais através de receptores de superfície, como proteoglicanos de superfície celular (PGs), receptores de domínio de discoidina e integrinas específicas, resultando em sinalização de fora para dentro que dita a função celular, destino e fenótipo [2,3]. As células são capazes de se comunicar através do ECM gerando forças mecânicas ou alterando propriedades mecânicas do ECM como a rigidez [4].

A ECM é crucial para manter a homeostase do tecido normal e muitas condições patológicas surgem da remodelação desregulada da ECM como resultado do envelhecimento ou como uma tentativa de preservar ou restaurar a função do órgão. A remodelação da MEC durante a doença fibrótica, que altera o estado físico do tecido, pode contribuir para respostas celulares alteradas a forças mecânicas como pressão, força de estiramento e cisalhamento [5,6]. O envelhecimento é caracterizado pelo declínio funcional do tecido ao longo do tempo, levando à deterioração progressiva que eventualmente leva à disfunção do tecido. Muitas doenças têm a idade como fator de risco, como doenças cardiovasculares, diabetes, câncer, demência, glaucoma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e fibrose pulmonar idiopática (FPI) [7 & # x0201314]. As mudanças que ocorrem durante o envelhecimento e / ou doença influenciam a composição, topografia e biomecânica da MEC, contribuindo assim para a ativação celular anormal e comportamento desregulado. Por exemplo, deposição aberrante de ECM e aumento da rigidez são observados em doenças fibróticas e câncer, enquanto a degradação excessiva de ECM está ligada a osteoartrite (OA) e DPOC [15 & # x0201317]. As mudanças na ECM na doença pulmonar fibrótica são reconhecidas como um dos principais impulsionadores das respostas celulares aberrantes [18]. Além disso, uma população de fibroblastos residentes em tecido envelhecido apresenta parada de crescimento e resistência a estímulos apoptóticos, que são indicativos de senescência celular, uma marca registrada do envelhecimento [19,20]. A senescência celular é caracterizada como uma parada irreversível do ciclo celular em resposta a várias fontes de estresse, como danos ao DNA ou espécies reativas de oxigênio (ROS). Durante a homeostase fisiológica, a senescência celular beneficia a embriogênese, o reparo tecidual e a defesa contra a tumorigênese. Em contraste, foi postulado recentemente que a senescência contribui para a patogênese de doenças fibróticas crônicas no coração, rim, fígado e pulmão [21 & # x0201325]. Aqui, as células senescentes afetam negativamente a regeneração do tecido enquanto criam um ambiente pró-inflamatório, como parte de um fenótipo secretor associado à senescência (SASP) que favorece a progressão da doença. Ainda não foi explorado se as mudanças da ECM no envelhecimento e na doença fibrótica também são determinantes do fenótipo senescente associado a essas condições.

Durante a remodelação e lesão, os produtos de degradação da ECM são liberados, os quais freqüentemente atuam como padrões moleculares associados a danos (DAMPs) que ativam os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) nas células do sistema imune inato. Curiosamente, vários desses DAMPs de ECM foram encontrados para ser significativamente aumentados em várias doenças fibróticas crônicas [26 & # x0201328]. A ativação de PRRs por DAMPs induz a liberação de citocina pró-inflamatória mediada pelo fator nuclear & # x003baB (NF - & # x003baB), com um perfil de liberação de citocina semelhante ao associado ao SASP. Além disso, o NF - & # x003baB é conhecido como regulador mestre do SASP em fibroblastos, o que sugere um papel dos DAMPs na regulação da senescência celular.

Nesta revisão, exploramos e resumimos o conhecimento atual sobre como a ECM aberrante contribui potencialmente para o fenótipo senescente em doenças fibróticas crônicas. Uma ampla visão geral será fornecida sobre os papéis da ECM e da senescência durante a homeostase fisiológica e nas doenças fibróticas crônicas. Uma visão geral das alterações da ECM na senescência durante o envelhecimento foi anteriormente descrita em detalhes em outro lugar [29] e, portanto, não será extensivamente coberta aqui. Nesta revisão, os possíveis mecanismos pelos quais a ECM conduz a senescência patológica serão delineados, incluindo interações entre as células e a ECM, a interrupção da transdução mecânica após a remodelação da ECM, alterações nos complexos de adesão de integrina e # x02013 e a liberação de DAMPs de ECM. Por fim, exploraremos a possibilidade de intervenções nas vias regulatórias da ECM-senescência para o potencial terapêutico em doenças fibróticas crônicas. Embora esta revisão retrate várias doenças, a IPF será enfocada como um exemplo de doença fibrótica crônica.


Fenótipo Secretor Associado à Senescência e Seu Possível Papel na Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma das principais doenças dos pulmões. Ocorre principalmente após um período prolongado de tabagismo. A inflamação crônica das vias aéreas e do espaço alveolar, bem como a destruição do tecido pulmonar são as marcas registradas da DPOC. Recentemente, foi demonstrado que a senescência celular pode desempenhar um papel na patogênese da DPOC. A senescência celular compreende um programa de transdução de sinal, levando à parada irreversível do ciclo celular. A parada do crescimento na senescência pode ser desencadeada por muitos mecanismos diferentes, incluindo danos ao DNA e seu reconhecimento por sensores celulares, levando à ativação de respostas de checkpoint do ciclo celular e ativação da maquinaria de reparo do DNA. A senescência pode ser induzida por vários fatores genotóxicos além do atrito dos telômeros. Quando a indução da senescência é baseada no dano ao DNA, as células senescentes exibem um fenótipo único, que foi denominado “fenótipo secretor associado à senescência” (SASP). SASP pode ser um importante impulsionador da inflamação crônica e, portanto, pode ser parte de um ciclo vicioso de inflamação, dano ao DNA e senescência. Esta perspectiva de pesquisa visa mostrar a senescência celular com relevância para a DPOC e as semelhanças marcantes entre os mediadores e o fenótipo secretor na DPOC e SASP.

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é um grande problema de saúde global. Representou a quinta causa de morte em 2002 (1). De acordo com a Organização Mundial da Saúde, as mortes associadas à DPOC devem aumentar em mais de 30% nos próximos 10 anos e, em 2020, a DPOC deverá se tornar a terceira principal causa de morte no mundo (2). Entre todas as principais doenças crônicas, a DPOC é a única doença que apresenta uma taxa de mortalidade crescente. Prevê-se que essa tendência aumente ainda mais no futuro devido ao aumento dos fatores de risco para DPOC e ao envelhecimento crescente das populações em muitas partes do mundo. A situação é ainda mais dramática nos países asiáticos em desenvolvimento, onde há uma epidemia de exposição ao tabaco e rápida industrialização, levando à exposição a poluentes de biomassa, causando um crescimento sem precedentes da DPOC. A enorme carga e os custos crescentes de cuidados de saúde ultrapassam qualquer outra doença e acenderam o interesse em compreender os mecanismos moleculares subjacentes para desenvolver novas terapias para a DPOC (3).

Existem diferentes hipóteses para a patogênese da doença (4) que podem se sobrepor parcialmente, como o envolvimento da inflamação, a desregulação da degradação de proteínas e a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Mais recentemente, a hipótese de senescência acelerada ou envelhecimento celular foi introduzida na DPOC e está atualmente sob ampla investigação (5). A senescência é definida como uma interrupção permanente do ciclo celular. Pode ser induzido por estresse celular (senescência prematura) ou por capacidade replicativa limitada, também conhecida como limite de Hayflick (6). Foi demonstrado que as células senescentes possuem um fenótipo secretor que produz fatores significativos que reforçam a senescência, a inflamação e a transformação maligna. Alguns estudos não apenas apóiam a hipótese de senescência para DPOC, mas também demonstram a presença de marcadores moleculares de senescência ou envelhecimento nos pulmões enfisematosos de pacientes com DPOC (7, 8). Embora os estudos tenham sido direcionados para encontrar marcadores para DPOC e senescência, a ligação molecular e os mecanismos que podem ser comuns na indução do fenótipo secretor na senescência e na DPOC ainda precisam ser investigados. Os principais mediadores da senescência que podem ser de vital importância na DPOC ainda não foram identificados. Definir e compreender os indutores e mediadores da senescência pode ser a chave para a compreensão da DPOC. Dada a natureza crônica e inflamatória da DPOC, é interessante notar as semelhanças entre os fatores secretados até agora associados à DPOC (9) e o fenótipo secretor associado à senescência (SASP) derivado do campo científico com foco em danos ao DNA e senescência ( 10).

Leonard Hayflick em 1961 notou pela primeira vez que fibroblastos primários derivados de tecido humano que foram mantidos por várias passagens em cultura se dividiram indefinidamente. Ele descobriu que, após um número limitado de divisões, a proliferação celular diminui gradualmente até uma parada completa (11). A proliferação dos fibroblastos em cultura apresentou três fases distintas: fase 1, uma fase lag de proliferação lenta durante o estabelecimento da cultura, fase 2, fase logarítmica em que as células apresentam proliferação rápida e fase 3, fase estacionária em que as células gradualmente realizam prisão permanente (11). A possível causa da transição para a fase 3 foi descrita por Hayflick (6) como “O tempo de vida finito de cepas de células diplóides em vitro pode ser uma expressão de envelhecimento ou senescência no nível celular. ” O termo "senescência celular", portanto, representou uma perda irreversível, estável e de longo prazo da capacidade proliferativa, apesar da viabilidade contínua e da atividade metabólica. As células primárias mantidas em cultura agarram-se e dividem-se ainda mais após uma senescência replicativa. A senescência replicativa, ou limite de Hayflick, ocorre porque cada vez que a célula divide os telômeros nas extremidades do cromossomo tornam-se mais curtos. Os telômeros estão sujeitos a atrito devido à incapacidade da DNA polimerase de replicar completamente as fitas retardadas. No início da década de 1970, Olovnikov (12) e Watson (13) descreveram independentemente esse fenômeno como “problema de replicação final”, que contribui para o encurtamento dos telômeros. Assim, os telômeros refletem a história replicativa de uma célula primária como um relógio molecular (14).

O capeamento telomérico fornece uma integridade protetora e estrutural no final dos cromossomos. Se o encurtamento do telômero após longos ciclos de replicação atingir um comprimento mínimo crucial, sua estrutura protetora estará comprometida. A célula reconhece essa perda crucial no cromossomo como dano ao DNA e, portanto, desencadeia uma resposta de dano ao DNA (DDR). O DDR está associado ao aparecimento de focos de danos no DNA que recrutam proteínas importantes do mecanismo de reparo do DNA, como γ-H2AX (uma forma fosforilada da histona variante H2AX) e as proteínas DDR 53BP1 (proteína de ligação a p53), NBS1 (a proteína responsável pela síndrome de quebra de Nijmegen) e MDC1 (mediador da proteína 1 do ponto de verificação de dano ao DNA). Também foi relatado que as cinases de dano ao DNA ATM e ATR são ativadas em células senescentes (15). A amplificação do sinal DDR ativa o ponto de verificação quinase (CHK) 1 e CHK2 do ciclo celular. Fatores associados a DDR se comunicam com a maquinaria do ciclo celular por meio da fosforilação e ativação de várias proteínas do ciclo celular, incluindo CDC25 (uma família de fosfatases) e o regulador chave da parada do ciclo celular, o p53. Além disso, a expressão diferencial das isoformas de p53 foi associada à senescência replicativa (16). Juntos, esses fatores podem induzir uma parada transitória da proliferação, permitindo que as células reparem seus danos ou, no caso em que o dano ao DNA parece irreparável, as células estão destinadas a sofrer senescência ou apoptose. A tomada de decisão molecular que determina o destino dessas células com danos irreparáveis ​​ao DNA por senescência ou apoptose permanece indefinida. O tipo de célula, a intensidade e a duração do sinal de estresse e a natureza do dano são provavelmente determinantes importantes (17).

A senescência também pode ser induzida na ausência de qualquer atrito ou disfunção telomérica detectável por uma variedade de condições, que são discutidas na seção seguinte.O termo “prematuro” explica o fato de a senescência alcançada nessas células não ser causada pelo limite replicativo. Evidências para a existência de senescência prematura na Vivo vem se acumulando rapidamente e aponta para o fato de que a senescência desempenha um papel importante e crítico na supressão tumoral. As causas da indução da senescência prematura são brevemente descritas abaixo e são representadas em diagrama na Figura 1.

Figura 1. Muitos caminhos levam à senescência, mas nem todos causam a resposta do fenótipo secretor associado à senescência (SASP). HRAS, transfecção de GTPase HRas OIPS, senescência prematura induzida por oncogene PTEN, fosfatase e homólogo de tensina SIPS, senescência prematura induzida por estresse.

A senescência prematura induzida por estresse (SIPS) é principalmente devido ao meio de cultura de células que exerce estresse celular. Vários fatores, como nutrientes, fatores de crescimento, níveis de oxigênio, ausência de outros tipos de células e componentes da matriz extracelular pertencentes ao ambiente original das células, podem ser prejudiciais para a aclimatação da cultura explantada no novo ambiente artificial. Mudanças em um ou mais desses fatores podem induzir choque cultural, resultando em senescência induzida por estresse (18). Este tipo de parada do ciclo celular é independente do comprimento do telômero. Fibroblastos embrionários de camundongo (MEFs) sofrem senescência após um número limitado de passagens em cultura, apesar de reterem telômeros longos. As células murinas, ao contrário da maioria das células humanas, expressam telomerase (19) e possuem telômeros longos (20). O estresse oxidativo induz a cessação da replicação em células humanas cultivadas (21-23), enquanto o potencial replicativo de melanócitos humanos e células epiteliais depende muito da composição do meio de cultura usado e do uso de camadas alimentadoras (24-26). A senescência de MEFs pode ser contornada também por inativação de p53 ou ablação simultânea de genes da família RB (27-29). Assim, a cultura de longo prazo de células de mamíferos requer não apenas a manutenção do telômero, mas também condições de cultura ideais (30).

A transfecção de GTPase HRas, também conhecida como proteína transformadora p21 ou HRAS, pode induzir a parada do ciclo celular em células primárias (31). Células presas por meio de HRas mostraram notável semelhança fenotípica com células que sofreram senescência replicativa. Este fenômeno de senescência mediada por oncogene passou a ser conhecido como “senescência prematura induzida por oncogene” (OIPS) (32). A expressão de hTERT pode resgatar a senescência replicativa, mas não OIPS, confirmando sua independência do atrito dos telômeros (33). OIPS ocorre nos estágios iniciais do desenvolvimento do tumor em modelos de camundongos e em humanos (34-37). Estas observações indicam fortemente que OIPS verifica a proliferação de células oncogenicamente estressadas e mantém o tumor em estado pré-maligno, por outro lado, a ausência de OIPS, que é causada pela mutação das vias indutoras de senescência, deixa o caminho para a progressão maligna induzida por oncogene desimpedido (34, 35). A detecção de marcadores de senescência pode ser de valor prognóstico para lesões pré-malignas que são caracterizadas por morfologia celular normal e falta de crescimento invasivo e estão frequentemente associadas à senescência. A senescência associada aos tumores pré-malignos não é paradoxal no contexto do crescimento do tumor porque apenas uma fração das células dentro de um tumor é capaz de se propagar com sucesso, enquanto muitas células sofrem apoptose ou senescência desencadeada pelo estresse devido às condições intracelulares e extracelulares aberrantes que estão caracteristicamente presentes em tumores (38). Portanto, é o equilíbrio entre a proliferação celular e a apoptose ou senescência que determina a taxa de crescimento de um determinado tumor (39).

A senescência prematura também pode ser desencadeada pela perda de moléculas supressoras de tumor em células de camundongo e humanas. MEFs deficientes no gene homólogo de fosfatase e tensina sofrem senescência, que é acompanhada pela indução de p53. A perda concomitante de p53 permite que essas células superem os efeitos citostáticos da fosfatase e das deleções homólogas da tensina (22). Da mesma forma, a perda de NF1 causa senescência em vitro, que eventualmente é acompanhado por diminuições nas atividades de ERK e AKT (40). Outro exemplo é von Hippel-Lindau, cuja perda desencadeia a senescência de maneira dependente de RB e p400 (41).

Estudos anteriores demonstraram que o meio de cultura de células senescentes é enriquecido com proteínas secretadas (42, 43). Quando as células se tornam senescentes, muitas vezes exibem um fenótipo secretor associado à senescência que consiste em citocinas, fatores de crescimento e proteases, que coletivamente foram denominados de "fenótipo secretor associado à senescência" (SASP) pelo grupo Campisi (44). Kuilman e Peeper denominaram o mesmo fenômeno como “secretome de mensagens da senescência” (45). A contribuição da senescência pode parecer passiva, mas a recente descoberta de SASP sugere fortemente que a senescência pode ter um papel mais ativo e patologicamente diverso a desempenhar (45, 46). O papel fisiológico do SASP foi proposto como um mecanismo de cicatrização de feridas (47). A observação inicial de SASP implica que a senescência pode não ser apenas um mecanismo supressor de tumor, mas pode ser uma faca de dois gumes dentro do microambiente tumoral (39). Fatores SASP podem contribuir para sinalizar células imunes para a remoção de células senescentes. Se esse processo de remoção for prejudicado ou se o número de células senescentes em um tecido for muito alto, as células senescentes podem persistir e manter o fenótipo secretor, expondo o tecido local persistentemente ao SASP. A secreção desses fatores associados à senescência tem o potencial de alterar prejudicialmente o microambiente local, levando à disfunção tecidual associada ao envelhecimento e doenças.

As células senescentes secretam numerosas citocinas, fatores de crescimento, proteases e miríades de outros fatores que têm o potencial de alterar o microambiente do tecido, o que, por sua vez, promove a patologia relacionada à idade. A descrição detalhada e suas semelhanças marcantes com o perfil inflamatório da DPOC são discutidas abaixo.

A senescência celular é mais frequentemente o resultado de danos ao DNA nuclear que alimentam um DDR crônico. A via DDR é geralmente desencadeada por radiação ionizante ou outros eventos genotóxicos, resultando em quebras de fita dupla de DNA. A via DDR inicia com a fosforilação da histona H2AX pelo gene mutado de ataxia telangiectasia (ATM) que ocorre no ou próximo ao local de quebra de fita dupla do DNA e é necessário para a fosforilação da proteína-1 de ligação 53 (53BP1) por ATM e localização de 53BP1 em focos de reparo nuclear (48). A função 53BP1 é importante para o acoplamento de ATM a vários de seus alvos a jusante, incluindo p53 e SMC1 (isto é, a manutenção estrutural da proteína cromossômica). No caso de CHK2, o mecanismo de acoplamento a ATM parece ser amplamente independente de 53BP1 e pode envolver outro membro indefinido da família de proteínas de repetição BRCT (48). Elementos a montante da via de sinalização DDR, como ATM, NBS1 (Nibrin) e CHK2, são necessários para SASP totalmente desenvolvido, e crosstalk adicional ocorre entre o DDR e a secreção de citocinas em um loop autócrino, o que significa que ambas as citocinas secretadas controlam e são controlados pelo DDR (10).

As células nocaute de p53 desencadeiam a resposta SASP na ausência de senescência após dano persistente de DNA (10, 44) em contraste, as células induzidas a senescência por superexpressão de p16 INK4a, mas na ausência de dano de DNA, não iniciam uma resposta SASP (10 ) Isso enfatiza o fato de que o DDR persistente é a principal causa de SASP (Figura 2). A sinalização DDR impulsiona apenas um subconjunto de fatores SASP (44, 49), mas esses incluem as potentes citocinas inflamatórias IL-6 e IL-8. O desenvolvimento do SASP é um processo lento. Somente após dano persistente ao DNA de magnitude suficiente, o SASP é iniciado (10). O SASP atrasado pode permitir que as células tentem o reparo do DNA antes de inicializar o sinal de eliminação do sistema imunológico por meio do SASP.

Em resumo, a senescência pode ser do tipo replicativa e prematura. O atrito do telômero devido à replicação repetida leva à senescência replicativa, enquanto a senescência prematura ocorre devido ao estresse genotóxico, inserção de oncogene ou perda de um supressor de tumor. A senescência induzida por estresse através do dano crônico ou intenso ao DNA leva a um DDR que envolve ATM, NBS1 e CHK2, levando à senescência celular através dos efetores do ciclo celular p53 e pRB (10). O DDR persistente, por sua vez, é responsável pela resposta SASP.

Embora a senescência represente uma interrupção na divisão celular e seja considerada como possuidora de capacidades supressoras de tumor, foi demonstrado que as células senescentes podem promover a formação de tumores e também ter um papel no reparo do tecido. A parada do ciclo celular é o principal mecanismo pelo qual a senescência celular suprime a tumorigênese maligna (46, 50, 51). No entanto, alguns dos fatores secretados pelas células senescentes ajudam a reforçar a parada do crescimento da senescência de forma autócrina, como as citocinas pró-inflamatórias IL-6 e IL-8 e fatores como a proteína pró-apoptótica proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP) -7 e inibidor do ativador do plasminogênio (PAI) -1. Collado e Serrano forneceram evidências que confirmam a natureza supressora de tumor da resposta de senescência em camundongos e humanos (52). Há evidências que mostram que as células senescentes secretam fatores que também promovem a progressão do câncer (39, 44). Exemplos de tais fatores SASP incluem anfiregulina e oncogene relacionado ao crescimento (GRO) -α, que estimulam a proliferação celular do fator de crescimento endotelial vascular, que estimula a angiogênese e as citocinas pró-inflamatórias IL-6 e IL-8, que podem induzir um fator epitelial para transição mesenquimática e migração e invasão de células epiteliais (53). A senescência também tem sido associada ao reparo ou regeneração do tecido (54, 55), sugerindo que as células senescentes apresentam um fenômeno paradoxal e que seu papel pode ser dependente do contexto. Conforme mostrado na Figura 3, a senescência tem sido vista como uma forma de pleotropia antagônica, na qual é benéfica no início da vida, mas prejudicial em um estágio posterior da vida (46).

Figura 2. Indução molecular de SASP e seu possível papel na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). ROS, espécies reativas de oxigênio.

Figura 3. A senescência como exemplo de pleotropia antagônica. A senescência pode ser benéfica no início da vida, mas pode ser prejudicial em um estágio posterior da vida.

Projeta-se que a DPOC seja a terceira causa de morte mais frequente em 2020 (2). Representa um grande fardo econômico e de saúde com o envelhecimento crescente da população. A condição é caracterizada por limitação crônica irreversível do fluxo de ar medida pelo VEF1. Os principais fatores precipitantes são fumaça de cigarro, poluição ambiental por poeira inorgânica e orgânica (por exemplo, devido a lareiras abertas), predisposição genética, infecções pulmonares recorrentes, status socioeconômico e envelhecimento. Mesmo que o fumo ou a exposição a poluentes sejam interrompidos, a condição geralmente progride em uma taxa acelerada em comparação com o declínio normal relacionado à idade no FEV1. As características marcantes da DPOC são inflamação crônica e autoperpetuante das vias aéreas e das regiões de troca gasosa, perda de tecido de troca gasosa que leva ao enfisema e colapso das pequenas vias aéreas, levando ao aumento da falta de ar. Não há tratamento causal para interromper a progressão da doença. O arsenal terapêutico disponível compreende broncodilatadores, tais como antagonistas muscarínicos e agonistas do receptor β-adrenérgico, drogas antiinflamatórias, incluindo esteróides inalados e orais e inibidores da fosfodiesterase-4, e procedimentos cirúrgicos ou intervencionistas para aliviar o aprisionamento de ar. Esses tratamentos melhoram sintomas como falta de ar e intolerância aos exercícios e podem reduzir a frequência das exacerbações da doença, mas seus efeitos costumam ser muito limitados.

A inflamação contínua e a destruição do tecido apesar da cessação do tabagismo na DPOC é um achado intrigante que pode ser explicado, pelo menos em parte, pelos efeitos da senescência celular e SASP. O estresse oxidativo é uma marca registrada da patogênese da DPOC e potentemente induz quebras de fita dupla de DNA, levando à senescência celular e fomentando a hipótese de que as células pulmonares sofrem senescência prematura na DPOC.

O envelhecimento tem influência no desenvolvimento da DPOC e, ao mesmo tempo, foi relatado que a DPOC é uma doença do envelhecimento precoce do tecido pulmonar (7, 56). “Envelhecimento” é o declínio progressivo da homeostase do tecido após um certo período (idade reprodutiva) de vida. O envelhecimento leva a um aumento da suscetibilidade a doenças e causa a falência de órgãos devido a danos no DNA por meio do estresse oxidativo persistente (senescência prematura) ou exaustão replicativa devido ao encurtamento dos telômeros (senescência replicativa). O estresse ambiental, como fumaça de cigarro ou outros poluentes, pode acelerar o envelhecimento das células pulmonares por meio do estresse oxidativo, induzindo assim a progressão acelerada da DPOC em alguns pacientes. O fato surpreendente de que apenas 25% dos fumantes de cigarros desenvolvem DPOC aponta para “acertos” adicionais de infecções e para a variabilidade genética e predisposição para a doença. Também foi sugerido que os humanos que possuem comprimentos diferentes de DNA telomérico podem provocar suscetibilidade variável para a doença (57).

Foi relatado que o tabagismo causa senescência celular prematura nos pulmões. Em vitro a exposição de células epiteliais do pulmão humano ao extrato da fumaça do cigarro resulta em um aumento da expressão da β-galactosidase associada à senescência, um marcador de senescência celular (8). Fibroblastos pulmonares cultivados de pacientes com enfisema mostram expressão aumentada de β-galactosidase associada à senescência e capacidade proliferativa diminuída em vitro quando comparados com aqueles de fumantes saudáveis ​​(58, 59).

O tabagismo é considerado um importante fator de risco em diversos agravos à saúde relacionados à idade. O tabagismo está associado ao aumento da inflamação sistêmica e do estresse oxidativo (60). Isso também apóia a descoberta de que as manifestações extrapulmonares da DPOC podem incluir perda muscular, doença cardiovascular ou osteoporose (61). Essas manifestações também são características comuns do envelhecimento (62). Indivíduos idosos (& gt 60 anos de idade) possuem uma taxa de doença DPOC mais alta do que os grupos mais jovens, independentemente de sua história de exposição à fumaça do tabaco. O envelhecimento do pulmão normalmente mostra aumento progressivo do espaço aéreo distal, com perda da área de superfície de troca gasosa e suporte dos anexos alveolares para as vias aéreas periféricas (63). A função pulmonar diminui normalmente em indivíduos idosos saudáveis, mas é acelerada em pacientes com DPOC (64). Uma das possíveis causas proeminentes para o declínio da função pulmonar pode ser a fragmentação das fibras de elastina, que também está associada com a idade (64, 65). Embora as mudanças estruturais no pulmão sejam consideradas não destrutivas, em contraste com o enfisema induzido pelo fumo (65), elas têm consequências funcionais, resultando em uma perda de recolhimento elástico dos pulmões e em um aumento no volume residual e residual funcional capacidade ou hiperinsuflação dos pulmões. Essa perda de fibras de elastina é semelhante à que ocorre com o envelhecimento da pele, resultando em perda de elasticidade e enrugamento da pele, potencializado pelo fumo (66). O grau de enrugamento da pele se correlaciona com medidas quantitativas de enfisema por tomografia computadorizada (67). Assim, o tabagismo parece causar elastólise nos pulmões e sistemicamente na pele (68), sugerindo que a fumaça do cigarro pode acelerar o processo de envelhecimento (69).

Os pacientes com DPOC apresentam aumentos significativos de várias moléculas inflamatórias junto com outras, que denominamos coletivamente de “fenótipo secretor associado à DPOC” (CASP). CASP não é específico para DPOC e se sobrepõe a fatores que podem estar presentes em outras doenças pulmonares. O aumento da exposição a oxidantes e / ou diminuição da capacidade antioxidante é amplamente reconhecido como uma característica central de muitas doenças (70, 71). Muitas evidências também ligam a DPOC ao aumento do estresse oxidativo (72, 73). Além disso, foi sugerido que o SIPS desempenha um papel importante na DPOC (74).

A ligação entre a senescência e a DPOC surge do fato de que cada uma delas é o resultado do estresse oxidativo. O estresse oxidativo por meio da fumaça do cigarro / exposição a gases nocivos pode causar danos persistentes ao DNA nas células alveolares, levando à senescência pulmonar prematura. A senescência mediada por danos persistentes ao DNA leva a um fenótipo secretor (Figura 1). A senescência e a DPOC têm fenótipos secretores proeminentes associados a elas. Foi relatado que esses fatores são regulados positivamente em pacientes com DPOC e mostram uma clara semelhança com os do SASP, sugerindo uma forte ligação entre os dois.

Abaixo, revisamos as semelhanças impressionantes entre os fenótipos secretores da senescência e da DPOC. Uma versão resumida é fornecida na Tabela 1.

Tabela 1. Comparando o fenótipo secretor associado à senescência e o fenótipo secretor associado à doença pulmonar obstrutiva crônica

Definição de abreviações: bFGF, fator de crescimento de fibroblasto básico DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica EGF, fator de crescimento endotelial EGF-R, receptor de fator de crescimento endotelial GM-CSF, fator estimulador de colônia de granulócitos macrófagos GRO, oncogene relacionado ao crescimento ICAM, molécula de adesão intercelular IGFBP, insulina- como proteína de ligação ao fator de crescimento MCP, proteína quimioatraente de monócitos MIF, fator inibidor de migração de macrófagos MIP, proteína inflamatória de macrófagos MMP, metaloproteinase de matriz OPG, osteoprotegerina PAI, inibidor do ativador de plasminogênio PGE2, prostaglandina E2 SASP, fenótipo secretor de tumor associado à senescência súvel SASNF receptor de fator TRAIL, ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral uPAR, receptor ativador de plasminogênio tipo uroquinase VEGF, fator de crescimento endotelial vascular.

* As setas indicam aumento nos níveis da molécula secretada.

IL-1, IL-6, IL-8 (CXCL-8), GROα, GROβ e GROγ mostraram ser suprarregulados em fibroblastos humanos e células epiteliais senescentes da próstata (44) e são suprarregulados na DPOC ( 75, 76). Os níveis de MCP-2, proteína inflamatória de macrófagos-1α e MIP-3α estão aumentados em células senescentes (44, 49). Da mesma forma, na DPOC, MCP-1 e IL-8 estavam aumentados no escarro, com aumentos adicionais durante as exacerbações, superexpressos no epitélio bronquiolar e envolvidos no recrutamento de macrófagos e mastócitos para o epitélio das vias aéreas (77, 78).

Fatores de crescimento, como fatores de crescimento endotelial, fator de crescimento de fibroblastos básico, fator de crescimento endotelial vascular e angiogenina, mostraram ser suprarregulados significativamente em meios de cultura de células senescentes e em tecido das vias aéreas e células epiteliais de pacientes com DPOC ( 79, 80). O fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) / receptor de IGF tem um papel importante na resposta SASP. As células endoteliais, epiteliais e de fibroblastos senescentes expressam níveis elevados de quase todas as IGFBPs, incluindo IGFBP-2, -3, -4, -5 e -6 (44, 49, 81, 82). Fibroblastos pulmonares de pacientes com enfisema também mostraram regulação positiva da IGFBP-3 e da proteína-1 relacionada à IGFBP (58).Fatores estimuladores de colônias (CSFs), incluindo GM-CSF e G-CSF, são secretados em níveis elevados por fibroblastos senescentes (44), e a concentração de GM-CSF no fluido BAL foi encontrada aumentada na DPOC estável e foi posteriormente elevado durante as exacerbações (83).

As células senescentes secretam várias proteases, além de citocinas sinalizadoras solúveis e fatores de crescimento. As principais proteases são as metaloproteinases de matriz (MMPs). As MMPs são uma grande família de proteinases dependentes de zinco que regulam a destruição dos componentes da matriz extracelular (84). Os membros da família MMP que são constantemente regulados positivamente em fibroblastos humanos e de camundongo submetidos à senescência replicativa ou induzida por estresse são estromelisina-1 e -2 (MMP-3 e -10, respectivamente) e colagenase-1 (MMP-1) (85 –89). Da mesma forma, na DPOC, há um aumento nas concentrações de BAL e na expressão de macrófagos de MMP-1 (colagenase) e MMP-9 (gelatinase B) em pacientes com enfisema (90-92). Macrófagos alveolares de fumantes normais expressam mais MMP-9 do que aqueles de indivíduos normais (93), e há um aumento ainda maior nas células de pacientes com DPOC (94), que exercem atividade elastolítica aumentada (95). A MMP-9 e a proporção de MMP-9 para TIMP-1 estão aumentadas na expectoração induzida de pacientes com DPOC (96, 97). A MMP-8 e a MMP-9 não atuam apenas como enzimas secretadas, mas também se ligam às células onde exercem atividade elastolítica.

Outra família de proteases presentes no SASP compreende serina proteases e reguladores da via de ativação do plasminogênio. Os membros desta família incluem uroquinase ou ativadores de plasminogênio tipo tecido (uPA ou tPA, respectivamente), o receptor de uPA (uPAR) e inibidores dessas serina proteases (PAI-1 e -2) (49, 98). De fato, um aumento de & gt 50 vezes na atividade do ativador do plasminogênio foi relatado em células endoteliais senescentes e fibroblastos de pulmão e pele (49, 99, 100). O PAI-1 também é regulado positivamente em fibroblastos e células endoteliais de doadores idosos (49, 101–103). A expectoração induzida de pacientes com DPOC também demonstrou conter u-PAR, PAI-1 e IL-8 significativamente aumentados em comparação com os indivíduos controle (104).

Os receptores de derramamento incluem ICAM-1, ICAM-3, osteoprotegerina, TRAIL-R3, sTNFR1, Fas, STNFR2, uPAR e fator de crescimento endotelial-R, que estão presentes em níveis elevados no meio extracelular de fibroblastos senescentes também são encontrados. regulado para cima na DPOC (105–107). Na verdade, a osteoprotegerina na expectoração é um biomarcador potencial na DPOC (108).

Os hormônios regulados positivamente na senescência incluem prostaglandina (PG) E2 (109) e Cox-2, a enzima responsável pela produção de PGE2 e outras prostaglandinas. Eles agem de forma autócrina ou parácrina. Da mesma forma, foi relatado que a concentração de PGE2 no ar exalado de pacientes com DPOC aumenta significativamente (110). É provável que seja derivado da ciclooxigenase (COX) -2, que é expressa em macrófagos alveolares (111). Há também expressão aumentada de COX-2 em macrófagos alveolares de pacientes com DPOC em comparação com controles normais (112).

A fibronectina é uma grande glicoproteína de múltiplos domínios encontrada no tecido conjuntivo, na superfície das células e no plasma e outros fluidos corporais. Ele interage com uma variedade de macromoléculas, incluindo receptores de superfície celular, componentes do citoesqueleto e outras moléculas da matriz extracelular. Por meio de suas interações com receptores de superfície celular, principalmente integrinas, a fibronectina pode afetar a adesão, sobrevivência, crescimento e migração celular. A produção de fibronectina é regulada para cima nos fibroblastos da síndrome de Werner que envelhecem prematuramente (113). Além disso, células em processo de senescência em cultura e na Vivo (114) aumentam a expressão de fibronectina. Dados de estudos anteriores sugerem um perfil semelhante de moléculas de matriz extracelular, incluindo fibronectina, na DPOC (115).

Foi demonstrado que as células senescentes liberam óxido nítrico e ROS devido a alterações na sintase do óxido nítrico induzível, óxido nítrico sintase endotelial e atividades superóxido-dismutase (49, 116-120). Essas moléculas reativas são moduladores conhecidos do fenótipo celular, como a diferenciação de monócitos. Além disso, essas moléculas podem aumentar a agressividade das células cancerosas e podem promover o envelhecimento e a degeneração relacionada à idade (121, 122). Da mesma forma, células inflamatórias e estruturais que são ativadas nas vias aéreas de pacientes com DPOC também produzem ROS, incluindo neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e células epiteliais (123). Ânions superóxido (O2· -) são gerados pela NADPH oxidase, e esta é convertida em peróxido de hidrogênio (H2O2) por superóxido dismutases. H2O2 é então dismuído em água pela catalase. O2· - e H2O2 pode interagir na presença de ferro livre para formar o radical hidroxila altamente reativo (· OH). O2· - também pode se combinar com o NO para formar peroxinitrito, que também gera · OH (124). A nitrosilação e oxidação das proteínas pulmonares é um achado proeminente na DPOC e no enfisema. A ablação genética e a inibição farmacológica da NOS induzível preveniram e reverteram o enfisema induzido pela fumaça do cigarro em camundongos (125).

Uma comparação próxima entre os fatores que são regulados positivamente no SASP e na DPOC chama a atenção para a notável semelhança entre eles. Assim, o mecanismo molecular através do qual SASP pode ser induzido é de interesse para melhorar a compreensão da patogênese e progressão da DPOC. Foi demonstrado que a supressão do regulador mestre DDR ATM pode causar a inibição de SASP induzida por dano persistente ao DNA (10). Os inibidores de ATM podem anular a parada do ciclo celular das células com danos significativos ao DNA e aumentar a sensibilidade para quimioterapia ou radiação, levando as células a uma crise mitótica e morte. Essas substâncias estão sendo investigadas em estudos clínicos para o tratamento do câncer. A modulação da ATM pode ser de uso clínico em pacientes com DPOC. O papel dos fatores que contribuem para o DDR pode ser de interesse especial para a compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à DPOC. Os mecanismos que governam a suposta alça de feedback positivo da senescência, SASP, inflamação persistente e dano ao DNA podem estar no centro da patogênese da DPOC. A modulação terapêutica de vários fatores prejudiciais de SASP, visando as vias DDR, parece digna de investigação. A avaliação dos marcadores DDR também pode ter valor prognóstico para a progressão da doença.

Resveratrol, a molécula de vinho tinto conhecida por regular as sirtuínas, é uma importante molécula antienvelhecimento que se acredita controlar a resistência ao estresse oxidativo, reparo do DNA e inflamação (126). Além disso, foi demonstrado que Sirt-1 protege contra enfisema por meio da redução da senescência prematura e é regulado por Foxo3 (127). O tratamento de células endoteliais de crescimento de sangue de pacientes com DPOC com um ativador SIRT1 (resveratrol) resgatou o fenótipo senescente (128). Um ativador específico de SIRT1 mais potente do que o resveratrol foi desenvolvido e examinado recentemente como terapia para diabetes (129). Da mesma forma, um número de moléculas anti-envelhecimento foram identificados, e a avaliação dessas moléculas em pacientes com DPOC pode identificar vários novos alvos moleculares para o tratamento da DPOC.

Moléculas que podem ter como alvo a resposta SASP podem ser úteis no controle das exacerbações durante a DPOC. Foi demonstrado que os glicocorticóides suprimem componentes selecionados do fenótipo secretor associado à senescência (130), e isso poderia explicar como os glicocorticóides podem agir quando administrados a pacientes com DPOC. Foi demonstrado que os inibidores da COX abolem a senescência e a inflamação relacionada nos fibroblastos da DPOC (131). No entanto, como a apoptose, a senescência celular desempenha um papel importante na supressão da tumorigênese em camundongos e humanos na Vivo (34). Conseqüentemente, suprimindo a senescência per se não seria uma estratégia ideal porque a supressão da senescência pode levar ao câncer. É essencial abordar os mecanismos que determinam o destino da célula de sofrer senescência ou apoptose quando desafiada por potenciais insultos. Questões importantes a serem resolvidas são as vias que levam à resposta à senescência, a principal sinalização que disseca a senescência da apoptose e se a remoção de células senescentes de seu ambiente tecidual pode ser uma forma de diminuir o efeito deletério do SASP na DPOC.

Mais estudos são necessários para a comparação direta de SASP induzido por senescência e fenótipo secretor de células pulmonares com DPOC. O esclarecimento da tomada de decisão molecular de quando o dano ao DNA transforma uma célula em estado senescente e como o SASP é ativado pode derivar novos alvos para o tratamento causal da destruição do tecido em pacientes com DPOC. Como a senescência é um estado celular importante para tecidos danificados para manter a estrutura e função sem gerar células tumorais por divisão celular adicional, a inibição de SASP sem interferência com a senescência seria um objetivo principal.


Introdução

A senescência da folha é um processo de desenvolvimento geneticamente programado

O envelhecimento é definido como as mudanças associadas ao crescimento e desenvolvimento de um organismo, enquanto a senescência geralmente se refere aos efeitos deteriorantes do envelhecimento. Esses dois termos foram desenvolvidos principalmente a partir da pesquisa em saúde humana e animal devido às suas ligações intrínsecas óbvias com a expectativa de vida e longevidade, bem como o desejo de buscar a fonte da juventude. As plantas exibem uma expectativa de vida diversa, variando de algumas semanas a até milênios. Por exemplo, plantas de vida curta, incluindo primavera, ervas daninhas e efêmeras do deserto, podem terminar seu ciclo de vida em poucas semanas, mas um pinheiro bravo, atualmente conhecido como o organismo vivo mais antigo, tem uma vida útil de mais de 5.000 anos, e algumas plantas clonais que se propagam através da reprodução assexuada, têm uma vida útil registrada de mais de 10.000 anos (Lanner 2002 Thomas 2002). As plantas também são muito diferentes em sua taxa de senescência. As plantas monocárpicas sofrem senescência abrupta após um único ciclo reprodutivo, mas para árvores de longa vida, a senescência é quase insignificante (Lanner e Connor 2001). Essas observações indicam que animais e plantas possuem programas genéticos que controlam sua longevidade e senescência, que podem ser semelhantes nos níveis de genética celular e molecular (Jing et al. 2003).

No entanto, as plantas diferem dos animais em uma série de características fundamentais da vida e estratégias de sobrevivência, o que imbui os termos de “envelhecimento” e particularmente “senescência” com significados diferentes na pesquisa de plantas. As plantas são particularmente “causais” na concepção de planos corporais durante a embriogênese, e as células-tronco meristemáticas na raiz e nas pontas dos rebentos podem proliferar e gerar quase todas as estruturas e órgãos ao longo da vida pós-embrionária. Além disso, as plantas diferem dos animais no crescimento modular, e órgãos individuais como folhas, brotos e raízes são moduláveis ​​e dispensáveis ​​para a sobrevivência de toda a planta. Em animais e seres humanos, a deterioração, mau funcionamento e morte de um órgão (por exemplo, o fígado, estômago ou cérebro) acabará por levar à morte de um animal ou de uma pessoa, enquanto nas plantas o desmantelamento de um órgão tem como objetivo apoiar o crescimento e desenvolvimento de novos órgãos e / ou de toda a planta. Outra característica que distingue as plantas dos animais é que a morte de uma célula e de um órgão é desacoplada da morte de todo o organismo. Nesse sentido, a senescência nas plantas significa um processo geneticamente bem programado que leva à morte do tecido e do órgão, e não apenas um “desgaste” do envelhecimento.

A senescência foliar é a fase final do desenvolvimento foliar. O fenômeno da senescência foliar pode ser apreciado pelas espetaculares mudanças de cor nas árvores decíduas e na maturação das safras de cereais no final do verão e no outono, que podem ocorrer em escala global para transformar a aparência da Terra a partir do espaço. Em plantas anuais, a senescência foliar está intimamente associada à morte de toda a planta (senescência monocárpica), enquanto em plantas perenes, a senescência foliar ocorre várias vezes ao longo da vida da planta. Embora a importância da senescência foliar tenha sido reconhecida há muito tempo, uma dissecção sistemática de genes e redes regulatórias que controlam a senescência foliar ainda está faltando no contexto do melhoramento genético da cultura.

Nesta revisão, primeiro descrevemos os processos e eventos durante a senescência foliar e analisamos sua relevância para a produção agrícola. Muito do manuscrito é dedicado à compreensão atual da senescência foliar, com atenção especial aos principais genes reguladores que podem alterar o início e a progressão da senescência foliar. Propomos ver a funcionalidade de uma folha em função da idade da folha e discutir como explorar os genes que controlam o início e a progressão da senescência foliar para o melhoramento genético da cultura.

A síndrome da senescência: a senescência da folha requer mudanças maciças na expressão de genes associados à senescência

Como fase final do desenvolvimento de uma folha, a senescência ativa um programa autodestrutivo de degeneração das estruturas celulares e permite que a folha dê sua contribuição final à planta remobilizando os nutrientes acumulados na folha senescente. Durante a senescência foliar, a soma das alterações morfológicas, fisiológicas e moleculares é geralmente referida como síndrome da senescência, que inclui várias marcas, como alterações de cor visíveis, redução da fotossíntese, desmantelamento de cloroplastos, degradação de RNA, proteínas e DNA e a translocação de macro / micro-moléculas para outras partes da planta, levando à morte da folha em envelhecimento (Bleecker e Patterson 1997 Ougham et al. 2008). Portanto, a remobilização de nutrientes confere um significado evolutivo ao programa de senescência nas plantas (Bleecker 1998 Jing et al. 2003) e difere da senescência animal, que geralmente ocorre na ausência de seleção natural e forças motrizes evolutivas (Kenyon 2010 Barzilai et al. 2012).

A síndrome de senescência é melhor explicada do ponto de vista da remobilização de nutrientes (Bleecker 1998 Masclaux-Daubresse et al. 2008). De fato, foi documentado que biomoléculas massivas e micronutrientes são transportados para fora das folhas em envelhecimento (Himelblau e Amasino 2001 Masclaux-Daubresse et al. 2010). Esta noção é particularmente apoiada por perfis de expressão gênica durante a senescência foliar. Estar associado ao desenvolvimento da síndrome da senescência, os chamados genes associados à senescência (SAGs) exibem expressão regulada positivamente. A identificação de genes que exibem perfis de expressão diferencial durante a senescência foliar tem sido um foco central nos estudos de senescência. Até aqui, SAG o perfil de expressão foi realizado em várias plantas, mas os dados de todo o genoma estão disponíveis apenas em Arabidopsis e são, portanto, usados ​​para análise aqui (Buchanan-Wollaston et al. 2003 Gepstein et al. 2003 Buchanan-Wollaston et al. 2005 Breeze et al. 2011). É geralmente reconhecido que a expressão de SAGs podem servir como marcadores moleculares confiáveis ​​para monitorar o início e a progressão da senescência foliar e os efeitos das condições de indução. SAG o perfilamento forneceu um quadro bastante consistente da síndrome de senescência no nível de expressão gênica. Aqui, resumimos brevemente o que aprendemos com esses estudos.

Uma das características distintas da senescência foliar é a clara mudança metabólica do anabolismo primário para o catabolismo, e o número de genes catabólicos altamente expressos nas folhas senescentes é quase duas vezes maior do que os genes anabólicos (Guo et al. 2004). Os cloroplastos são as principais organelas celulares em uma célula fotossintética, e até 80% do nitrogênio total da folha é reservado nos cloroplastos, enquanto a Rubisco (D-ribulose-1,5-bisfosfato carboxilase / oxigenase) representa até 50% das proteínas solúveis. Portanto, alcançar de forma eficiente a quebra do cloroplasto e a degradação da Rubisco e da clorofila é crucial para a reciclagem de nutrientes. Descobertas recentes mostram que a degradação da proteína é iniciada dentro dos cloroplastos e, subsequentemente, prossegue com as proteinases vacuolares (Feller et al. 2008 Kato e Sakamoto 2010). A maquinaria de autofagia direciona Rubisco para o vacúolo por meio da formação de corpos contendo Rubisco e desempenha um papel importante na degradação do cloroplasto (Ishida et al. 2008 Wada et al. 2009). Curiosamente, esta função da autofagia não causa lise do cloroplasto e depende do status de carbono da folha (Stettler et al. 2009 Izumi et al. 2010). A degradação da clorofila é outro tema central durante a senescência e é executada através da via da Feoforbídeo A Oxigenase (PAO) (Hortensteiner e Krautler 2011 Hortensteiner 2012). Esses genes de degradação de proteínas estão no topo da lista dos níveis de expressão de SAGs e do comportamento celular de algumas proteínas caracterizadas. Por exemplo, RD21, uma protease associada à senescência, permanece no vacúolo como agregados inativos e torna-se ativa durante a senescência por meio da clivagem de seu domínio de granulina C-terminal (Yamada et al. 2001). Além disso, a formação de vacúolos associados à senescência (SAVs), que contêm enzimas proteolíticas, como SAG12, foi observada (Otegui et al. 2005 Martinez et al. 2008).

Muitos SAGOs transportadores que codificam s, como transportadores ABC, permease de aminoácidos e trocas catiônicas, também exibem expressão intensificada por senescência, o que é indicativo de remobilização ativa. No total, genes que estão envolvidos na degradação de macromoléculas e reciclagem de nutrientes demonstraram ocupar cerca de 9% do total de genes expressos em folhas senescentes, e esta porcentagem aumenta para cerca de 20-30% se apenas aqueles com expressão aumentada forem analisados ​​(Gepstein et al., 2003, Guo et al., 2004, Buchanan-Wollaston, et al., 2005). Estudos limitados foram realizados sobre o comportamento dos transportadores durante a senescência foliar (Van der Graaff et al. 2006), embora monossacarídeos e transportadores de cátions orgânicos vacuolares tenham sido relatados (Quirino et al. 2001 Frelet-Barrand et al. 2008).

Durante a senescência foliar, a disfunção da maquinaria redox celular resulta na superprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS), que são o gatilho da alta expressão de genes relacionados ao estresse e à defesa. Conseqüentemente, uma célula de folha em envelhecimento está em um ambiente estressante. Uma possível razão para tais altos níveis de expressão desses genes é desintoxicar os intermediários de proteínas oxidadas e garantir a funcionalidade da mitocôndria e do núcleo (Guo e Crawford 2005 Sakuraba et al. 2012b). Alternativamente, os hormônios relacionados ao estresse, como etileno, jasmonato e ácido abscísico aumentam seus níveis endógenos durante a senescência, que por sua vez induz a expressão de genes relacionados ao estresse (Navabpour et al. 2003).Embora tenha sido observado há muito tempo que a expressão de genes relacionados à defesa em folhas senescentes é regulada positivamente (o que sugere uma ligação intrínseca entre o ataque do patógeno desencadeado e a morte celular associada à senescência), ainda não está claro por que isso é necessário para fazer isso, uma vez que a expressão aprimorada de proteínas de defesa pode desviar recursos e energia da reciclagem de nutrientes. Considerando que a aquisição de nutrientes é uma força motriz para um determinado patógeno atacar as plantas, o abrigo fornecido pela expressão aprimorada de genes de defesa pode ser um custo necessário para pagar pela remobilização de nutrientes. Além disso, uma teoria sobre a origem da senescência afirma que a senescência evoluiu como uma estratégia contra a invasão de patógenos. Nesse sentido, o aumento da expressão de genes de defesa pode ser meramente uma consequência das respostas de defesa da planta paralelas à senescência.

A transcrição aprimorada é observada para SAGs envolvidos na sinalização e regulação da transcrição. Entre os componentes identificados estão a quinase semelhante ao receptor (Lee et al. 2011 Xu et al. 2011), a cascata da quinase MAP (Zhou et al. 2009) e aqueles nas interações proteína-proteína (Vainonen et al. 2012). Muitos fatores de transcrição exibem um padrão associado à senescência, incluindo aqueles que contêm NAC (Guo e Gan 2006 Uauy et al. 2006 Kim et al. 2009 Yang et al. 2011 Lee et al. 2012a Zhang e Gan 2012), WRKY (Miao e Zentgraf 2007 Zentgraf et al. 2010) e MYB (Warner et al. 2007 Guo e Gan 2011 Zhang et al. 2011) domínios, indicando a importância da regulação transcricional para a senescência. Uma vez que muitos desses genes reguladores pertencem a grandes famílias de genes, foi demonstrado que eles estão envolvidos em diversos processos de crescimento e desenvolvimento e têm interações complexas entre eles, e será necessário identificar seus efetores a jusante específicos que são responsáveis ​​pela regulação celular e eventos bioquímicos durante a senescência.

Claramente, fatores internos e externos podem iniciar a senescência foliar por meio de diferentes vias de sinalização (Lim et al. 2007). No entanto, uma comparação bioinformática recente dos perfis de expressão gênica de 27 tratamentos diferentes de indução de senescência com o da senescência foliar de desenvolvimento indica que existem vias comuns para a execução da senescência foliar após o seu início (Guo e Gan 2012). Isso sugere que um mecanismo de execução comum é preservado para completar o processo de senescência, independentemente dos sinais de indução iniciais em Arabidopsis. Seria interessante examinar se este conjunto básico de execução SAGs é conservado entre diferentes espécies.

Tomados em conjunto, o perfil transcricional de todo o genoma forneceu uma imagem holística dos eventos moleculares durante a senescência foliar, apoiando ainda mais a noção de longa data de que a senescência foliar é um processo complexo que envolve muitas vias catabólicas. Infelizmente, ainda faltam dados de transcriptoma de alta resolução para outras espécies, principalmente para as principais culturas. Com o desenvolvimento da Tecnologia de Sequenciamento de Próxima Geração e ferramentas de bioinformática, é viável realizar perfis em larga escala para culturas com genomas complexos. No próximo ano, esperamos uma rápida expansão da SAG dados de perfil para culturas, o que permitirá a comparação entre espécies e identificação de divergência e convergência de SAGs.

A senescência da folha está intimamente ligada ao rendimento da safra, ao amadurecimento da fruta e à produção de biomassa

O rendimento da safra é obtido por meio do enchimento de grãos em cereais, que depende de duas fontes de carbono e nitrogênio: os fotoassimilados formados e transportados diretamente para o grão a partir de uma folha fotossinteticamente ativa e aqueles remobilizados dos tecidos vegetativos (Yang e Zhang 2006). Em cereais de grãos pequenos, como o trigo hexaplóide (Triticum aestivum) e arroz (Oryza sativa), os fotoassimilados pré-antese contribuem com 10% a 40% do peso final do grão (Gebbing e Schnyder 1999 Yang e Zhang 2006). A senescência foliar pode influenciar o peso final do grão de forma negativa e positiva. Freqüentemente, uma ocorrência precoce de senescência foliar causada por fatores genéticos intrínsecos ou por mudanças ambientais adversas resulta em uma queda na fotossíntese e morte celular precoce, e restringe o fornecimento de fotoassimilados pré-antese (Gregersen et al. 2008). Na realidade, a senescência foliar prematura e a subsequente perda total de safras induzida por condições adversas, como a seca, têm freqüentemente aparecido nas manchetes dos jornais (por exemplo, a seca severa no Cinturão do Milho nos Estados Unidos este ano, http: // www. washingtonpost.com/business/economy/). O trabalho de modelagem recente usando nove anos de medições de satélite do crescimento do trigo no norte da Índia para monitorar as taxas de senescência do trigo após a exposição a temperaturas superiores a 34 ° C, mostra uma aceleração estatisticamente significativa da senescência do calor extremo (Lobell et al. 2012). Portanto, o cultivo de safras com maior tolerância à senescência foliar induzida pelo calor é um pré-requisito para o sucesso da safra futura. Por outro lado, como demonstrado pelos esforços de melhoramento dos últimos 50 anos, atrasar a senescência das folhas e estender a duração da fotossíntese ativa poderia aumentar substancialmente a fonte instantânea de fotoassimilato e, portanto, aumentar o rendimento de grãos (Richards 2000 Long et al. 2006) . Foi demonstrado que muitas variedades stay-green exibindo senescência foliar retardada possuem múltiplos efeitos benéficos, incluindo promoção de maior crescimento de raízes, fornecimento de carbono extra e redução dos intervalos entre a antese e a sedimentação, conforme revisado por Davies et al. (2011). Assim, o momento do início da senescência foliar é importante para o rendimento da cultura.

A taxa ou a progressão da senescência foliar também é importante para o rendimento da cultura por meio do controle da remobilização de fotoassimilados pós-antese (Thomas e Howarth 2000 Himelblau e Amasino 2001). Isso é melhor exemplificado na eficiência do uso do nitrogênio, que envolve a absorção, assimilação, translocação e remobilização do nitrogênio (Hirel et al. 2001 Hortensteiner e Feller 2002 Hirel et al. 2007). Como a disponibilidade de nitrogênio quase sempre limita o crescimento da planta, o uso eficiente de nitrogênio é essencial para o ciclo de vida da planta. O rendimento de grãos da safra depende da absorção de nitrogênio antes da antese e remobilização pós-antese durante a maturação das sementes (Masclaux-Daubresse et al. 2008). Na cevada, trigo e arroz, até 90% do nitrogênio é remobilizado das partes vegetativas da planta para o grão, enquanto no milho 35% -55% do nitrogênio do grão é derivado da absorção pelo solo após a antese (Hirel et al. 2007 Gregersen et al. 2008). Existe uma relação complexa entre o início da senescência foliar e a eficiência do uso de nitrogênio (Chardon et al. 2010 Masclaux-Daubresse et al. 2010 Masclaux-Daubresse e Chardon 2011). A característica stay-green pode aumentar o rendimento da cultura, no entanto, a senescência foliar desfavoravelmente prolongada resulta em uma baixa taxa de enchimento de grãos, uma baixa eficiência de uso de nitrogênio e um baixo teor de proteína de grão, criando um dilema para a reprodução da característica stay-green (Mi et al. 2002 Gong et al. 2005). O efeito de retardar a senescência foliar no rendimento de grãos e na concentração de proteína de grãos depende da disponibilidade de nitrogênio durante o período pós-antese (Bogard et al. 2011). Portanto, a senescência foliar pós-antese deve estar sob estrito controle genético e de manejo.

O amadurecimento da fruta e o armazenamento pós-colheita são aspectos importantes da senescência da planta, e a regulação do tempo de amadurecimento e a extensão da vida útil dos vegetais pós-colheita podem ser alcançados por meio do controle de genes regulatórios chave (Causier et al. 2002 Klee 2010). Preocupações recentes com relação ao melhoramento para culturas dedicadas a biocombustíveis estimularam a pesquisa sobre a produção de biomassa. No milho, foi demonstrado que retardar a senescência foliar é um componente chave para aumentar a biomassa geral em novos híbridos (Richards 2000), e a produção de biomassa para biocombustíveis pode ser maximizada em plantas de madeira se a senescência for sincronizada com o crescimento sazonal (Jackson 2009) . Sorgo e muitas outras gramíneas são consideradas futuras plantações de biocombustíveis com alto potencial (Byrt et al. 2011 Calvino e Messing 2012), e o manejo da senescência foliar é crucial para alcançar alta biomassa (Robson et al. 2012). No sorgo, a característica stay-green está fortemente associada à tolerância à seca pós-floração para atingir alta biomassa e açúcares no caule (Harris et al. 2007).

As demandas sociais exigem que as funções das espécies agrícolas sejam expandidas para aplicações além de seu uso convencional como fontes de alimentos, por exemplo, desenvolvendo plantas para fontes de biocombustíveis e transformando as plantas em uma fábrica para produzir ingredientes farmacêuticos e vacinas (Lossl e Waheed 2011). Portanto, a compreensão da senescência foliar é um passo necessário para manipular a senescência no ciclo de vida das plantas para ajudar a garantir o suprimento mundial de alimentos e energia em um clima global em mudança e crescimento populacional paralelo. A seção seguinte é dedicada à discussão de uma estrutura genética para mostrar a ação do gene na regulação da senescência foliar.

O início e a progressão da senescência foliar: uma estrutura genética para identificar genes de interesse para o melhoramento da cultura

Como sugerido na seção anterior, a contribuição de uma folha para o ciclo de vida de uma planta é dupla. Em primeiro lugar, como plataforma física primária, uma folha fotossintética ativa fornece fotoassimilados essenciais para apoiar o crescimento e o desenvolvimento de outras partes da planta, incluindo as estruturas reprodutivas. Em segundo lugar, os nutrientes acumulados em uma folha que está morrendo são remobilizados por meio do programa de senescência. Claramente, é possível maximizar a contribuição de uma folha aumentando os fotoassimilados fotossintéticos líquidos ou melhorando a eficiência da maquinaria de remobilização de nutrientes. A idade da folha ou os estágios de desenvolvimento da folha são os principais determinantes dessas duas funções. Como um programa de desenvolvimento, a senescência da folha é controlada pela idade da folha e pode influenciar ambas as funções. Portanto, é essencial dissecar os controles de desenvolvimento da senescência foliar para identificar genes de interesse para o melhoramento genético das culturas.

Propomos ver a funcionalidade de uma folha em função da idade da folha. Aqui, a funcionalidade de uma folha é definida como sua capacidade de realizar fotossíntese e fornecer fotoassimilados líquidos para as estruturas reprodutivas, novos pontos de crescimento e órgãos de armazenamento. Conforme descrito na Figura 1A, a funcionalidade de uma folha muda com o envelhecimento da folha, e o ciclo de vida de uma folha é dividido em três fases diferentes: a fase de aumento da funcionalidade no estágio inicial de crescimento, a fase de funcionalidade total e a senescência e fase de diminuição da funcionalidade. Na primeira fase, começando com a formação dos primórdios foliares, ocorre rápida divisão e expansão celular para atingir a maturação completa. Durante esta fase inicial de crescimento, as atividades fotossintéticas são gradualmente adquiridas, e a maioria dos fotoassimilados (formados por meio da atividade fotossintética da folha ou importados de outras folhas) são usados ​​para construir o corpo da própria folha e, portanto, a funcionalidade da folha, ou seja, a rede fotoassimilada aumenta gradualmente. A segunda fase é o estágio em que uma folha é fotossinteticamente totalmente funcional e fornece continuamente os fotoassimilados líquidos para o crescimento da reprodução. No estágio posterior da terceira fase, a funcionalidade de uma folha diminui após o início da senescência foliar.

Um diagrama que ilustra as relações entre a idade da folha e as mudanças na funcionalidade da folha e eventos associados e ações do gene durante a vida de uma folha. (UMA) Eventos durante o desenvolvimento da folha e as mudanças de função de uma folha durante o desenvolvimento. A funcionalidade de uma folha é definida como sua capacidade de realizar fotossíntese e fornecer fotoassimilados líquidos para o crescimento reprodutivo. Veja o texto para detalhes. (B) Genes que controlam a transição de fase e a senescência foliar. Quatro categorias de genes são alvos importantes para o melhoramento genético das culturas. Veja o texto para detalhes.

A implicação deste diagrama (Figura 1A) é que há uma série de pontos de verificação para maximizar a contribuição de uma folha para o crescimento da reprodução ou produção agrícola. Pelo menos quatro categorias de genes podem existir em um genoma de planta e trabalhar de maneira controlada pelo desenvolvimento para contribuir para a produção da cultura: aqueles que regulam (I) a velocidade do crescimento inicial da folha e a transição para a fase de funcionalidade total, (II ) a taxa de fotossíntese, (III) o início e (IV) a progressão da senescência foliar (Figura 1B).

Os genes da categoria I regulam vários aspectos do crescimento inicial de uma folha e a transição para atingir a plena expansão e funcionalidade. Esses genes provavelmente controlam características como tamanho, forma e número da folha, e foram analisados ​​por meio de análise mutacional (Fleming 2006 Walter et al. 2009). As melhorias na taxa de fotossíntese desempenharam apenas um papel menor no aumento do potencial de rendimento dos principais cereais nos últimos 50 anos (Richards 2000 Long et al. 2006). No entanto, tem sido argumentado que aumentos adicionais no potencial de rendimento da cultura dependerão em grande parte da identificação de genes da Categoria II para melhorar a taxa de fotossíntese (Zhu et al. 2010 Parry et al. 2011), particularmente em ambientes com CO globalmente elevado previsível2 níveis associados às mudanças climáticas. No entanto, a discussão dessas duas categorias de genes está além do escopo desta revisão. Aqui, nos concentramos principalmente na análise dos genes reguladores da senescência foliar.

Os genes das categorias III e IV controlam o início e a taxa de senescência foliar. A senescência foliar é eventualmente iniciada e progride de uma maneira dependente da idade em plantas cultivadas em condições ideais, com nutrição suficiente e sem ataques de patógenos e estresses abióticos (Gan e Amasino 1997 Quirino et al. 2000). Esta é uma indicação clara de que a senescência foliar é um processo programado para o desenvolvimento. No Arabidopsis, folhas individuais vivem por um período de vida idêntico (Hensel e Bleecker 1992 Nooden e Penney 2001), o que permite o uso de tal planta modelo na caça de genes de fatores de idade. Uma abordagem genética tem sido usada ativamente para dissecar os genes que regulam o início da senescência foliar e para avaliar como a ação desses genes está integrada temporariamente no programa de desenvolvimento. Para este fim, o efeito promotor do fitohormônio etileno na senescência foliar foi explorado para analisar o controle do desenvolvimento da senescência foliar (Jing et al. 2002). Um conceito de janela de senescência foi proposto para ilustrar que o etileno só pode promover a senescência da folha em uma janela de idade específica, e que múltiplos loci genéticos (por exemplo, o VELHO (INÍCIO DA MORTE DA FOLHA) genes) controlam rigidamente os efeitos do etileno na senescência foliar (Figura 2 Jing et al. 2003 Jing et al. 2005). Claramente, a janela de senescência pode ser aplicada para explicar a ação de vários genes e vias na senescência foliar. No genoma de uma planta, vários loci estão envolvidos na senescência da folha, e há genes que atuam como reguladores negativos, como o VELHO genes, bem como genes que atuam como reguladores positivos, conforme demonstrado através do isolamento de Oresara (minério) mutantes por Nam e colaboradores (Oh et al. 1997).

Um diagrama mostrando as funções do etileno e VELHO (Início da morte da folha) genes na senescência foliar. O desenvolvimento de uma folha pode ser dividido em quatro estágios, dependendo de suas respostas à exposição ao etileno aplicado exogenamente ou produzido internamente. “Sem senescência” mostra que nesta fase a senescência não pode ser induzida pelo etileno, enquanto “Sempre senescência” mostra que a senescência inicia mesmo na ausência de etileno. Os papéis de VELHO genes na modulação do início e progressão da senescência foliar induzida por etileno são mostrados como uma indicação de que muitos genes estão envolvidos na interação entre etileno e fatores da idade da folha (Gan 2012).

Até o momento, pouco se sabe sobre os genes da categoria IV que controlam a progressão da senescência foliar. O fato de que algumas efêmeras terminam seu ciclo de vida em algumas semanas, a senescência monocárpica completa em uma estação e as plantas lenhosas de vida longa dificilmente mostram qualquer sinal de senescência, indica que as plantas diferem em sua taxa de senescência foliar. A eficiência da remobilização de nitrogênio talvez seja um bom parâmetro para estudar este tópico (Ono et al. 2001 Masclaux-Daubresse et al. 2010). A autofagia há muito é reconhecida como a máquina chave para a reciclagem de nutrientes tanto sob nutrição ambiental quanto limitada e durante a senescência (Bassham 2007 Guiboileau et al. 2012). Práticas agronômicas, como a imposição de secagem pós-antese do solo, podem induzir a senescência da folha e aumentar a remobilização do nitrogênio, e seria interessante dissecar os componentes de sinalização envolvidos (Yang e Zhang 2006).

Tomados em conjunto, acreditamos que muitos eventos distintos ocorrem ao longo da vida de uma folha, e que é necessário dissecar as funcionalidades de uma folha e os processos regulatórios associados em um contexto de desenvolvimento e envelhecimento. O arcabouço genético proposto, embora rudimentar, pode ajudar a dissecar categorias específicas de genes para a funcionalidade total das folhas e melhoramento da cultura.

Ideótipos de senescência foliar: atrasando o início da senescência foliar para estender a fase fotossinteticamente funcional e acelerando a taxa de senescência foliar para melhorar a eficiência da remobilização de nutrientes

Propõe-se que quatro categorias de genes existam no genoma de uma planta como alvos de exploração em potencial para o melhoramento da cultura. Do ponto de vista da regulação da senescência foliar, é desejável desenvolver lavouras com ideótipos de senescência foliar, nas quais dois aspectos importantes devem ser otimizados. Em primeiro lugar, os genes da categoria III devem ser intensamente explorados para retardar o início da senescência foliar de forma a estender a fase fotossinteticamente funcional. Em segundo lugar, os genes da categoria IV também devem ser explorados para acelerar a taxa de senescência foliar, a fim de melhorar a eficiência da remobilização de nutrientes. Espera-se que a manipulação dos genes da Categoria III aumente o total líquido de foto assimilados para os ganhos de rendimento, enquanto a manipulação dos genes da Categoria IV deve aumentar o índice de colheita.

Por intuição, estender a fase fotossinteticamente funcional é a abordagem mais direta para aumentar o total de fotoassimilados, o rendimento da colheita e a biomassa. Em muitas culturas, as variações nas funções dos genes que controlam a sensibilidade à vernalização e / ou fotoperíodo podem alterar substancialmente a duração do estabelecimento da cultura à antese, resultando em enormes diferenças no rendimento da cultura e biomassa, particularmente no milho e sorgo (Rooney e Aydin 1999 Richards 2000). Até o momento, a extensão da duração fotossintética e o consequente aumento da produtividade das lavouras nas últimas décadas têm sido alcançados predominantemente por meio do melhoramento genético da resistência foliar a doenças, cuja consequência é retardar o início da senescência foliar induzida por ataques de patógenos.Na verdade, muitos genes e vias de sinalização que controlam a senescência foliar também estão envolvidos na resistência a doenças e tolerância a estresses abióticos. Curiosamente, parece ser uma regra, e não uma exceção, que os genes que aumentam a tolerância ao estresse afetam a senescência das folhas, ou vice-versa. Por exemplo, plantas de tabaco transgênicas que expressam um gene de isopenteniltransferase impulsionado por um promotor induzido por estresse e maturação exibiram senescência de planta inteira atrasada e excelente tolerância à seca (Rivero et al. 2007). No sorgo, loci genéticos que aumentam a senescência foliar induzida pela seca pós-antese foram descritos (Harris et al. 2007). Assim, a manipulação de genes únicos pode modificar substancialmente a senescência da folha e, portanto, a produtividade da cultura (Gan e Amasino 1995, 1997). Nesse sentido, uma série de genes reguladores positivos e negativos da senescência foliar bem caracterizados em plantas modelo, incluindo membros dos fatores de transcrição WRKY, NAC e MYB, devem estar no topo da lista de interesse na exploração. Em teoria, derrubar os reguladores positivos (por exemplo, MINÉRIO genes) ou superexpressando reguladores negativos (por exemplo, VELHO genes), possivelmente poderiam modular o início da senescência da folha e, portanto, estender a fase de funcionalidade total da folha (Figura 1B). No entanto, o fato de que a superexpressão OLD1 / CPR5 não gera senescência foliar atrasada sugere que a relação nem sempre é direta, e um ajuste fino da expressão do gene pode ser essencial (Gurr e Rushton 2005 Jing et al. 2007). Aguardamos mais evidências para demonstrar a relevância da modulação do início da senescência para o melhoramento de culturas.

A exploração dos genes da categoria IV é uma abordagem complementar para obter ganhos de produtividade modulando a velocidade da senescência da folha. Alta eficiência de mobilização é desejada uma vez que o início da senescência foliar seja iniciado, especialmente quando as lavouras enfrentam condições adversas pós-antese. Nas lavouras, as linhagens de reprodução podem ter padrões e taxas distintas de progressão da senescência (Hafsi et al. 2000). Minério de Arabidopsis e velho mutantes exibiram diferentes taxas de senescência, além de início alterado de senescência foliar (Oh et al. 1997 Jing et al. 2002 Jing et al. 2005). Assim, a velocidade da senescência também é controlada geneticamente. Um aumento no índice de colheita é o principal contribuinte para o aumento da produtividade em cultivares de trigo sem reduzir a biomassa total acima do solo (Richards 2000) por meio da seleção de genes anões da Revolução Verde (Peng et al. 1999). Novas abordagens agora são possíveis para melhorar ainda mais a partição de nutrientes, conforme previsto pela identificação de genes da arquitetura da planta no arroz (Jiao et al. 2010). No entanto, a natureza e o modo de ação dos genes da categoria IV não são bem conhecidos. Avanços empolgantes recentes sobre o papel da maquinaria autofágica na degradação de proteínas em massa e remobilização de nitrogênio podem fornecer ferramentas genéticas para regular a velocidade da senescência e reciclagem de nutrientes (Wada et al. 2009 Guiboileau et al. 2012). O trigo GPC-B1 gene foi descoberto como um componente-chave no aumento do conteúdo de proteína do grão, acelerando a senescência (Uauy et al. 2006) e aumentando a remobilização de nitrogênio (Waters et al. 2009). No entanto, o gene também foi encontrado para encurtar o período de enchimento do grão e, assim, reduzir o peso seco do grão como consequência da senescência monocárpica acelerada (Brevis et al. 2010). Vários estudos também indicam que os genes envolvidos na síntese de aminoácidos são importantes para a taxa de senescência foliar e remobilização de nitrogênio, conforme demonstrado pelo old3 (Shirzadian-Khorramabad et al. 2010), o ASN2 (Gaufichon et al. 2012) e o GS (Martin et al. 2006 Canas et al. 2010) genes. Outros alvos possíveis para intervenção são atividades proteolíticas de proteinases (Otegui et al. 2005 Donnison et al. 2007), capacidade de drenagem (Rolletschek et al. 2005 Sanders et al. 2009) e a regulação geral do metabolismo de carbono e nitrogênio (por exemplo, DOF1, Yanagisawa et al. 2004 PPDK, Taylor et al. 2010).

É importante levar em consideração como modular sinergicamente as ações dos genes da Categoria III e IV. Evidências de melhoramento de safras nos últimos 50 anos indicam que, embora atrasar a senescência foliar resulte no prolongamento da duração da fotossíntese e, portanto, em ganhos de rendimento e biomassa, também reduz a remobilização de nitrogênio e o conteúdo de proteína do grão e, como consequência, os ganhos de rendimento sacrificam o uso de nitrogênio eficiência e concentrações de proteína de grão (Richards 2000 Yang e Zhang 2006). Há uma preocupação de que a seleção para o traço de senescência foliar retardada resultaria no dilema de obter um rendimento maior, mas um teor de proteína de grão reduzido. Embora existam abordagens de gestão agronômica propostas para resolver o problema (Yang e Zhang 2006), acreditamos que o ajuste fino das ações dos genes da Categoria III e IV deve ser capaz de lançar luz sobre o dilema e, portanto, abrir o caminho para o melhoramento de plantas. A Tabela 1 lista uma série de genes bem caracterizados, indicando que recursos de genes ricos estão agora disponíveis para exploração para aumentar o controle da senescência foliar.

Aulas Genes Descrição da função de proteínas Espécies Referências
Regulador
Fator de transcrição
AtNAP Vincula-se à região do promotor de SAG113 Arabidopsis (Guo e Gan 2006 Zhang e Gan 2012)
ORE1 Um fator de transcrição da família NAC Arabidopsis (Balazadeh et al. 2010)
VNI2 Um fator de transcrição da família NAC regula os genes COR e RD Arabidopsis (Yang et al. 2011)
NAM-B1 Acelera a senescência e aumenta a remobilização de nutrientes Trigo (Uauy et al. 2006)
NTL4 Promove a produção de ROS Arabidopsis (Lee et al. 2012a)
JUB1 Modula H celular2O2 nível Arabidopsis (Wu et al. 2012)
RAV1 Regulação da transcrição Arabidopsis (Woo et al. 2010)
GBF1 Uma proteína de ligação ao DNA do promotor CAT2 e aumenta a expressão de CAT2 Arabidopsis (Smykowski et al. 2010)
TCP4 Envolvido na regulação hetercrônica da diferenciação foliar Arabidopsis (Sarvepalli e Nath 2011)
TCPs Genes de fator de transcrição, biossíntese de jasmonato de controle e senescência Arabidopsis (Schommer et al. 2008)
WRKY 54 e WRKY30 WRKY30 interage independentemente com WRKY54, WRK-Y70 e WRKY53 Arabidopsis (Besseau et al. 2012)
WRKY53 Um regulador positivo da senescência foliar Arabidopsis (Miao et al. 2004)
WRKY70 Um regulador negativo da senescência foliar Arabidopsis (Ülker et al. 2007)
Proteína AD Um regulador positivo da expressão de WRKY53 Arabidopsis (Miao et al. 2008)
SUVH2 Histona metiltransferase. Regular WRKY53 Arabidopsis (Ay et al. 2009)
AtTZF3, AtTZF2 Fator de transcrição de dedo de zinco Arabidopsis (Lee et al. 2012b)
Regulador de enzima
INVINH1 Reduz a atividade da invertase da parede celular Arabidopsis, Tomate (Jin et al. 2009)
Proteína quinase / fosfatase
GmSARK Proteína quinase semelhante ao receptor de repetição rica em leucina Soja (Xu et al. 2011)
MKK9, MPK6 Proteína quinase ativada por mitogênio Arabidopsis (Zhou et al. 2009)
SAG113 Uma proteína fosfatase regulada por ABA e localizada no Golgi Arabidopsis (Zhang et al. 2012)
MEKK1 Um membro do subgrupo A1 da família MEKK, pode se ligar ao promotor de WRKY53 e também fosforilar WRKY53 em vitro Arabidopsis (Miao et al. 2007)
Sinalização
ARF2 Um repressor de sinalização de auxina Arabidopsis (Lim et al. 2010)
Defesa e estresse
AtATG6 Resposta de defesa ao fungo Arabidopsis (Patel e Dinesh-Kumar 2008)
CPR5 / OLD1 Resposta de defesa Arabidopsis (Jing et al. 2007 Jing et al. 2008)
AAF Envolvido na homeostase redox Arabidopsis (Chen et al. 2012a Chen et al. 2012b)
NOL, NYC1 Atua na forma de um complexo como uma clorofila b redutase Arroz (Sato et al. 2009)
Degradação do processo metabólico
OsAkαGal Envolvido na degradação de digalactosildiacilglicerol Arroz (Lee et al. 2009)
RLS1 Uma proteína contendo NB com um domínio ARM Arroz (Jiao et al. 2012)
Veja 2β Uma protease de cisteína Milho (Donnison et al. 2007)
UPL5 UPL5 está envolvido na degradação de WRKY53 e provavelmente tem atividade de Ubiquitina ligase in planta Arabidopsis (Miao e Zentgraf 2010)
ORE9 Uma proteína F-box envolvida na degradação de proteínas dependentes de ubiquitina Arabidopsis (Woo et al. 2001)
PPH Feofitinase, especificamente desfitila feofitina (feína) Arabidopsis (Schelbert et al. 2009)
SAVs Envolvido na degradação de componentes cloroplásticos Tabaco (Martinez et al. 2008)
Biossíntese
CAO Catalisa a biossíntese de Chl Arabidopsis (Sakuraba et al. 2012a)
OLD3 / OAS-A1 Catalisa a etapa final da biossíntese de cisteína Arabidopsis (Shirzadian-Khorramabad et al. 2010)
PES1, PES2 Envolvido na síntese de fitiléster de ácido graxo Arabidopsis (Lippold et al. 2012)
Transporte
AtCNGC11,12 Canais de íons controlados por nucleotídeos cíclicos Arabidopsis (Urquhart et al. 2011)
HPR1 Um componente do complexo THO / TREX que é necessário para a exportação de mRNA Arabidopsis (Pan et al. 2012)
IVDH Proteína de ligação de ATP, envolvida na degradação dos aminoácidos de cadeia ramificada Arabidopsis (Araujo et al. 2010)
ORE3 / ORE2 / EBF2 A atividade do transportador, um integrador-chave das vias de sinalização que controlam várias respostas da planta Arabidopsis (Oh et al. 1997 Kim et al. 2009 Kim et al. 2011a)
PPDK Gera o transporte de aminoácido glutamina, acelera a remobilização de nitrogênio das folhas Arabidopsis (Taylor et al. 2010)
SPL28 Um complexo de proteína adaptadora associada à clatrina 1, subunidade média μ1 (AP1M1), que está envolvida na via de tráfego pós-Golgi Arroz (Qiao et al. 2010)
Catalítico
AtXDH Catalisar a conversão dos produtos catabólicos de purina hipoxantina e xantina em ácido úrico Arabidopsis (Brychkova et al. 2008)
DES1 Catalisa a dessulfuração de L-Cys para sulfeto mais amônia e piruvato Arabidopsis (Alvarez et al. 2010)
LAP2 Controla a renovação intracelular de aminoácidos Arabidopsis (Waditee-Sirisattha et al. 2011)
YUCCA6 Catalisa uma etapa de limitação de taxa em de novo biossíntese de auxina Arabidopsis (Kim et al. 2011b)
UGT76B1 Atividade de glucosiltransferase, envolvida na linha cruzada de sinalização de SA-JA Arabidopsis (von Saint Paul et al. 2011)
ATG7 Enzima de ativação dependente de ATP, atividade de enzima de ativação ATG8 Arabidopsis (Doelling et al. 2002)
APG9 Manter a viabilidade celular em condições de limitação de nutrientes Arabidopsis (Hanaoka et al. 2002)
KAT2 Enzima biossintética de b-oxidação JA Arabidopsis (Castillo e Leon 2008)
D2HGDH Atividade desidrogenase, envolvida na degradação de Lys Arabidopsis (Araujo et al. 2010)
Obrigatório
ACBP3 Uma proteína de ligação a fosfolipídios, modula o metabolismo de fosfolipídios de membrana e a estabilidade de ATG8 Arabidopsis (Xiao e Chye 2010 Xiao et al. 2010)
soyBiPD Chaperone molecular residente em ER, superexpressão confere resistência à seca e retarda a senescência da folha Soja (Valente et al. 2009)
UBA2A, UBA2B e UBA2C Proteínas de ligação a RNA do tipo ribonucleoproteína nuclear heterogênea (hnRNP) Arabidopsis (Kim et al. 2008)
Estrutura
ORE4 / PRPS17 Proteína de subunidade pequena ribossômica de plastídio 17 Arabidopsis (Woo et al. 2002)

Conteúdo

A senescência programada parece ser fortemente influenciada pelos hormônios vegetais. Os hormônios ácido abscísico, etileno como hormônio vegetal # etileno, ácido jasmônico e ácido salicílico são aceitos pela maioria dos cientistas como promotores da senescência, mas pelo menos uma fonte lista giberelinas, brassinosteroides e estrigolactona como também envolvidos. [2] As citocininas ajudam a manter a célula vegetal e a expressão dos genes da biossíntese de citocininas no final do desenvolvimento evita a senescência da folha. [3] A retirada ou a incapacidade da célula de perceber a citocinina pode causar apoptose ou senescência. [4] Além disso, os mutantes que não conseguem perceber o etileno apresentam senescência retardada. A comparação de todo o genoma de mRNAs expressos durante a senescência induzida pelo escuro versus aqueles expressos durante a senescência do desenvolvimento relacionada à idade demonstra que o ácido jasmônico e o etileno são mais importantes para a senescência induzida pelo escuro (relacionada ao estresse), enquanto o ácido salicílico é mais importante para a senescência do desenvolvimento. [5]

Benefícios anuais versus perenes Editar

Algumas plantas evoluíram para plantas anuais que morrem no final de cada estação e deixam sementes para a próxima, enquanto plantas intimamente relacionadas na mesma família evoluíram para viver como perenes. Esta pode ser uma "estratégia" programada [ esclarecimento necessário ] para as plantas.

O benefício de uma estratégia anual pode ser a diversidade genética, já que um conjunto de genes continua ano após ano, mas uma nova combinação é produzida a cada ano. Em segundo lugar, ser anual pode permitir às plantas uma estratégia de sobrevivência melhor, uma vez que a planta pode colocar a maior parte de sua energia e recursos acumulados na produção de sementes, em vez de economizar alguns para a planta hibernar, o que limitaria a produção de sementes. [ citação necessária ]

Por outro lado, a estratégia perene às vezes pode ser a estratégia de sobrevivência mais eficaz, porque a planta tem uma vantagem inicial a cada primavera com pontos de crescimento, raízes e energia armazenada que sobreviveram ao inverno. Em árvores, por exemplo, a estrutura pode ser construída ano após ano para que a estrutura da árvore e da raiz possa se tornar maior, mais forte e capaz de produzir mais frutos e sementes do que no ano anterior, competindo com outras plantas por luz, água, nutrientes e espaço. Essa estratégia falhará quando as condições ambientais mudarem rapidamente. Se um determinado bug tira vantagem rapidamente e mata todas as plantas perenes quase idênticas, então haverá uma chance muito menor de que uma mutação aleatória irá desacelerar o bug em comparação com anuais mais diversas. [ citação necessária ]

Edição de auto-poda de planta

Existe uma hipótese especulativa sobre como e por que uma planta induz parte de si mesma a morrer. [2] A teoria sustenta que as folhas e raízes são podadas rotineiramente durante a estação de crescimento, sejam elas anuais ou perenes. Isso é feito principalmente para folhas e raízes maduras e por uma das duas razões: as folhas e as raízes podadas não são mais eficientes o suficiente na aquisição de nutrientes ou a energia e os recursos são necessários em outra parte da planta por causa dessa parte da planta está vacilando na aquisição de recursos.

  • Razões de baixa produtividade para a auto-poda da planta - a planta raramente poda as células meristemáticas jovens em divisão, mas se uma célula madura totalmente crescida não está mais adquirindo os nutrientes que deveria adquirir, então ela é podada.
    • Razões de auto-poda da eficiência do broto - por exemplo, presumivelmente uma célula madura do broto deve, em média, produzir açúcar suficiente e adquirir oxigênio e dióxido de carbono suficientes para sustentá-lo e a uma célula raiz de tamanho semelhante. Na verdade, uma vez que as plantas estão obviamente interessadas em crescer, é discutível que a "diretriz" da célula média do caule é "dar lucro" e produzir ou adquirir mais açúcar e gases do que o necessário para sustentá-la e a célula de raiz de tamanho semelhante. Se esse "lucro" não for mostrado, a célula de rebento é morta e os recursos são redistribuídos para "prometer" outros rebentos ou folhas na esperança de que sejam mais produtivos.
    • Razões de auto-poda para a eficiência da raiz - da mesma forma, uma célula de raiz madura deve adquirir, em média, mais minerais e água necessários para sustentá-la e uma célula de rebento de tamanho semelhante que não adquire água e minerais. Se isso não acontecer, o root é eliminado e os recursos são enviados para novos candidatos a root.
    • Falta de brotos - se um broto não está obtendo água e minerais derivados de raízes suficientes, a ideia é que ele se mate parte e envie os recursos para a raiz para fazer mais raízes.
    • Escassez de raízes - a ideia aqui é que se a raiz não estiver recebendo açúcar e gases derivados do caule suficientes, ela matará parte de si mesma e enviará recursos para o caule, para permitir mais crescimento do caule.

    Isso é uma simplificação exagerada, pois é discutível que algumas células do caule e da raiz têm outras funções além de adquirir nutrientes. Nestes casos, se eles são podados ou não, seria "calculado" pela planta usando algum outro critério. Também é discutível que, por exemplo, as células maduras do caule que adquirem nutrientes teriam que adquirir nutrientes mais do que suficientes para sustentar tanto as células do caule quanto da raiz que não adquirem açúcar e gases, sejam de natureza estrutural , reprodutiva, imatura, ou simplesmente, natureza radical.

    A ideia de que uma planta não impõe exigências de eficiência às células imaturas é que a maioria das células imaturas faz parte dos chamados botões dormentes das plantas. Eles são mantidos pequenos e não se dividem até que a planta precise deles. Eles são encontrados em botões, por exemplo, na base de cada haste lateral.

    Teoria da indução hormonal da senescência Editar

    Há pouca teoria sobre como as plantas se induzem à senescência, embora seja razoavelmente aceito que parte disso seja feito de forma hormonal. Os cientistas de plantas geralmente se concentram no etileno e no ácido abscísico como culpados da senescência, mas negligenciam a giberelina e o brassinosteróide, que inibem o crescimento das raízes, se não causam a poda real das raízes. Talvez isso aconteça porque as raízes estão abaixo do solo e, portanto, mais difíceis de estudar.

    1. Poda de brotos - sabe-se agora que o etileno induz a queda das folhas muito mais do que o ácido abscísico. ABA originalmente recebeu esse nome porque foi descoberto que tinha um papel na abscisão de folhas. Seu papel agora é visto como menor e ocorrendo apenas em casos especiais.
      • Teoria da poda hormonal de rebentos - uma nova teoria simples diz que embora o etileno possa ser responsável pelo ato final da queda das folhas, é o ABA e as estrigolactonas que induzem a senescência nas folhas devido a um mecanismo de feedback positivo de fuga. [2] O que supostamente acontece é que o ABA e as estrigolactonas são liberados principalmente pelas folhas maduras sob a água e / ou com a escassez de minerais. O ABA e as estrigolactonas agem nas células da folha madura, eliminando minerais, água, açúcar, gases e até mesmo os hormônios de crescimento auxina e citocinina (e possivelmente ácido jasmônico e salicílico além). Isso faz com que ainda mais ABA e estrigolactonas sejam produzidos até que a folha seja drenada de todos os nutrientes. Quando as condições ficam particularmente ruins no esvaziamento da célula da folha madura, ela sofrerá deficiências de açúcar e oxigênio e, assim, levará à giberelina e, finalmente, à emanação de etileno. Quando a folha detecta etileno, sabe que é hora de cortar.
    2. Poda de raízes - o conceito de que as plantas podam as raízes da mesma forma que cortam as folhas, não é um assunto muito discutido entre os cientistas vegetais, embora o fenômeno indubitavelmente exista.Se a giberelina, o brassinosteróide e o etileno inibem o crescimento das raízes, basta um pouco de imaginação para assumir que desempenham o mesmo papel que o etileno no caule, ou seja, podar as raízes também.
      • Teoria de poda de raiz hormonal - na nova teoria, assim como etileno, GA, BA e Eth são vistos como induzidos por escassez de açúcar (GA / BA) e oxigênio (ETH) (bem como talvez níveis excessivos de dióxido de carbono para Eth) nas raízes, e para empurrar açúcar e oxigênio, bem como minerais, água e hormônios de crescimento para fora da célula da raiz, causando um ciclo de feedback positivo resultando no esvaziamento e morte da célula da raiz. A sentença de morte final para uma raiz pode ser estrigolactona ou mais provavelmente ABA, pois esses são indicadores de substâncias que devem ser abundantes na raiz e se eles não podem nem mesmo se sustentar com esses nutrientes, então eles devem ser senescidos.
    3. Paralelos à divisão celular - a teoria, talvez ainda mais controversa, afirma que, assim como a auxina e a citocinina parecem ser necessárias antes que uma célula da planta se divida, da mesma forma, talvez etileno e GA / BA (e ABA e estrigolactonas) sejam necessários antes uma célula senesceria.

    O desempenho da germinação de sementes é um dos principais determinantes do rendimento da cultura. A deterioração da qualidade da semente com a idade está associada ao acúmulo de danos ao DNA. [6] Em sementes de centeio secas e envelhecidas, os danos ao DNA ocorrem com a perda de viabilidade dos embriões. [7] Sementes secas de Vicia faba acumula danos ao DNA com o tempo de armazenamento e sofre reparo do DNA durante a germinação. [8] em Arabidopsis, uma ligase de DNA é empregada no reparo de quebras de fita simples e dupla de DNA durante a germinação da semente e esta ligase é um importante determinante da longevidade da semente. [9] Em eucariotos, a resposta de reparo celular ao dano ao DNA é orquestrada, em parte, pelo ponto de verificação da quinase ATM do dano ao DNA. ATM tem um papel importante no controle da germinação de sementes envelhecidas, integrando a progressão através da germinação com a resposta de reparo aos danos ao DNA acumulados durante o estado quiescente seco. [10]


    O time

    Executivo

    Professora Lorna Harries

    Lorna lidera a equipe de P&D da SENISCA, visando mudanças relacionadas à idade em splicing alternativo como uma novidade e drogável, marca registrada do envelhecimento. Ao lado de sua função de CSO no SENISCA, Lorna possui uma cadeira pessoal em Genética Molecular na University of Exeter Medical School, onde dirige o grupo de Mecanismos de Doença mediados por RNA.

    Lorna é autora de mais de 135 publicações revisadas por pares no espaço RNA, Aging and Senescence. Ela é regularmente convidada e palestrante principal em conferências internacionais e atualmente atua como secretária da Sociedade Britânica de Pesquisa sobre Envelhecimento.

    Dr. Ben Lee

    Ben é o líder técnico e gerente de laboratório da SENISCA.

    Antes de ingressar na SENISCA, Ben foi especialista técnico do grupo de Mecanismos de Doença mediados por RNA na University of Exeter Medical School, onde seu trabalho no campo do envelhecimento e splicing alternativo contribuiu para a caracterização da regulação do RNA como uma nova marca registrada do envelhecimento.

    Ben é autor de mais de uma dúzia de publicações revisadas por pares no campo do envelhecimento e senescência e recentemente concluiu o programa ICURe financiado pela Innovate UK.

    Kirsty Semple

    Kirsty é a líder comercial, financeira e de investimentos da SENISCA. Ela é uma CEO talentosa, com mais de 20 anos de experiência no nível do Conselho do Grupo, maximizando a lucratividade e o desempenho em empresas de alto crescimento na Europa, Ásia e América do Norte.

    Kirsty formou-se como Consultora de Gestão na KPMG London e é uma premiada graduada em Fisiologia Celular pela Universidade de Edimburgo.

    Time de pesquisa

    Helen Morcrette

    Depois de se formar na University of Warwick com um BSc (Hons) em Bioquímica, Helen passou 4 anos trabalhando como assistente de pesquisa para o professor Sir Peter Ratcliffe no Wellcome Trust Center for Human Genetics da Universidade de Oxford, cuja pesquisa se concentrou na compreensão dos mecanismos pelo qual as células percebem e sinalizam hipóxia. Antes do SENISCA, Helen passou 8 anos trabalhando no laboratório do Prof Rick Titball na Universidade de Exeter investigando a biologia molecular de patógenos bacterianos de humanos e animais, com grande ênfase na pesquisa que leva a vacinas contra doenças infecciosas. Na SENISCA, Helen faz parte da equipe de P&D de laboratório úmido com a tarefa de validar nossa nova senoterapêutica em vários sistemas de modelos diferentes.

    Ling Li

    Ling obteve seu mestrado em Bioquímica e doutorado na University of Bristol com o Dr. Sebastian Oltean, onde desenvolveu um interesse específico na modulação de reguladores de splicing alternativos durante a EMT na progressão do câncer. Ao terminar seu doutorado, Ling tornou-se cada vez mais interessado na detecção de mutações EGFR no plasma e na urina de pacientes com NSCLC e, como resultado, continuou trabalhando como associado de pesquisa de pós-doutorado com o Dr. Sebastian Oltean na Universidade de Exeter. Na SENISCA, Ling faz parte da equipe de P&D de laboratório úmido encarregada de validar nossa nova senoterapêutica em vários sistemas de modelos diferentes.

    Jemma Dunn

    Após concluir seu bacharelado em Ciências Biológicas na University of the West of England, Jemma obteve um PhD em Neuro-oncologia pela University of Plymouth, onde realizou análises proteômicas e fosfoproteômicas globais do tumor intracraniano primário mais comum, o meningioma. Como pesquisador de pós-doutorado, Jemma detalhou a paisagem do transcriptoma-proteoma do meningioma para identificar transcritos / proteínas promissores para o tratamento direcionado do meningioma e validou esses candidatos experimentalmente. Na SENISCA, Jemma faz parte da equipe de P&D de laboratório úmido encarregada de validar nossa nova senoterapêutica em vários sistemas de modelos diferentes.

    Katy Knight

    Katy se formou na University of Exeter com bacharelado em imagens médicas e mestrado em bioinformática. Katy então fez um doutorado que envolvia o uso de métodos bioinformáticos para investigar comunidades microbianas biotecnologicamente importantes. Depois de passar um ano extremamente gratificante trabalhando no setor de cuidados, ela voltou para a Universidade de Exeter como pesquisadora em bioinformática, investigando microorganismos de interesse para a indústria de biocombustíveis. Katy tem um interesse específico no uso da tecnologia de sequenciamento de leitura longa Oxford Nanopore para análise genômica e transcriptômica de diferenças moleculares em células senescentes e não senescentes. No SENISCA, o papel de Katy envolve a análise de dados de sequenciamento Oxford Nanopore para descobrir diferenças transcriptômicas entre células senescentes e não senescentes.

    Nicky Jeffery

    Nicky completou um BSc em Ciências Médicas na Universidade de Exeter, obtendo um primeiro e comenda de Dean antes de pesquisar um PhD em Estudos Médicos com a Professora Lorna Harries. A pesquisa de Nicky identificou mudanças no destino das células beta no diabetes tipo 2 e ela tem um interesse particular em compreender como os fatores de estilo de vida afetam as doenças em nível celular e molecular. Como pesquisadora de pós-doutorado, Nicky continuou seu trabalho na diferenciação das células beta e no destino das células, explorando as respostas do genoma aos tipos de estresse celular observados no diabetes tipo 2. Na SENISCA, Nicky faz parte da equipe de P&D de laboratório úmido encarregada de validar nossa nova senoterapêutica em vários sistemas de modelos diferentes.

    Connor Hebborn

    Connor obteve o primeiro lugar em Ciências Biomédicas na Bangor University, onde sua tese se concentrou nas vias de reparo do DNA e seu papel na resistência quimioterápica. Em seguida, Connor estudou Biologia Molecular e Biotecnologia Msc na Universidade de Sheffield, onde sua tese se concentrou no papel do hnRNPUL1 na exportação de mRNA e nos patógenos da Esclerose Lateral Amilóide. Após seus estudos, ele trabalhou como Tecnólogo Assistente em Genética no Laboratório de Genômica Exeter antes de ingressar no SENISCA.

    Anna Bennett

    Anna concluiu recentemente sua graduação em Línguas Modernas BA na Universidade de Exeter, estudando espanhol, alemão e língua de sinais britânica. Durante esse tempo, ela trabalhou no exterior para o Hamburger Institut für Berufliche Bildung e o British Council em Hamburgo, Alemanha, onde ensinou inglês para estudantes alemães. Anna é responsável pelo bom funcionamento dos serviços de apoio aos escritórios da SENISCA. Ela supervisiona o dia a dia das finanças, RH e outros serviços administrativos, além de fornecer suporte à equipe executiva em todos os projetos comerciais e de pesquisa.


    Ampliando a taxonomia da senescência celular no envelhecimento

    As células entram em um estado senescente constantemente ao longo da vida, em grande parte porque atingiram o limite de Hayflick de replicação, mas também devido a danos moleculares, mutações cancerosas, lesões em tecidos, radiação ou outras causas. Uma célula senescente para de se replicar, aumenta de tamanho e começa a secretar uma mistura de sinais inflamatórios, fatores de crescimento e outras moléculas.

    Crédito da imagem: Pixabay (licença gratuita do Pixabay)

    Quase todas as células senescentes são destruídas rapidamente, seja por morte celular programada ou pelo sistema imunológico, mas isso deixa de ser o caso mais tarde na vida. As células senescentes remanescentes se acumulam e a sinalização que é útil a curto prazo, para suprimir o câncer ou ajudar na cura de lesões, torna-se perturbadora e prejudicial quando mantida por longo prazo. As células senescentes contribuem significativamente para a inflamação crônica relacionada à idade, disfunção de tecidos e doenças.

    A bioquímica da senescência não é tão bem compreendida e catalogada como se poderia esperar de um fenômeno que foi estudado em um contexto por outro por décadas. Apenas na última década a conexão com o envelhecimento foi aceita pela comunidade de pesquisa mais ampla, mas agora muitos grupos de pesquisa estão explorando a biologia da senescência em busca de maneiras de suprimir o mau comportamento dessas células, ou destruí-las seletivamente. Essa última opção parece muito viável como base para a terapia, visto que nunca há muitas dessas células no corpo, mesmo na velhice, e a destruição seletiva por meio de tratamentos senolíticos prolonga a vida e reverte inúmeras manifestações de doenças relacionadas à idade. Em ratos.

    Os materiais de pesquisa atuais são um exemplo interessante de trabalho em andamento que pode levar a uma taxonomia do estado de senescência. É provável que diferentes tecidos e tipos de células exibam diferenças significativas na bioquímica das células senescentes. Além disso, parece que a senescência não é um fenômeno único e generalizado, mas podem ser feitas distinções entre os diferentes estágios ou fenótipos da senescência. Resta ser determinado com muito rigor sobre como as células determinam que tipo de senescência adotam, ou como mudam entre os estados da senescência, ou como esse conhecimento pode ser aplicado para produzir melhor o rejuvenescimento, visando as células senescentes.

    Os pesquisadores propuseram que as variações da senescência celular durante o processo de envelhecimento podem levar ao controle da saúde e ao aparecimento de doenças relacionadas ao envelhecimento. Com base nas características da secreção de citocinas inflamatórias liberadas pelas células envelhecidas, eles levantam a hipótese de que existem pelo menos quatro estados distintos de senescência celular, e que esses quatro estados surgem de mudanças metabólicas e epigenômicas coordenadas. Os estados: 1. iniciação (parada da proliferação), 2. precoce (antiinflamatório), 3. completo (inflamação e metabolismo aumentados) e 4. tardio (inflamação e metabolismo diminuídos). Caracterizar e categorizar estados qualitativamente diferentes de senescência celular pode fornecer uma nova compreensão do processo de envelhecimento e senescência.

    Muitas das células que compõem o corpo eventualmente diminuem de função e param de crescer após repetidas divisões em um processo denominado & # 8220 senescência celular & # 8221 um fator importante para a saúde e longevidade. A senescência prematura ocorre quando o DNA genômico é danificado por fatores de estresse, como radiação, luz ultravioleta ou drogas, mas seus mecanismos ainda não são totalmente compreendidos. Pode ser bom, como quando as células se tornam cancerosas, a senescência celular funciona para prevenir o desenvolvimento de malignidades, mas também aumenta a probabilidade de muitas doenças relacionadas à idade. Portanto, é importante para a ciência médica tentar compreendê-lo e controlá-lo.

    Embora as células senescentes percam sua capacidade de proliferar, pesquisas recentes mostraram que elas secretam várias proteínas que atuam nas células vizinhas e promovem a inflamação crônica e o crescimento das células cancerosas. Isso é chamado de fenótipo secretor associado à senescência (SASP). A senescência celular é considerada a causa do envelhecimento em todo o corpo. Foi demonstrado que as células senescentes se acumulam no corpo de camundongos idosos e a remoção dessas células pode suprimir o envelhecimento do corpo inteiro. Em outras palavras, se a senescência celular for controlada, pode ser possível regular o processo de envelhecimento de todo o corpo.

    A senescência celular envolve pelo menos quatro estados distinguíveis em ordem cronológica (iniciação e senescência precoce, completa e tardia), que são especialmente classificados por metabolismo e características SASP. Sob a ação de estresses indutores de senescência, as vias p53 & # 8211p21 CIP1 e p16 INK4a & # 8211retinoblastoma (RB) causam a parada do ciclo celular no início da senescência. No início da senescência, o fator de crescimento transformante (TGF) β é produzido possivelmente para defesa anti-inflamatória, pelo menos em parte através da via mediada por Notch1 (SASP TGFβ) com alterações morfológicas crescentes, como um tamanho de célula aumentado.

    Então, na senescência completa, a ativação metabólica produz muitos metabólitos, energia celular e espécies reativas de oxigênio que aceleram a progressão da senescência com secreção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e IL-8 (SASP pró-inflamatória). Os níveis de SASP pró-inflamatório tendem a ser altos na senescência induzida por oncogene e baixos na senescência replicativa. Microscopicamente, as células totalmente senescentes freqüentemente exibem positividade para SA β-Gal citoplasmática e SAHF nuclear.

    Finalmente, a secreção de interferon e o declínio metabólico ocorrem no final da senescência (interferon SASP). Na senescência total até o final da idade, o acúmulo de DNAs citoplasmáticos ativa o estimulador da sintase GMP-AMP cíclico dos genes do interferon (cGAS-STING) para a detecção do DNA citosólico e a resposta do interferon. Assim, existem pelo menos quatro estados diferentes de senescência celular, sugerindo que as células senescentes possuem diversamente fenótipos metabólicos e secretores.


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    Existem inúmeros problemas de saúde associados à vida no espaço. A perda de massa muscular e densidade óssea (veja aqui, aqui e aqui) em astronautas recebe muito destaque, mas os rigores do voo espacial geralmente induzem uma série de alterações fisiológicas, genéticas, epigenéticas, transcriptômicas e metabólicas no ser humano corpo, para não mencionar o estresse psicológico de viver em um ambiente tão hostil. Curiosamente, muitos sintomas físicos experimentados pelos astronautas imitam os sintomas do envelhecimento entre os idosos na Terra: aumento do risco de doenças cardiovasculares e vários tipos de câncer, por exemplo. Essas tendências geralmente foram observadas em astronautas que vivem a bordo da ISS.

    Para pesquisar mudanças na saúde humana durante o voo espacial, a NASA e suas organizações parceiras estabeleceram vários laboratórios na ISS que são capazes de analisar a saúde dos astronautas no local. À medida que os pesquisadores se aprofundam nas causas moleculares das doenças associadas aos voos espaciais, esses laboratórios estão evoluindo para facilitar a pesquisa em biologia molecular. Nos últimos anos, se os cientistas da NASA desejassem, por exemplo, analisar as mudanças na expressão de um conjunto de genes ao longo de uma missão espacial, amostras de sangue do astronauta teriam de ser coletadas durante o voo, congeladas e enviadas de volta para a Terra para análise, os laboratórios da ISS não estão equipados atualmente para qualquer tipo de pesquisa biomolecular avançada. Para estudos mais complexos e de longo prazo, vários voos de e para a ISS seriam necessários. Isso obviamente apresenta um gargalo financeiro e técnico para pesquisas avançadas sobre a saúde dos astronautas, e é um problema que a competição Genes in Space está ajudando a resolver.

    Sobre a evolução da ciência de laboratório no espaço - várias estações espaciais russas, uma estação espacial chinesa, o Skylab da NASA e agora a ISS - a demanda por análises extraterrestres da saúde dos astronautas gerou uma espécie de indústria caseira baseada em pesquisas conduzidas por astronautas em astronautas em órbita baixa da Terra. De certa forma, os desafios de trazer a ciência de laboratórios acadêmicos baseados no planeta para o espaço não são diferentes dos desafios enfrentados pelos entusiastas do DIYbio que buscam trazer a ciência para fora desses enclaves insulares de pesquisa que incluem universidades e empresas de biotecnologia. Funcionalidade, portabilidade, acessibilidade e economia são as qualidades mais importantes dos equipamentos de laboratório lançados para a ISS. Muitos equipamentos padrão de laboratório simplesmente não funcionam em microgravidade. E ainda, o próprio laboratório espacial da América, o Laboratório Nacional da ISS, está sendo atualizado todos os dias. Recentemente, por exemplo, o Laboratório Nacional foi equipado para cuidar de roedores. Os pesquisadores de astronautas vêm tentando desenvolver o uso de ratos como um sistema modelo para estudar a saúde humana durante voos espaciais.

    E então, quando me inscrevi no concurso nacional Genes in Space (junto com centenas de outros alunos do ensino médio), fui convidado a propor um conjunto de experimentos de biologia molecular que poderiam ser realizados no Laboratório Nacional da ISS e poderiam ajudar a responder alguns dos as questões mais urgentes sobre a saúde humana no espaço. O convite veio, é claro, com um conjunto único de restrições. Os experimentos propostos deveriam ser originais e cientificamente relevantes, mas também deveriam ser viáveis, pois não poderiam empregar técnicas científicas populares e recentes, como sequenciamento de ácido nucleico ou citometria de fluxo, porque o Laboratório Nacional simplesmente não possui o equipamento necessário. Quando estava desenvolvendo minha proposta, tentei pensar no que os atuais cientistas espaciais estavam interessados ​​em relação à saúde dos astronautas e que experimentos eu poderia propor que, se realizados, acelerariam e simplificariam suas pesquisas.

    Decidi centrar minha proposta no estudo dos telômeros humanos - capas protetoras vitais nas pontas dos cromossomos - no espaço. Comprimentos anormais de telômeros, sejam muito longos ou muito curtos, têm sido associados a um número notável de doenças humanas em vários tecidos. Geralmente, se os telômeros se tornarem criticamente curtos, as células entrarão em um estado de senescência em que cessa a divisão celular. À medida que os corpos humanos envelhecem, as células senescentes se acumulam naturalmente em vários tecidos. As conexões entre o estresse fisiológico e a regulação aberrante do comprimento dos telômeros foram bem documentadas. Os cientistas levantaram a hipótese de que os estresses que os astronautas experimentam durante o voo espacial, como sono de má qualidade, nutrição inadequada, microgravidade e radiação cósmica, podem levar a mudanças na dinâmica dos telômeros durante as missões espaciais e, por sua vez, à senescência específica do tecido e sintomas de doenças.Esta hipótese está sendo testada pelo estudo em andamento da NASA Twins, uma análise abrangente das mudanças que ocorreram no corpo do astronauta Scott Kelly ao longo de quase um ano no espaço.

    Uma vez que os recursos do Laboratório Nacional da ISS são tão escassos, a necessidade de ferramentas para pesquisa é quase mais urgente do que a própria pesquisa. Ao desenvolver minha proposta, preocupei-me principalmente com a medição das mudanças na dinâmica dos telômeros. Eu propus a validação no espaço de um ensaio que usa a tecnologia tradicional de reação em cadeia da polimerase (PCR) para medir mudanças no comprimento dos telômeros. O ensaio que desejo usar foi desenvolvido para medir o comprimento dos telômeros na Terra, amplificando-os e visualizando-os (Figura 1-1), mas - com modificações específicas - é exclusivamente adequado para uso na ISS.

    Figura 1-1. A análise do comprimento do telômero único, STELA, é um método baseado em PCR de ligação para medir o comprimento do telômero (de Bendix et al., 2010.) 1

    Ao mesmo tempo, parte da proposta era imaginar como outras pessoas poderiam desenvolver meus experimentos após sua conclusão. Com a ajuda generosa de meu mentor, Deniz Atabay, um estudante de doutorado do MIT em neurobiologia, projetei um estudo hipotético da dinâmica dos telômeros em um sistema de modelo organoide humano, células humanas cultivadas que são capazes de formar estruturas orgânicas primitivas, a bordo da ISS. O projeto fazia uso de organóides específicos - organóides do miocárdio, por exemplo, que imitam a forma do coração - que poderiam ser cultivados no ISS por longos períodos de tempo. Periodicamente, o DNA pode ser amostrado das culturas organoides, e os comprimentos dos telômeros podem ser avaliados com o ensaio apropriado. Tal investigação permitiria aos pesquisadores responder a perguntas sobre mudanças na regulação do comprimento dos telômeros em diferentes tecidos humanos e sistemas de órgãos em tempo real, no local.

    Em junho de 2016, viajei para San Diego para participar da conferência ISS Research and Development, minha primeira conferência científica. Enquanto estava lá, apresentei minha proposta a um grupo de jurados e fui escolhido como o vencedor do concurso Genes in Space. Meus experimentos, que venho preparando desde que voltei para casa da conferência, estão programados para serem lançados na ISS no final de março de 2017. Quando chegarem, serão desempacotados e executados por um astronauta.

    Para mim e, imagino, para muitos outros alunos do ensino médio, Genes in Space é único no sentido de que seu objetivo principal não é recompensar o trabalho já realizado pelo aluno, mas fornecer ao aluno uma oportunidade de expandir o escopo e elevar a importância de seu trabalho, enviando-o para a ISS. É uma oportunidade que, na maioria das vezes, está disponível apenas para cientistas do governo em fim de carreira.

    O valor desta oportunidade é agravado, contra-intuitivamente, pelo estado das pesquisas de laboratório na ISS. Apesar da grande demanda por dados científicos obtidos a bordo da estação espacial, as dificuldades de realizar experimentos enquanto orbita a Terra significam que a biologia molecular do espaço sideral ainda está em seus estágios iniciais. Como resultado, um estudante do ensino médio, por mais irreal que isso pareça para mim no início, pode contribuir para a ciência convencional de maneiras legítimas e significativas. A primeira reação em cadeia da polimerase, o ensaio no qual toda a biologia molecular se baseia, realizada no espaço foi projetada por Anna-Sophia Boguraev, a vencedora do 2015 Genes in Space. Meus experimentos vão testar a capacidade de duas DNA polimerases de amplificar sequências de nucleotídeos altamente repetitivas em órbita. Eles também envolverão a primeira amplificação isotérmica mediada por alça colorimétrica de DNA (LAMP) já realizada no espaço. Genes in Space me permitiu dar o salto de minha educação científica pessoal para a progressão real de conhecimento e capacidade humana. A novidade disso não pode ser exagerada.

    1 Bendix, Laila, Peer Bendix Horn, Uffe Birk Jensen, Ivica Rubelj e Steen Kolvraa. & # 8220The Load of Short Telomeres, Estimated by a New Method, Universal STELA, Correlates with Number of Senescent Cells. & # 8221 Aging Cell 9.3 (2010): 383-97. Rede.


    5 CONCLUSÕES E DIREÇÕES FUTURAS

    Como resumimos neste artigo, existem evidências convincentes de que o papel da senescência não está mais restrito ao contexto de estresse e dano celular. Nos tecidos periféricos e parcialmente no cérebro, ocorre na regulação de condições fisiológicas e patológicas. Mesmo que sua ocorrência no SNC comece a ser elucidada, a interação entre as células do sistema imunológico (principalmente as células do sistema imunológico inato) e a senescência pode ser o denominador comum em suas diferentes faces (Figura 1). Durante o desenvolvimento do cérebro, um grande número de moléculas imunológicas pertencentes ao SASP parecem estar envolvidas em vários aspectos da "construção do cérebro", como diferenciação neuronal e glial, maturação sináptica e vasculogênese por meio da importante contribuição de microglia e astrócitos. Na verdade, a senescência e a resposta SASP relacionada não é um estado singular e seu resultado final pode ser influenciado por vários fatores. Muitos deles são os peculiares sensores moleculares e celulares do microambiente tecidual que desencadeiam a senescência tanto na presença de estressores externos induzindo danos ao DNA e produção de ROS quanto no contexto de desenvolvimento e envelhecimento com o objetivo de promover a remodelação e reparo tecidual. No contexto patológico, seria necessário entender se a senescência que se observa nas células cerebrais durante as diversas neuropatologias faz parte de sua etiologia e favorece sua progressão, ou se seu aparecimento é consequência da mesma doença. Do ponto de vista molecular, os mecanismos de detecção de moléculas de DNA e de estresse, que regulam SASP, podem ter um papel putativo. A indução da senescência pode ser desencadeada primeiro como resposta protetora aos estressores internos e ambientais encontrados durante a vida, mas se sustentada ao longo do tempo ou não regulada adequadamente, pode favorecer a insurgência da doença e outros efeitos adversos da senescência in vivo. A microglia pode representar um componente celular essencial com capacidade de oscilar entre algumas condições fisiológicas e patológicas. Regula a plasticidade neuronal no cérebro durante o desenvolvimento e, ao tamponar neurotransmissores e íons, modula o fluxo sanguíneo local, contribuindo assim para a permeabilidade da BBB. Isso, junto com quimiocinas SASP específicas produzidas também por outras células cerebrais de patrulhamento como astrócitos e após a senescência de células endoteliais, poderia, por sua vez, recrutar células imunológicas da periferia, funcionando como o principal orquestrador da comunicação celular no cérebro. A sintonia fina e a influência recíproca de diferentes tipos de células e mediadores, necessários para iniciar a senescência e sua propagação para as células vizinhas, explicam por que qualquer alteração desse equilíbrio doentio pode levar ao aparecimento de condições em que a senescência é sabidamente prejudicial, como neuroinflamação, neurodegeneração e aparecimento de glioma. Devemos também enfatizar que embora os níveis basais de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas sejam maiores do que no cérebro jovem, o aumento de mediadores pró-inflamatórios no cérebro em envelhecimento, que poderíamos definir o "fenótipo SASP cerebral", não estão associados necessariamente com patologias ao contrário, eles servem para resolver os processos de inflamação por auto-regulação e eliminação de patógenos e agregação de proteínas prejudiciais. Neste contexto, acreditamos que o tempo decorrido desde o início da senescência e seus efeitos parácrinos no meio do tecido é outra pista que influencia o equilíbrio na resposta da senescência quando a resposta imune é exacerbada pela presença de estimulação excessiva, a inflamação protetora pode mudar para um processo prejudicial de neuroinflamação favorecendo a neurodegeneração e o câncer. Na verdade, as características de senescência da imunidade inata, em termos de alterações morfológicas e estado subinflamatório crônico, desempenham um papel importante na DA e PD, no entanto, mais estudos são necessários para encontrar o limiar do estado pró-inflamatório sobre o qual a doença se desenvolve e, então, a imunidade inata promove ao invés de limita a doença. Além disso, estudos mais extensos devem ser realizados para melhor esclarecer o papel da disfunção dos astrócitos na patogênese e progressão da DA e para estabelecer se a senescência dos astrócitos na DA precede ou segue a deposição de Aβ. Além disso, dada a importância do sistema glifático e dos vasos linfáticos meníngeos como parte de um sistema transportador bidirecional de solutos e células imunes fora do cérebro em direção aos linfonodos cervicais profundos e dentro do cérebro através das vias perivasculares / meníngeas, grandes esforços são necessários para verificar o ocorrência de senescência como condutor molecular durante sua geração e expectativa de vida. Por outro lado, o efeito deletério do envelhecimento e a hipo ou hiperfunção dessa conexão em condições neuroinflamatórias e neurodegenerativas (especialmente aquelas associadas ao acúmulo de proteínas) também devem ser abordados em pesquisas futuras.

    Em conclusão, compreender as bases biológicas e moleculares da senescência e a interação entre a senescência celular e a imunidade inata, que controla funções distintas em cérebros saudáveis ​​e doentes, é um desafio e uma oportunidade de importância clínica e pode levar à identificação de novos medicamentos metas para manter ou restaurar, quando desreguladas, as funções fisiológicas em indivíduos longevos.


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