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Por que as células no esfregaço de sangue são indetectáveis ​​após a absorção de umidade?

Por que as células no esfregaço de sangue são indetectáveis ​​após a absorção de umidade?



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Sou um aluno aprendendo a fazer esfregaços de sangue e hoje fiquei curioso sobre uma coisa, então fiz um experimento.

Depois de preparar um esfregaço de sangue fino e secá-lo (sem coloração), dei uma olhada no microscópio (com uma ampliação total de cerca de 200X ... Tenho um microscópio barato). Mesmo com o zoom diminuído, os glóbulos vermelhos eram fáceis de distinguir. As células eram claras, mas tinham bordas escuras.

Em seguida, soprei um pouco de ar quente na mesma lâmina, fazendo com que a mancha seca absorvesse um pouco de umidade. Então eu deixei secar mais uma vez.

Observei a mesma lâmina ao microscópio mais uma vez, mas desta vez mal consegui distinguir os glóbulos vermelhos. Eles certamente ainda estavam lá, mas suas características / bordas eram extremamente difíceis de distinguir e distinguir.

Estou me perguntando o que causa isso. As células estão absorvendo umidade e, portanto, mudando sua morfologia? Não consegui encontrar nenhuma resposta online, então pensei em perguntar aqui.


Pode ser útil se você conseguir postar uma foto do que está vendo, no entanto, parece que as células sanguíneas estão em lise.

A água que você introduziu nas células através da umidade em sua respiração provavelmente está criando um ambiente hipotônico, fazendo com que as células ingeram muita água e depois lise, fazendo com que sua aparência se torne atípica.


As impressões digitais têm um papel fundamental nas investigações criminais e são a forma de prova mais comumente usada em todo o mundo. No entanto, permanecem lacunas significativas na compreensão da química da impressão digital, incluindo mecanismos de reação de realce e o efeito das variáveis ​​ambientais e do tempo na composição. Determinar a idade de uma impressão digital também é uma área relativamente inexplorada. Um método bem-sucedido, com estimativas quantitativas e confiáveis, teria inúmeras vantagens. Métodos anteriores não confiáveis ​​focavam predominantemente no sucesso do aprimoramento com base em mudanças físicas e químicas.

Esta revisão explora variações na composição devido às características do doador e variáveis ​​ambientais, e identifica lacunas para pesquisas futuras. Também apresentamos um resumo qualitativo e quantitativo do efeito do tempo na composição. A cinética é apresentada quando conhecida, com esquemas resumidos para os mecanismos de reação. Estudos anteriores explorando métodos para determinar a idade de uma impressão digital também são discutidos, incluindo suas vantagens e desvantagens. Por fim, propomos uma metodologia potencialmente mais precisa e confiável para determinar a idade da impressão digital com base em mudanças cinéticas quantitativas na composição de uma impressão digital ao longo do tempo.


O valor clínico e a variação dos anticorpos antitireoidianos durante a gravidez

Os anticorpos antitireoidianos, que incluem anticorpos do receptor do hormônio estimulador da tireoide (TRAbs), anticorpos da peroxidase tireoidiana (TPOAbs) e anticorpos da globulina tireoidiana (TgAbs), são amplamente conhecidos por sua forte associação com doenças autoimunes da tireoide. A variação em todos os três tipos de anticorpos também mostrou tendências diferentes durante e após a gravidez (Weetman, 2010). Este artigo revisou as alterações fisiológicas, focalizando a variação da concentração de anticorpos tireoidianos em mulheres durante e após a gravidez e as consequências adversas relacionadas à sua elevação. Uma vez que elevações anormais desses anticorpos antitireoidianos podem levar a resultados adversos em mães e fetos, deve-se prestar atenção especial ao título dos anticorpos durante a gravidez. Os mecanismos moleculares das variações nesses anticorpos ainda não foram explicados. A frequência e o momento da medição dos anticorpos da tireoide, bem como os diferentes níveis de referência, também precisam ser elucidados.

1. Introdução

A progesterona e os andrógenos são considerados imunossupressores e, portanto, protetores em doenças autoimunes, e o estrogênio é geralmente considerado imunoestimulador e, portanto, patogênico em doenças autoimunes [1]. Devido aos efeitos do estrogênio no sistema imunológico, as mulheres são mais suscetíveis a doenças autoimunes da tireoide (AITDs), que incluem tireoidite de Hashimoto (HT), doença de Graves (GD) e hipotireoidismo idiopático [2]. A positividade para anticorpos antitireoidianos está intimamente associada aos AITDs, e os diagnósticos de GD e HT destacam a importância de medir os anticorpos do receptor do hormônio estimulador da tireoide (TRAbs), os anticorpos da peroxidase tireoidiana (TPOAbs) e os anticorpos da globulina tireoidiana (TgAbs). Para GD, é recomendado medir TRAbs antes de interromper o tratamento com drogas antitireoidianas (DAT) e durante a gravidez para um diagnóstico preciso / diagnóstico diferencial [3, 4]. TPOAbs e TgAbs são indicadores importantes para determinar a causa do hipotireoidismo primário e os principais indicadores para o diagnóstico de AITDs (incluindo HT, tireoidite atrófica, etc.) [5]. De acordo com seus efeitos sobre o receptor do hormônio estimulador da tireoide (TSHR), os TRAbs podem ser subdivididos em anticorpos estimuladores de TSHR (TSAbs), anticorpos bloqueadores de TSHR (TBAbs) e TRAbs neutros (N-TRAbs), e esses anticorpos têm diferentes moléculas estruturas e propriedades [6]. A elevação anormal de TRAbs perturba a função tireoidiana de mulheres grávidas e do feto, uma vez que são capazes de cruzar a barreira placentária livremente [6]. A peroxidase tireoidiana (TPO), uma enzima ligada à membrana, catalisa a oxidação do iodeto e a iodação dos resíduos tirosil da tireoglobulina. Os TPOAbs podem se ligar ao TPO e, em seguida, danificar os tireócitos e causar hipotireoidismo. O aumento de TPOAbs não é escasso na população eutireoidiana e está associado a grandes alterações no curso da gravidez que afetam a mãe, o feto e / ou o recém-nascido [7]. Entre os três tipos de anticorpos, o TgAb é o mais antigo a ser descoberto e é composto principalmente por IgG. Ele ataca principalmente diferentes determinantes antigênicos da tireoglobulina, que está localizada no colóide dos folículos da tireoide. Uma vez que a tireoglobulina é o intermediário dos hormônios da tireoide, os TgAbs têm uma estreita associação com a síntese e a secreção dos hormônios da tireoide [8]. TPOAb e TgAb estão freqüentemente presentes no mesmo indivíduo. Algumas pessoas pensam que a reatividade cruzada entre Tg e TPO desempenha um papel na origem da autoimunidade da tireoide [9]. Essa reatividade cruzada pode incluir os epítopos reconhecidos por autoanticorpos e / ou os epítopos reconhecidos por células T que fornecem "ajuda" às células B para diferenciar e secretar anticorpos [10]. Distúrbios da tireoide materna podem prejudicar a saúde materna e fetal durante a gravidez, levando a resultados maternos, fetais e obstétricos adversos. O hipotireoidismo está associado a hipertensão gestacional, anemia, pré-eclâmpsia, aborto espontâneo, baixo peso fetal ao nascer, morte fetal, dificuldade respiratória, malformações congênitas do sistema circulatório e assim por diante. O hipertireoidismo está associado a natimortos, insuficiência cardíaca congestiva, trabalho de parto prematuro, pequeno para a idade gestacional e pré-eclâmpsia [11]. De acordo com o que descrevemos antes, há uma forte conexão entre elevações anormais de anticorpos antitireoidianos, doenças da tireoide e gravidez.

Em geral, considera-se que a redução dos níveis séricos de anticorpos tireoidianos (TRAbs, TPOAbs, TgAbs) é consequência da tolerância imunológica materna durante a gravidez. Resultados relevantes já foram publicados. Os pesquisadores descobriram outras moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), como HLA-C, -E, -F e HLA-G [12] em vez de proteínas HLA classe I e classe II para evitar respostas alogênicas na interface materno-fetal. As células T-reg também podem desempenhar um papel na depressão das respostas auto-imunes na gravidez. O estrogênio também demonstrou ser capaz de diminuir a função das células B na gravidez [13].

Nesta revisão, cobriremos a interação entre eles, especialmente entre elevações anormais de anticorpos antitireoidianos e gravidez.

2. Ajuste fisiológico após a concepção

2.1. Gonadotrofina Coriônica Humana (hCG)

O aumento do hCG, que é produzido pelos sincitiotrofoblastos, é uma das características notáveis ​​do início da gravidez. Pode facilitar a síntese e também a secreção dos hormônios tireoidianos por meio do estímulo do TSHR, uma vez que a função do hCG é semelhante à do hormônio estimulador da tireoide (TSH). A razão para a semelhança é que as moléculas de hCG e TSH compartilham semelhanças, assim como os receptores de hCG e TSH [14]. O nível de hCG atinge seu pico no final do primeiro trimestre, então diminui e permanece estável durante o segundo e terceiro trimestres. O padrão de alteração da tiroxina livre (FT4) no primeiro trimestre é o mesmo do hCG. Por causa do efeito de feedback negativo do FT4, o TSH sérico no primeiro trimestre (especialmente 7 a 12 semanas de gestação) cai para o ponto mais baixo e apresenta uma imagem espelhada do pico de hCG [15-17]. Um conjunto de dados de TSH de um paciente no Hospital Ruijin exibiu o mesmo padrão que descrevemos (Figura 1). O título do TSH sérico em 10-20% das mulheres grávidas normais pode ser transitoriamente subnormal, dependendo do grau do efeito de supressão indireta do hCG circulante [11].

2.2. Globulina de ligação à tiroxina (TBG)

TBG funciona como o principal transportador de tiroxina (T4) ou triiodotironina (T3). T4 total (TT4) ou T3 total (TT3) inclui as formas livres (FT4 ou T3 livre, FT3) e os hormônios ligados a TBG. FT4 e FT3 representam hormônios biodisponíveis, enquanto TT4 e TT3 representam hormônios séricos. Tanto os estrogênios quanto a sililação levam a um aumento de TBG porque a depuração da forma de sililação mais comum é reduzida em comparação com a forma de não sililação [15]. Como resultado, o nível sérico de TBG dobrará em comparação com o nível de não gravidez. O soro TT4 e TT3 aumentará correspondentemente, mas em não mais do que 1,5 vezes o nível superior da faixa de referência do estado não grávido [11]. O nível sérico de TBG fetal será de 100 nmol / L (5 mg / L) na 12ª semana de gestação e aumentará até 500 nmol / L (25 mg / L) quando o bebê nascer [18]. O aumento progressivo dos níveis séricos de FT4 fetal junto com os níveis de TT4 indica a maturação do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide [19].

2.3. Ingestão de iodo

Muitos fatores podem levar ao aumento das necessidades de iodo associadas à gravidez [20]. A perda de iodeto é causada principalmente pelo aumento da depuração renal. Por outro lado, o aumento do consumo de iodo é causado pelas necessidades do feto, aumento da produção de TBG e desiodação placentária dos hormônios tireoidianos. A OMS [21], a Endocrine Society [20] e a American Thyroid Association [22] recomendam uma ingestão de iodeto de potássio de aproximadamente 250 mcg por dia durante a gravidez e a lactação.

2.4. Tiroglobulina (TG)

TG é o precursor de T3 e T4 e é armazenado no colóide dos folículos da tireoide. Quando a síntese dos hormônios da tireoide é ativada, o TG é absorvido pelas células foliculares da tireoide e processado em T3 e T4. O padrão de variação típico de TG inclui um aumento no início da gravidez, um nível estável durante o meio da gravidez e outro aumento na 36ª semana de gestação. O nível sérico de TG retorna ao mesmo nível do estado não grávido após o parto [23]. Se houvesse um suprimento insuficiente de iodo, mais TG seria liberado no sangue diretamente, sem ser processado. Assim, alguns estudos recentes tentaram usar os níveis séricos de TG como preditores de deficiência de iodo, com alguns problemas permanecendo sem solução [24]. Para tornar a função do TG uma ferramenta confiável para identificar a deficiência de iodo em mulheres grávidas, esses problemas devem ser superados [25].

2,5. Volume da glândula tireóide

O volume da glândula tireóide pode ser influenciado por muitos fatores, como suplementação de iodo, sexo, TSH, paridade, genética, idade, parâmetros antropométricos e tabagismo [26]. Em não grávidas, o volume da tireoide se correlaciona positivamente com a idade, peso corporal, IMC e água corporal total [27, 28]. Em relação à gravidez, descobriu-se que o IMC está positivamente correlacionado com o volume da tireoide [29]. A razão pela qual a gravidez é caracterizada por hipervolemia é que a água corporal total aumentará de 6 L para 8 L, e a água extracelular também aumentará correspondentemente, uma vez que compõe a maior parte da água corporal total. Tanto o peso corporal quanto o IMC aumentam com o acúmulo de água total, e o aumento do peso corporal, do IMC e da água corporal total leva a um aumento no volume da tireoide [14]. O efeito do TSH no volume da tireoide em mulheres grávidas é controverso [27, 29]. Se o suprimento de iodo for suficiente durante a gravidez, o volume da tireoide não mudará significativamente em comparação com o estado de não gravidez [30]. O volume da tireoide aumenta durante a gravidez e diminui após o parto [29]. Com base nesses resultados, alguns pesquisadores postularam que o aumento no volume da tireoide foi causado pelo aumento do suprimento de sangue para a glândula tireoide durante a gravidez. Este ponto de vista é apoiado pelo resultado da ultrassonografia Doppler de fluxo em cores que mostra que o fluxo sanguíneo intratireoidiano aumenta durante a gravidez [31] e diminui no ano após o parto [29]. Assim, os autores hipotetizaram que as alterações hemodinâmicas causadas pelo parto contribuíram para as alterações no volume tireoidiano.

3. Significância clínica de TRAbs, TPOAbs e TgAbs

3.1. TRAbs
3.1.1. Subclasses de TRAbs

TSHR pertence à família dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Quando o TSHR é ativado, todas as quatro subfamílias de proteínas G (Gs, Gi / o, Gq / 11 e G12 / 13) podem ser recrutadas. TSHR-Abs são comumente oligoclonais e da subclasse IgG1, embora outros isotipos tenham sido relatados [32, 33]. De acordo com as diferentes influências no TSHR (incluindo “estimulante”, “bloqueador” e “neutro”), os TRAbs podem ser divididos em TSAbs, TBAbs e N-TRAbs [6, 34]. TSAbs são anticorpos típicos de GD [35]. Quando eles se ligam e ativam o TSHR, Gs e Gq / 11 serão recrutados [34]. A ativação das vias de sinalização acopladas à proteína G leva a reações subsequentes nas células epiteliais da tireoide, incluindo depressão da apoptose, proliferação e produção e secreção excessivas do hormônio tireoidiano. Então, a invalidação da regulação pelo TSH resulta na elevação dos hormônios tireoidianos séricos, o que leva aos sinais e sintomas de DG [36].

A principal patologia da tireoidite atrófica (AT) é a apoptose das células epiteliais da tireoide mediada por células T [37]. Em pacientes com AT, os TRAbs se ligam ao TSHR sem ativá-lo e evitam a combinação de TSH e TSHR, resultando em hipotireoidismo. Este tipo de anticorpo é denominado TBAbs. Embora o GD seja caracterizado por um aumento nos TSAbs, os TBAbs podem aparecer simultaneamente e contribuir para a flutuação na função da tireóide [36]. Além disso, a transformação de GD para hipotireoidismo pode ocorrer em um pequeno número de pacientes com GD devido à transformação de TSAbs em TBAbs. Hipotireoidismo induzido por TBAbs e HT são clinicamente indistinguíveis, exceto pela positividade para TRAbs no primeiro tipo.

Ambos os TSAbs e TBAbs evitam que o TSH se ligue às células epiteliais da tireoide por meio da ocupação do TSHR. Assim, eles também são chamados de “imunoglobulina inibidora de ligação ao TSH (TBII)” [38]. Dois métodos principais são usados ​​atualmente para medir TRAbs: “ensaios de receptor” que medem TBII e “bioensaios” que medem a capacidade dos TRAbs de estimular (TSAbs) ou deprimir (TBAbs) a produção de cAMP mediada por sua capacidade de se combinar com TSHR [39] .

Os N-TRAbs não bloqueiam a ligação do TSH ao TSHR, mas são capazes de agravar a infiltração local de células inflamatórias na tireóide ou órbita posterior, promovendo a produção de espécies reativas mitocondriais de oxigênio (mROS), que então induzem a apoptose celular [34 ] Tanto o mROS quanto a apoptose estão implicados na patogênese da autoimunidade tireoidiana e na orbitopatia de Graves (GO), e o GO é caracterizado por proptose, retração palpebral, lagoftalmo, pressão na órbita e edema periorbital.

3.1.2. Aplicação clínica de TRAbs

Como afirmamos antes, elevações anormais de TPOAbs e TgAbs podem ser encontradas em populações eutireoidianas. Em contraste, o aumento anormal de TRAbs só pode ser encontrado no soro da maioria dos pacientes com DG e 10 a 15% dos pacientes com TH [36]. Sua especificidade para GD é próxima a 100% e sua sensibilidade é de aproximadamente 80% em ensaios de TRAb em fase líquida [40], portanto, a elevação anormal de TRAbs também é considerada a marca registrada de GD. Eles também podem ser usados ​​para diagnosticar e prever o resultado do GO em alguns pacientes [40]. 80% da DG pode ser diagnosticada por exame clínico, exame laboratorial (FT4, FT3 e TSH), ultrassonografia da tireoide e cintilografia da tireoide. No entanto, a medição de TRAbs não pode ser substituída por algumas características especiais. Essas características incluem alta sensibilidade, alta eficácia para obter informações sobre métodos terapêuticos adequados e custos relativamente baixos [40]. Além de diagnosticar GD e GO, a elevação anormal de TRAbs pode ser usada para o diagnóstico diferencial de tireoidite indolor, exoftalmia unilateral, hipertireoidismo subclínico, GO eutireoidiano e outras doenças ambíguas [41]. A elevação anormal de TRAbs pode ajudar a distinguir a tireotoxicose induzida por amiodarona tipo 1 (autoimune) do tipo 2 (inflamatória) [42]. Após a aplicação de drogas antitireoidianas (DATs), a elevação anormal de TRAbs pode ser usada para prever o risco de recorrência da DG [43]. TRAbs correlaciona-se positivamente também com a vascularização da tireoide no doppler colorido e com a chance de recorrência do hipertireoidismo [44]. Foi relatado que em pacientes com DG que desenvolveram hipotireoidismo, os TSAbs aumentaram significativamente 6 meses após o tratamento com radioiodo. Assim, acredita-se que a elevação anormal de TSAbs seja capaz de refletir o dano à tireoide causado pelo radioiodo e predizer o resultado da função tireoidiana após o tratamento com radioiodo [45]. Uma vez que o TSH sérico basal se eleva anormalmente e os AITDs são considerados, os TBAbs podem ser os principais culpados, e a medição dos TBAbs pode ajudar a estabelecer o diagnóstico de hipotireoidismo induzido pela imunidade humoral [46].

3.1.3. Doenças associadas à elevação anormal de TRAbs na área de obstetrícia e ginecologia

A autoimunidade tireoidiana é relevante para infertilidade, aborto espontâneo, parto prematuro e depressão pós-parto [6, 47]. Foi demonstrado que a DG, cuja base patológica é o hipertireoidismo, se correlaciona com a gravidez. Os resultados indesejáveis ​​da gravidez causados ​​pelo hipertireoidismo estão diretamente associados à duração da tireotoxicose durante a gravidez. A hipertensão induzida pela gravidez (PIH) é responsável pela maior proporção de complicações na gravidez causadas por DG. Alguns pesquisadores descobriram que o risco de eclâmpsia pode aumentar 5 vezes em mulheres com hipertireoidismo sem controle em comparação com mulheres bem controladas e mulheres grávidas sem hipertireoidismo [48, 49]. A combinação de hipertensão e disfunção ventricular esquerda desencadeada por tireotoxicose prolongada pode evoluir para insuficiência cardíaca congestiva. Além disso, muitas complicações, como natimorto, restrição de crescimento intrauterino, diabetes mellitus gestacional (DMG), parto prematuro, parto cesáreo e bebês com baixo peso ao nascer, estão associadas ao hipertireoidismo manifesto [50, 51]. A elevação anormal de TRAbs pode levar a um crescimento deficiente e taquicardia do feto ao cruzar a placenta e estimular a tireoide do feto [52]. Coincidentemente, os TBAbs também podem atravessar a placenta e entrar na circulação do feto, bloquear a ativação do TSHR e induzir hipotireoidismo transitório neonatal [36, 53]. Se os bebês forem diagnosticados com hipotireoidismo congênito [54] ou neonatal [55], a elevação anormal de TBAbs seria detectada no soro de suas mães.Além disso, os TBAbs podem ser encontrados em recém-nascidos de mães com hipotireoidismo [6].

3.2. TPOAbs
3.2.1. Breve introdução ao TPOAbs

O TPO funciona como a enzima central durante a síntese dos hormônios da tireoide e também é o antígeno dos TPOAbs. A elevação anormal de TPOAbs é mais provável de ser detectada no início da disfunção tireoidiana. Tanto os TPOAbs como os TgAbs pertencem principalmente à classe G da imunoglobulina (Ig), principalmente IgG1, com algumas subclasses de IgG2, IgG3 pequena e IgG4 minúscula. Os TPOAbs de classe IgA podem ser encontrados em pacientes com AITD em níveis muito mais baixos [10, 33]. Eles são produzidos por linfócitos que infiltram a tireóide, e o título tem uma correlação positiva com a gravidade da infiltração [56]. Muitos efeitos patológicos da elevação anormal de TPOAbs foram descobertos pelos pesquisadores. Os TPOAbs se ligam ao TPO para formar um complexo imune (IC), que irá desencadear reações subsequentes, incluindo citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) e citotoxicidade mediada por complemento, e então destruir as células epiteliais da tireoide [8]. Alguns estudos relataram que os TPOAbs foram positivos em 10 a 15% da população saudável, e o hipotireoidismo clínico pode se desenvolver a partir de hipotireoidismo subclínico em 2% da população saudável. A taxa de TPOAb positivo varia com a idade, raça e origem étnica [57] e pode ser maior em mulheres em idade reprodutiva. Um estudo descobriu que essa taxa variou entre 5,4% e 20% entre essas mulheres, e atingiu 14 a 33% em mulheres com abortos espontâneos recorrentes e infertilidade [58].

Alguns fatores podem influenciar o título sérico de TPOAb. O efeito do selênio sobre os TPOAbs é controverso. Alguns cientistas descobriram que o uso de selênio pode levar à queda no título de TPOAb [59-63], mas outros pesquisadores têm opiniões diferentes [64]. O efeito da amiodarona na autoimunidade da tireoide ainda não está claro [65]. Tratamento de 131I ou interferon-α levará ao aumento de TPOAbs [10, 66]. A revisão de Rayman mencionou que as aparências da elevação anormal de TPOAbs e TgAbs são comuns em populações com uma alta ingestão de iodo estável e naquelas com deficiência leve e moderada de iodo [67]. De acordo com Snijders et al., Em pacientes com transtorno bipolar (TB), a prevalência de TPO-abs não estava relacionada ao uso de lítio [68].

3.2.2. Aplicação clínica de TPOAbs

A elevação anormal do título de TPOAb é o padrão ouro para o diagnóstico de HT e um índice auxiliar para o diagnóstico de DG. Esse índice é sensível e preciso e prevalece contra a citologia aspirativa por agulha fina da tireoide no diagnóstico de TH [8]. O título de TPOAb correlaciona-se positivamente com o nível de TSH e precede a ocorrência de insuficiência tireoidiana. Assim, acredita-se que a elevação anormal de TPOAbs seja o marcador de disfunção tireoidiana precoce. Os TPOAbs também são considerados capazes de refletir a gravidade da infiltração de linfócitos, e essa capacidade é independente do hipotireoidismo. A positividade de TPOAb é um dos fatores de risco para hipotireoidismo em condições especiais, como IFN-α, Tratamento com IL-2, lítio e amiodarona e em pacientes com síndrome de Down [56].

3.2.3. Doenças associadas à elevação anormal de TPOAbs no campo da obstetrícia e ginecologia

Mulheres positivas para TPOAb terão um risco aumentado de hipotireoidismo se estiverem grávidas [56]. O risco de hipotireoidismo e hipotireoidismo subclínico aumentará 2 vezes após a gravidez se um indivíduo for TPOAb positivo antes da gravidez [69]. O aparecimento da elevação anormal de TPOAbs também é um fator de risco para outras doenças médicas, como DMG [69] e anemia [70] durante a gravidez. A relação da elevação anormal de TPOAbs com complicações obstétricas também não é desprezível, uma vez que muitos estudos foram relatados por cientistas. As complicações associadas incluem aborto espontâneo, parto prematuro, morte perinatal, baixa taxa de partos, polidrâmnio e descolamento prematuro da placenta, e a elevação anormal de TPOAbs são um fator de risco para todas essas complicações [7, 69-77]. A presença da elevação anormal de TPOAbs aumenta a taxa de disfunção tireoidiana pós-parto (PPTD) [56], tireoidite pós-parto (PPT) [75] e sintomas depressivos pós-parto [78-80]. Um estudo recente encontrou uma prevalência mais alta de infertilidade em mulheres eutireoidianas positivas para TPOAb [70]. No entanto, alguns pesquisadores têm opiniões diferentes, e seu estudo revelou apenas a associação entre a ruptura prematura da membrana fetal (PROM), baixo peso ao nascer e a elevação anormal de TPOAbs [81]. Outros estudos de Łukaszuk et al. e Plowden et al. não encontraram diferenças na fertilização, taxas de gravidez, taxas de nascidos vivos, implantação ou taxas de aborto entre pacientes TPOAb-positivos e TPOAb-negativos [82, 83].

Vale ressaltar que o feto também pode ser influenciado pela elevação anormal materna dos ATPO. Nas primeiras 18 a 20 semanas de gravidez, altas concentrações de hCG estimularão a glândula tireoide para garantir que o feto em desenvolvimento tenha utilização suficiente do hormônio tireoidiano [84]. No entanto, mulheres positivas para TPOAb têm resposta prejudicada da tireoide à estimulação de hCG [84]. Derakhshan et al. descobriram que a positividade materna para o TPOAb foi associada com menor QI médio da criança em pacientes de Rotterdam [84]. Achados de Ghassabian et al. implicam que os títulos elevados de TPOAbs durante a gravidez aumentam o risco de comportamento problemático em crianças, em particular, déficit de atenção / hiperatividade [85]. O estudo de Pop et al. mostraram que filhos de mulheres grávidas com títulos elevados de TPOAb, mas com função tireoidiana normal, correm risco de desenvolvimento prejudicado, incluindo desempenho verbal, perceptual, cognitivo e motor diminuído [86]. Wasserman et al. descobriram que a exposição pré-natal ao TPOaAb materno durante o terceiro trimestre da gravidez está associada ao comprometimento do desenvolvimento auditivo [87]. A relevância entre a elevação anormal de TPOAbs e autismo na prole também foi relatada por pesquisadores [88]. A elevação anormal de TPOAbs não foi relatada como fator causal de paridade, período de gestação ou peso corporal [71].

3.3. TgAbs
3.3.1. Aplicação clínica de TgAbs

Se ocorrerem anormalidades autoimunes na tireoide, a elevação anormal dos TgAbs freqüentemente aparece junto com a dos TPOAbs [8], portanto, os TgAbs também são considerados marcadores de AITDs. Tanto os TgAbs quanto os TPOAbs são detectados quando há suspeita de hipotireoidismo autoimune no paciente. No entanto, o TgAb sozinho na ausência de TPOAb não está significativamente associado à doença da tireoide [10, 57, 89]. Além disso, os TPOAb são mais prevalentes do que os TgAb no GD [10]. A sensibilidade e especificidade dos TgAbs não são tão boas quanto as dos TPOAbs no diagnóstico e prognóstico de AITDs [5, 8, 10]. Todos esses fatores podem enfraquecer a necessidade da medição para TgAbs, uma vez que o teste para TPOAbs sozinho parece suficiente. No entanto, na visão de McLachlan et al., Há três razões para medir TgAb: câncer de tireoide, doença clínica versus subclínica e visão sobre a patogênese da doença [10]. Mulheres com TgAb isolado tinham níveis séricos de TSH significativamente maiores em comparação com mulheres sem autoimunidade tireoidiana [90]. Assim, de acordo com as “Diretrizes da European Thyroid Association para o Tratamento do Hipotireoidismo Subclínico na Gravidez e em Crianças de 2014”, no caso de TSH elevado e TPOAb negativo, o TgAb deve ser medido [91]. O aparecimento da elevação anormal de TPOAbs e seu poderoso suplemento de TgAbs indica a gravidade das lesões da tireoide [8].

3.3.2. Doenças associadas à elevação anormal de TgAbs no campo da obstetrícia e ginecologia

Um estudo descobriu que a elevação anormal dos títulos de TPOAbs e TgAbs no primeiro trimestre da gravidez estava ligada a um aumento na morbidade devido a distúrbios hipertensivos da gravidez, que foi causado principalmente por um risco aumentado de hipertensão gestacional, e as complicações tiveram nenhuma relação com a função da tireóide. No entanto, uma associação entre a elevação anormal de TgAbs e o risco de hipertensão gestacional ou pré-eclâmpsia no segundo trimestre não foi encontrada [92]. Seus resultados foram apoiados por outro estudo que incluiu 5.805 mulheres de 12 a 20 semanas de gestação, e o estudo não encontrou uma associação entre elevações anormais de anticorpos da tireoide (TPOAbs ou TgAbs) e pré-eclâmpsia [93]. Um estudo de Ordookhani et al. relataram uma correlação positiva entre hipotireoidismo neonatal transitório e níveis elevados de TgAb sérico [94].

4. A variação em TRAbs, TPOAbs e TgAbs durante e após a gravidez

4.1. TRAbs
4.1.1. Tendência TRAb durante e após a gravidez

A concentração de TRAb tende a diminuir durante a gravidez e aumentar após o parto. No entanto, às vezes as mulheres grávidas podem ter títulos estáveis ​​ou inesperadamente aumentados durante a gravidez [95]. De acordo com o padrão de mudança do TRAb, acredita-se que a diminuição dos TRAbs ao longo da gravidez seja causada pela imunossupressão induzida pela gravidez [6].

No estudo de Gonzalez-Jimenez, 15 mulheres saudáveis ​​e 45 grávidas com GD (20 estavam em recuperação e 20 foram bem tratadas com DAT durante a gravidez) foram recrutadas. No início, os títulos do TRAb estavam na faixa normal, mas tendiam a diminuir durante o final da gestação. Embora os títulos de TRAb da maioria dos indivíduos tenham permanecido dentro da faixa normal, um rebote significativo foi observado no pós-parto tardio [96]. Em um estudo do Japão, os pesquisadores usaram quatro métodos (ensaios de TBII de primeira, segunda e terceira geração e um bioensaio) para medir o nível de TRAb sérico em 23 mulheres durante a gravidez. Eles observaram uma diminuição em TRAbs e TSAbs durante a gravidez, independente do método de ensaio usado [97]. Um estudo de Abeillon-du Payrat et al. obteve o resultado de TBII de 42 mulheres grávidas, entre as quais os níveis diminuíram ou permaneceram estáveis ​​em 36 mulheres e os níveis aumentaram inesperadamente nas seis mulheres restantes [39]. Um relato de caso de Yoshida et al. observaram que, durante a segunda gestação, o título sérico de TBAb e TRAb apresentou queda acentuada, e suas atividades tornaram-se indetectáveis ​​após 36 semanas de gestação. Um mês após o segundo parto, o nível de TBAb aumentou com um aumento concomitante do nível de TRAb sérico [98]. O estudo de Amino et al. incluíram seis pacientes com DG, e eles descobriram que as atividades de TSAbs e TBAbs diminuíram durante a gravidez e aumentaram após o parto [99]. Balucan et al. confirmaram que a recuperação do nível de TSAb era mais provável de ocorrer quatro a doze semanas após o parto. O rebote do nível de TSAb pode levar à recorrência ou novo início da GD [66]. No entanto, resultados diferentes ocorreram em algumas mulheres grávidas. Os TRAbs podem permanecer estáveis ​​durante a gravidez, independentemente do nível incipiente, uma vez que o curso da DG é variável, independentemente da gravidez [6].

4.1.2. A mudança das subclasses de TRAbs

A mudança “quantitativa” nos TRAbs foi observada conforme elaboramos antes. A mudança “qualitativa”, ou a variação nas subclasses de TRAbs, também foi mostrada em estados grávidas e não grávidas. Pacientes tratados com levotiroxina (LT4) podem enfrentar a mudança de TBAbs para TSAbs, enquanto a mudança reversa ocorre em pacientes tratados com DATs [100]. A troca entre os dois tipos de anticorpos pode levar à remissão e deterioração da tireotoxicose na gravidez. Em um estudo que recrutou quinze mulheres grávidas com GD com tratamento de baixa dose de ATD e quatorze mulheres grávidas saudáveis, os níveis séricos de TRAbs (avaliados por ensaios de receptor), TSAbs e TBAbs (por bioensaios) foram testados durante a gravidez. Todos os anticorpos foram negativos em mulheres grávidas saudáveis, enquanto os TSAbs diminuíram significativamente e os TBAbs aumentaram significativamente com a flutuação dos TRAbs (TBII) em mulheres grávidas GD [101]. Kung et al. recrutou treze mulheres grávidas com DG, e cinco delas sem tratamento antitireoidiano (pacientes 3, 5, 8, 10 e 13) eram TSAb-ativas no primeiro trimestre. O nível de TSAbs diminuiu em quatro pacientes, exceto na paciente 8, conforme a gravidez progredia. Para TBAbs, três pacientes (pacientes 4, 5 e 9) foram TBAb-positivos no primeiro trimestre. No segundo e terceiro trimestres, o número de pacientes positivos para TBAb aumentou para oito e nove, respectivamente. Os TBAbs em sete pacientes permaneceram positivos quatro meses após o parto [102]. A troca também pode ocorrer após o parto. O relato de caso de Yoshida et al. mostraram a transformação de TBAbs em TSAbs após oito meses após o parto [98].

4.1.3. A importância do monitoramento TRAb

Os resultados da gravidez dependem do estado metabólico no momento do parto. Se mulheres grávidas com distúrbios da tireoide forem tratadas adequadamente desde o início da gravidez e mantiverem a eutireoide, elas podem ter melhores resultados de gravidez [103]. No entanto, os níveis de TRAb podem mudar após o tratamento principal da DG (incluindo tireoidectomia, DATs e tratamento I131) [104–107], e existem mulheres eutireoidianas positivas para TRAb [41]. Mesmo que os índices de função tireoidiana de mulheres grávidas sejam normais, a flutuação dos TRAbs deve ser monitorada, pois os exames da função tireoidiana por si só não são capazes de prever o efeito da elevação anormal dos TRAbs na mãe e no feto. TRAbs também podem ser usados ​​para distinguir entre a síndrome do hipertireoidismo gestacional (SGH) e GD [108]. Uma concentração sérica de TRAb materna & gt5 UI / L (aproximadamente 3 vezes o limite superior do normal para o ensaio) no segundo e terceiro trimestres previu hipertireoidismo neonatal [39, 109].

Quanto a fetos e bebês, o estudo de Zakarija et al. relataram que em uma mulher grávida com DG, os níveis séricos de TSAbs foram mais baixos durante a gravidez do que os níveis em amostras pareadas pós-parto, mas os bebês estavam hipertireoidianos após o parto. Portanto, eles pensaram que a gravidez poderia deprimir os TSAbs, mas uma vez que o efeito não foi suficiente, a influência da elevação anormal dos TSAbs na tireoide do recém-nascido não poderia ser evitada [110]. Os pesquisadores propuseram medir os níveis de TRAb durante o terceiro trimestre da gravidez para prever o risco de disfunção tireoidiana neonatal [111].

A importância de monitorar TRAbs após o parto também não pode ser negligenciada. TSAbs pode ser usado como um preditor de início pós-parto ou recorrência de GD, uma vez que a elevação de TSAbs precede o início dos sintomas de GD quando medido por meio de bioensaios sensíveis [112]. A medição do TRAbs pós-parto também pode ser usada para distinguir a DG da tireoidite pós-parto [40].

4.2. TPOAbs e TgAbs
4.2.1. A variação nos TPOAbs e TgAbs durante e após a gravidez

As variações dos TPOAbs e TgAbs ao longo do tempo são semelhantes às dos TRAbs. Muitos pesquisadores observaram que os níveis séricos de TPOAbs e TgAbs diminuem gradualmente durante a gravidez, mas reaparecem após o parto [92, 113-116]. Seus achados são os mesmos que observamos nos pacientes do hospital Ruijin (Figuras 2 e 3). Smyth et al. recrutou 25 mulheres grávidas como grupo de observação e 57 mulheres não grávidas como grupo de controle. Eles descobriram que as taxas de TPOAb-positivo do grupo de controle e as taxas no primeiro, segundo e terceiro trimestres do grupo de observação foram de 26,3%, 8,0%, 4,0% e 0%, respectivamente [117]. Em um estudo recente incluindo quarenta mulheres eutireoidianas positivas para TPOAb, os níveis séricos médios de TPOAb foram

, e no primeiro, segundo e terceiro trimestre da gravidez e período pós-parto, respectivamente. O título de TPOAb diminuiu significativamente no segundo e terceiro trimestres em comparação com o do primeiro trimestre (

e 0,003, respectivamente) [70]. Smyth et al. descobriram que as taxas de TgAb-positivo foram 36,8%, 12,0%, 4,0% e 0% no grupo de não grávidas e no primeiro, segundo e terceiro trimestres do grupo de gravidez, respectivamente. A taxa de TgAb positivo do grupo de gestantes seis semanas após o parto não se alterou em comparação com a do terceiro trimestre (0%) [117].

Alguns estudos enfocaram o período pós-parto. Chen et al. alocou 26 mulheres em um grupo TPOAb-positivo e 182 mulheres em um grupo TPOAb-negativo. O nível de TPOAb pós-parto aumentou significativamente em comparação com o nível de anteparto no grupo TPOAb-positivo, mas este resultado não foi observado no grupo TPOAb-negativo [75]. Feldt-Rasmussen et al. descobriram que os TPOAbs aumentaram seis meses após o parto em 36 mães TgAb-positivas e TPOAb-positivas, e o aumento foi independente do PPTD [118]. De acordo com o estudo de Smyth et al., A prevalência de TPOAbs foi de 21,7% nas seis semanas pós-parto em comparação com 0% no terceiro trimestre [117]. De acordo com um estudo de Parkes et al., O nível médio de TPOAb aumentou de 20 KIU / L para 121 KIU / L ao longo do ano pós-parto no grupo eutireoidiano TPOAb positivo. No grupo PPT, o nível de TPOAb atingiu o pico de 181 KIU / L cinco meses após o parto, em comparação com 28 KIU / L no parto, e caiu para 118 KIU / L doze meses após o parto [119].

4.2.2. A Importância do Monitoramento de TPOAbs e TgAbs

Como afirmamos antes, a elevação anormal de TPOAbs se correlaciona com distúrbios autoimunes da tireoide, e a maioria dos pacientes é eutireoidiana [57, 73]. Além disso, a presença de elevação anormal de TPOAbs precede o início da disfunção tireoidiana em adultos [120]. Os pesquisadores descobriram que a elevação do TSH no último trimestre da gravidez pode ocorrer em 15 a 20% das mulheres eutireoidianas positivas para TPOAb [121]. O monitoramento de TPOAbs em indivíduos eutireoidianos pode ajudar a prever a ocorrência de hipotireoidismo. Os TPOAbs aumentam o risco de hipotireoidismo, mesmo se o nível de TSH estiver dentro da faixa normal [120]. Medir TPOAbs pode ser benéfico para mulheres que se preparam para a gravidez e mulheres grávidas [56]. O teste de TgAbs também é útil, conforme explicamos na parte dois. O monitoramento de TPOAbs e TgAbs também ajuda a detectar doenças pós-parto. A presença da elevação anormal de TPOAbs no início da gravidez é considerada o marcador mais poderoso para prever PPTD [80, 122]. Os TPOAbs também são usados ​​como um preditor de depressão pós-parto [79]. Mesmo após o tratamento com LT4, o nível de TPOAb foi negativo em algumas pacientes até 50 meses após o parto [123]. Ainda é controverso se os níveis de TPOAbs e TgAbs cairão após a recuperação da função tireoidiana em pacientes com TH tratados com LT4 [123-127]. Para fetos e bebês, afirmamos que a elevação anormal de TPOAbs está associada a defeitos de neurodesenvolvimento, portanto, é necessário dar atenção à função tireoidiana materna e ao título de TPOAb para prevenir defeitos de neurodesenvolvimento, que incluem baixo QI, dificuldades de aprendizagem, déficits auditivos e paralisia cerebral [128-130].

5. Conclusões

De acordo com o que mencionamos antes, durante a gravidez podem ocorrer muitas alterações fisiológicas endócrinas. As elevações anormais de TRAbs, TPOAbs e TgAbs podem levar a certos resultados adversos para mães e / ou feto. Os padrões de mudança mais comuns dos três tipos de anticorpos são que eles diminuem durante a gravidez e aumentam novamente após o parto. A importância do monitoramento dos três anticorpos também se reflete nas diretrizes chinesas e americanas para o manejo da disfunção tireoidiana durante a gravidez e o período pós-parto, e cláusulas relevantes foram listadas para referência do médico clínico (Tabela 1) [22, 108 ] Além disso, as doenças associadas aos três anticorpos relatados por outros pesquisadores também foram incluídas para enfatizar o valor clínico desses anticorpos. Uma vez que os anticorpos da tireoide não implicam necessariamente que mulheres positivas tenham disfunção da tireoide, portanto, os anticorpos da tireoide devem ser medidos junto com os testes de função da tireoide.

Doenças associadas a anticorposDiretrizes relevantes citadas das Diretrizes de 2012 da Sociedade Chinesa de Endocrinologia e da Sociedade Chinesa de medicina perinatal para o diagnóstico e tratamento de doenças da tireoide durante a gravidez e o período pós-partoDiretrizes relevantes citadas das Diretrizes de 2017 da American Thyroid Association para o diagnóstico e tratamento de doenças da tireoide durante a gravidez e o período pós-parto
TRAbsGD, GO, hipotireoidismo induzido por imunidade humoral, infertilidade, aborto, parto prematuro, depressão pós-parto, PIH, disfunção ventricular esquerda, insuficiência cardíaca congestiva, natimorto, restrição de crescimento intrauterino, GDM, parto prematuro e parto cesáreo
Baixo peso ao nascer, baixo crescimento, taquicardia, bócio, hipertireoidismo e hipotireoidismo neonatal
TSH

deve ser avaliado quanto ao status de TPOAb.
O hipotireoidismo subclínico na gravidez deve ser abordado da seguinte forma:
(a) A terapia com LT4 é recomendada para
(i) Mulheres positivas para TPOAb com TSH maior do que o intervalo de referência específico da gravidez (ver recomendação 1) (recomendação forte, evidência de qualidade moderada).
(ii) mulheres negativas para TPOAb com TSH maior que 10,0 mU / L (forte recomendação, evidência de baixa qualidade).
(b) A terapia com LT4 pode ser considerada para
(i) Mulheres positivas para TPOAb com TSH

As doenças associadas a TRAbs, TPOAbs e TgAbs no campo da obstetrícia e ginecologia estão listadas na Tabela 1. As cláusulas relevantes para esses anticorpos são citadas nas Diretrizes da American Thyroid Association para o diagnóstico e tratamento de doenças da tireoide durante a gravidez e o pós-parto período e Diretrizes para o diagnóstico e tratamento de doenças da tireoide durante a gravidez e o período pós-parto (versão 2012). Abreviações: TRAbs: anticorpos do receptor do hormônio estimulante da tireoide TPOAbs: anticorpos da peroxidase da tireoide TgAbs: anticorpos da globulina da tireoide GD: Doença de Graves GO: Oftalmopatia de Graves PIH: hipertensão induzida pela gravidez GDM: diabetes mellitus gestacional TSH: hormônio estimulante da tireoide FT4: tiroxina livre TT4: SGH de tiroxina total: síndrome de hipertireoidismo gestacional DATs: drogas antitireoidianas MMI: metimazol PTU: propiltiouracil HT: tireoidite de Hashimoto PPTD: disfunção tireoidiana pós-parto PPT: pós-parto tireoidite IQ: citotireoidismo de inteligência LT4: levotiroxina ART: tecnologia reprodutiva assistida por levotiroxina: levotiroxina ART: .

Disponibilidade de dados

Os dados usados ​​para apoiar as conclusões deste estudo estão disponíveis junto do autor para correspondência, mediante solicitação.

Divulgação

O endereço atual de Hans-Jürgen Gober é Pharmaceutical Outcomes Program, British Columbia Children’s Hospital, 938 West 28th Avenue, Vancouver BC, Canadá.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflito de interesses quanto à publicação deste artigo.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado por doações da Fundação Nacional de Ciência Natural da China (nº 31571196 e nº 30801502 para Ling Wang), o Programa para Guia da Medicina (“Yixueyindao”) da Comissão Municipal de Ciência e Tecnologia de Xangai (nº 18401902200 e nº 15401932200 para Ling Wang), o Programa de Xangai para Apoio às Principais Disciplinas-Medicina Integrativa (nº 20180101 e nº 20150407), a Fundação de Pesquisa ("CR Sanjiu") do comitê de Obstetrícia e Ginecologia da Associação Chinesa de Chinês Tradicional Integrado e Medicina Ocidental (CR1901FC01 para Ling Wang), Comissão Municipal de Ciência e Tecnologia de Xangai (20ZR1409100), o Comitê de Xangai da Liga Democrática da China (no. 02054 para Ling Wang), a Bolsa de Pós-Doutorado para Pesquisadores Estrangeiros da JSPS em 2008 (P08471 para Wang) e o Programa Shanghai Pujiang (no. 11PJ1401900 para Ling Wang).

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Direito autoral

Copyright & # x00A9 2020 Chuyu Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob a Licença de Atribuição Creative Commons, que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


A miopatia distal com vacúolos orlados / miopatia de corpos de inclusão hereditária (DMRV / hIBM), caracterizada por atrofia muscular progressiva, fraqueza e degeneração, é devido a mutações em GNE, um gene que codifica uma enzima bifuncional crítica na biossíntese de ácido siálico. No modelo de camundongo DMRV / hIBM, que exibe hiposialilação em vários tecidos, além de atrofia muscular, fraqueza e degeneração, recentemente demonstramos que o fenótipo miopático foi prevenido pela administração oral de Nácido -acetilneuramínico, N-acetilmanosamina e sialilactose, ressaltando o papel crucial da hiposialilação no patomecanismo da doença. A escolha da molécula preferida, no entanto, foi provavelmente limitada pela complexa farmacocinética dos ácidos siálicos e pela falta de biomarcadores que pudessem mostrar claramente a resposta à dose. Para resolver esses problemas, nós rastreamos vários compostos de açúcar sintéticos que poderiam aumentar a sialilação de forma mais notável e permitir a demonstração de efeitos mensuráveis ​​nos camundongos DMRV / hIBM. Neste estudo, descobrimos que tetra-O-acetilado N-acetilmanosamina aumentou a sialilação celular de forma mais eficiente e na Vivo a avaliação em camundongos DMRV / hIBM revelou um efeito mais dramático e mensurável e melhora no fenótipo muscular, permitindo-nos estabelecer a análise de biomarcadores de proteína que podem ser usados ​​para avaliar a resposta ao tratamento. Nossos resultados fornecem uma prova de conceito na terapia molecular relacionada ao ácido siálico com monossacarídeos sintéticos.

Este trabalho foi apoiado em parte pela Pesquisa em Doenças Psiquiátricas e Neurológicas e Saúde Mental da Fundação Japonesa de Ciências da Saúde, o Programa de Promoção de Estudos Fundamentais em Ciências da Saúde do Instituto Nacional de Inovação Biomédica de Subsídios para Pesquisa Interna 22-5, 20B-12, e 20B-13 para Transtornos Neurológicos e Psiquiátricos do Centro Nacional de Neurology and Psychiatry e o Kato Memorial Trust for Nambyo Research.

Apoiado em parte pela Neuromuscular Disease Foundation e Association Française contre les Myopathies. Endereço atual: Medical Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, NIH, Bethesda, MD 20892.


4. IMAGEM DE CÂNCER

4.1. Forte potencial para sensibilidade no diagnóstico de câncer

Foi demonstrado que os QDs rotulam de forma específica e eficaz os alvos moleculares em nível celular e têm sido usados ​​como uma ferramenta de diagnóstico para câncer em estudos in vivo [14, 36]. Estudos de direcionamento in vivo de câncer de próstata humano desenvolvidos em camundongos nus mostraram que as sondas QDs se acumularam em tumores pela permeabilidade e retenção aumentadas em locais de tumor através da ligação de anticorpos a biomarcadores de superfície celular específicos do câncer [14]. Para o direcionamento de tumor ativo, QDs conjugados com anticorpo foram usados ​​para direcionar um antígeno de membrana específico da próstata (PSMA). Pesquisas anteriores identificaram o PSMA como um criador de superfície celular para células epiteliais da próstata e células endoteliais neovasculares [37]. Os resultados obtidos a partir de sondas de anticorpos QD-PSMA injetadas na veia da cauda de um camundongo com tumor mostraram que as nanopartículas foram entregues e retidas pelo xenoenxerto de tumor [14]. A comparação com outras modificações de superfície da sonda QDs: grupo carboxílico (COOH), grupos de polietilenoglicol (PEG) e anticorpo PEG mais PSMA mostrou que nenhum sinal de tumor foi detectado com a sonda COOH, apenas sinais fracos de tumor foram observados com a sonda PEG (direcionamento passivo) e sinais intensos foram detectados na sonda conjugada com anticorpo PEG-PSMA [14]. Os resultados acima apresentam novas oportunidades para imagens ultrassensíveis de biomarcadores envolvidos na invasão do câncer e metástases, como resultado alertando o médico para uma intervenção precoce.

Usando QDs, biomarcadores pré-cancerosos foram investigados em cânceres cervicais [13]. É amplamente aceito entre os estudos de imuno-histoquímica no colo do útero que os níveis do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) demonstram um aumento estatisticamente significativo quando uma lesão progride de displásica para invasiva [38]. Células de câncer cervical SiHa foram direcionadas com QDs conjugados a anticorpos anti-EGFR [13]. Isso mostrou marcação específica de receptores de EGF. Usando tecnologias de imagem óptica, eles postularam que os QDs podem ajudar a visualizar as mudanças no câncer cervical em nível molecular, daí a necessidade de intervenção precoce. A capacidade de gerar imagens de mudanças moleculares afetará diretamente o atendimento ao paciente, permitindo a detecção precoce da doença e a identificação de alvos moleculares específicos para o tratamento [39].


Resultados

Os resultados foram publicados de acordo com a declaração Transparent Reporting of Evaluations with Non-randomized Designs (TREND) [25] e de acordo com o Reporting Guidelines for Clinical Pharmacokinetic Studies: The ClinPK statement. [26]

Dados demográficos do paciente

Dez homens foram recrutados e todos forneceram nove cotonetes. No entanto, dois homens forneceram esfregaços fora dos horários programados (participante número 8: esfregaço fornecido no dia 13 em vez do dia 14 participante número 10: esfregaço nos dias 8, 11 e 15 em vez dos dias 7, 10, 14 respectivamente). A idade média foi de 41 anos (intervalo: 28-55 anos) e seu peso médio e dose por peso (mg / kg) foi de 75 kg (intervalo: 62-111 kg) e 13 mg / kg (intervalo: 9-16 mg / kg), respectivamente (Tabela 1).

Sete homens foram testados para DSTs (incluindo HIV) no momento do recrutamento e todos os resultados foram negativos. Três recusaram uma triagem de STI porque estavam em relacionamentos monogômicos (n = 2) ou tiveram uma triagem de STI recente (n = 1 resultados negativos na semana anterior). Apenas dois participantes tiveram sexo anal receptivo durante o estudo (no dia 3 ou depois), com apenas um realizando ducha pré-sexo.

Seis homens relataram efeitos colaterais da droga - quatro dentro de 24 horas e um dentro de 48 horas após tomar a dose, com a maioria experimentando náuseas leves e diarreia. Um homem teve diarreia moderada (11 episódios de diarreia nas primeiras 72 horas) após tomar azitromicina.

Seis homens estavam tomando medicamentos regulares, incluindo um tomando esomeprazol de longo prazo (medicamento para baixar o ácido gástrico 20 mg uma vez ao dia) e um tomando tenofovir / emtricitabina para profilaxia pré-exposição ao HIV (PrEP).

Entre todos os homens, a concentração plasmática média em 2 horas após a dose foi de 1,1mcg / mL (intervalo: 0,1-1,4mcg / mL) e as concentrações de azitromicina no tecido atingiram um pico entre 2 horas e 4 dias (mediana de 24 horas) com uma Cmax mediana de 132,6 mcg / g (intervalo: 12,7–2695,8mcg / g) (Tabela 1). Os níveis de azitromicina permaneceram acima do MIC90 de 0,125mcg / mL em todos os homens em todos os momentos durante o estudo (Fig. 2).

*A escala do eixo y para o participante 7 é diferente de todos os outros participantes porque seus níveis de azitromicina eram consideravelmente mais elevados.

A proporção média da concentração de tecido para plasma após 2 horas foi de 5,2 (intervalo: 0,5–342,4). Não houve associação entre a dose média por peso de cada homem e as concentrações nos tecidos. Por exemplo, as concentrações de tecido 24 horas após a dose foram de 173, 72,5, 192,6 e 1,9 mcg / g para uma dose de 9,0, 13,3, 13,5 e 16,1 mg / kg (Tabela 1).

O valor mediano mais alto ao longo da duração do estudo foi observado no homem tomando esomeprazol, um medicamento que aumenta o pH intestinal (participante 7 mediana: 1416,1mcg / g intervalo: 27,7-2695,8mcg / g) e o valor mediano mais baixo foi observado no homem que teve 11 episódios de diarreia ao longo de três dias seguidos por 4 episódios de uso de lubrificante à base de água durante o estudo (participante 9 mediana: 3,5mcg / g intervalo: 1,0-12,7mcg / g). No homem que tomou esomeprazol, as concentrações pós-basais nos tecidos em cada ponto de tempo foram consideravelmente mais altas do que os valores medianos para todos os outros homens (Tabela 2).

Por outro lado, no homem que teve diarreia moderada e usou lubrificante à base de água, as concentrações de tecido pós-basal foram consideravelmente mais baixas do que todos os outros homens.

A AUC estimada0-96 e AUC0-∞ foi de 3644 e 13103 ((mcg / g) .hr), respectivamente. A eliminação da azitromicina foi de natureza bifásica com uma meia-vida inicial média de 24,2 horas (tempo zero a 96 0-96) e a meia-vida média total de eliminação (tempo zero até o dia 14) de 86,6 horas. A constante da taxa de eliminação foi 0,008 / hora.


Antes considerado lixo médico, o sangue do cordão umbilical está salvando vidas de pacientes com câncer

Poucas horas antes de começar a quimioterapia, um homem chamado Chris encara a câmera de seu celular com um sorriso malicioso e descreve um marco perfeitamente absurdo às 13h37 de uma quarta-feira. “Não há momento mais lindo na vida de um homem ...” diz ele com uma alegria travessa. Porque como você pode não rir quando foi convidado para armazenar seus espermatozoides antes de ser “drenado” com quimioterapia e radiação, tudo apenas quatro dias após ser diagnosticado com leucemia mieloide aguda aos 43 anos de idade e receber um 5 a 15 por cento de chance de sobrevivência?

Ah, e a clínica de fertilidade esqueceu de mandar alguém com um kit de amostra e eles estão fechando em pouco mais de 20 minutos, então você tem que ligar seu iPad para algum estímulo visual rápido para ajudá-lo a encher um tubo estéril. Apenas tente ignorar a papelada de consentimento legal ao seu redor e o cateter que foi inserido cirurgicamente em sua veia jugular.

E como não há mensageiros disponíveis, sua irmã - que tem corrido meia maratona para ficar em forma - corajosamente se oferece para enfiar o tubo recém-preenchido em seu sutiã esportivo para mantê-lo na temperatura corporal antes de correr uma milha até a clínica. Você a imagina chegando quando a janela está fechando, cambaleando em direção ao balcão e gritando “Nao!”Da maneira em câmera lenta que fazem nos filmes de ação. Ela entrega sua carga preciosa na hora certa e exclama triunfantemente: "Esta é de meu irmão!"

Nada é normal sobre a leucemia ou suas consequências, e Chris Lihosit optou por lidar com a situação, aprendendo tudo o que podia sobre a doença e zombando de suas muitas indignidades e absurdos. Embora algumas pessoas com câncer relutem em compartilhar porque veem isso como um sinal de fraqueza, ele sabe que o humor e a franqueza podem quebrar o gelo e manter a visibilidade.

No último dia de 2015, Chris recebeu um dos cerca de 40.000 transplantes de sangue de cordão umbilical realizados em todo o mundo até o momento. O sangue do cordão umbilical contém o que é conhecido como células-tronco e células progenitoras, que podem dar origem a glóbulos vermelhos transportadores de oxigênio, glóbulos brancos que combatem infecções e plaquetas formadoras de coágulos.

O sangue do cordão umbilical transplantado pode ser usado para tratar ou curar mais de 80 doenças, desde leucemia até a doença das células falciformes. Com base na pesquisa atual que explora o autismo, lesão cerebral, paralisia cerebral, diabetes tipo 1 e doenças cardiovasculares, entre outras, a lista de aplicações potenciais tende a crescer. Estratégias emergentes estão até mesmo transformando o sangue do cordão umbilical que sobra após o nascimento em uma poção potente que pode fornecer tratamentos que salvam vidas para as vítimas de um desastre nuclear.

As células-tronco e as células progenitoras também são encontradas na medula esponjosa dentro de alguns ossos e no sangue que circula em nosso corpo. Mas o sangue do cordão umbilical, antes descartado como resíduo hospitalar, é particularmente rico nessas células. Como os pesquisadores estão descobrindo, pode trazer outras vantagens significativas também.

Embora um transplante de sangue do cordão umbilical possa salvar sua vida, passar pelo processo e começar de novo - sua sobrevivência até um bebê anônimo - está longe de ser fácil.

Antes

Os primeiros casos de leucemia foram documentados há cerca de 200 anos. Os primeiros relatórios conhecidos, do cirurgião escocês Peter Cullen em 1811 e do cirurgião francês Alfred Velpeau em 1827, descreviam uma doença desconcertante marcada por um baço dilatado. Cullen descreveu a misteriosa transformação do soro do sangue de seu paciente de um amarelo claro claro para um líquido "leitoso".Velpeau ficou igualmente surpreso com o que ele comparou a um mingau grosso, levando-o a concluir que o sangue de seu paciente morto estava cheio de pus.

Como sabemos agora, a medula óssea produz células chamadas “blastos”, que levam tempo para se transformar em glóbulos brancos que combatem infecções. Mas a leucemia acelera a produção, enchendo o sangue de explosões que não se desenvolvem como deveriam. Este exército de células imaturas elimina as úteis, deixando o hospedeiro altamente vulnerável a hemorragias internas ou invasores externos.

Embora os fatores de risco para a leucemia sejam apenas parcialmente compreendidos, os cientistas a relacionaram a distúrbios genéticos, como a anemia de Fanconi e a síndrome de Down, e à exposição à radiação ou toxinas como o benzeno. O crescimento descontrolado de glóbulos brancos anormais, no entanto, forneceu uma abertura para terapias com drogas e radiação que eliminam seletivamente as células de crescimento mais rápido do corpo. Como último recurso, os médicos podem deliberadamente matar todas as células do sangue e da medula óssea crivadas de leucemia e tentar uma reinicialização completa com as células-tronco formadoras de sangue de outra pessoa.

Agosto a setembro de 2015

No início de agosto de 2015, Chris Lihosit adoeceu com uma febre exaustiva, desidratante e de encharcar o pijama, que desapareceu misteriosamente dois dias depois. Durante um check-up, em seu 43º aniversário, seu médico considerou a gripe de verão a culpada mais provável.

Então, a mesma coisa aconteceu novamente, e se estabeleceu em um padrão perturbador: calafrios no meio da semana e uma febre crescente que iria passar no domingo. Na segunda-feira, Chris se sentiria bem, apenas para ver a sequência se repetir. Ele brincou sobre isso com colegas da T-Mobile, onde trabalha com desenvolvimento de software, "Bem, espero que não seja câncer!"

Em fins de semana alternados de maio a outubro, Chris se voluntariava como guarda florestal para o Serviço Florestal dos EUA - uma função fisicamente exigente que envolve o patrulhamento das florestas da montanha Cascade em Washington e caminhadas em trilhas de alta altitude com uma mochila que pode pesar até 32 quilos. Mas agora, mesmo ao nível do mar, ele estava ficando sem fôlego apenas para passear com seus dois cachorros ao redor do quarteirão. O que diabos estava acontecendo?

Uma consulta médica revelou um sopro cardíaco e suspeita de endocardite, uma infecção do revestimento interno do coração. O susto desencadeou outra série de testes que levaram Chris e seu marido, Bill Sechter, ao pronto-socorro 4 do Centro Médico da Universidade de Washington.

Uma lista de verificação do quadro branco documentou sua manhã de sábado: inserção de um tubo intravenoso de grande calibre como um canal potencial para antibióticos, uma rodada de coleta de sangue e discussões com o médico do pronto-socorro. Em seguida, o telefone tocou e a enfermeira atendeu, ouviu e respondeu a várias perguntas em rápida sucessão: “Sim. sim. Ah ok. OK. Sim." Ele pediu licença para sair da sala e logo voltou em um “traje de proteção completo”, como Chris descreve. Amarelo.

“E foi então que pensamos, 'Merda, está ligado. Algo está muito ruim. ’”

Chris descobriu que seu nível de células de neutrófilos que combatiam infecções, normalmente produzidas pela medula óssea, havia caído tão baixo que suas defesas estavam em frangalhos. Ele também estava gravemente anêmico, com cerca de metade da quantidade normal de glóbulos vermelhos no sangue.

Não era endocardite. E quando um de seus médicos fez um esfregaço de sangue, ela viu algo na lâmina do microscópio que não deveria estar lá: explosões. Essas células leucêmicas, presas na adolescência, foram os precursores da horda que se aproximava e que tanto espantou os cirurgiões do século XIX.

O médico deu a notícia, desculpando-se, e Chris e sua irmã começaram a chorar. Em uma postagem emocional no Facebook mais tarde naquele dia, ele anexou uma foto de si mesmo em uma bata de hospital e máscara rosa e escreveu: "este agnóstico confesso poderia realmente ir para seus bons pensamentos juju / positivos ou mesmo suas (suspiros) orações."

Mais testes, incluindo uma biópsia da medula óssea de seu osso pélvico, pintaram um quadro cada vez mais perturbador. Ele tinha leucemia mieloide aguda, um câncer de evolução rápida. A biópsia sugeriu que impressionantes 80 por cento de suas células da medula óssea eram cancerosas. Strike um.

Outros resultados sugeriram que a quimioterapia não seria tão eficaz em sua forma de leucemia. Golpe dois.

E os testes genéticos o colocaram na categoria de risco desfavorável, revelando que suas células cancerosas carregavam apenas uma cópia do cromossomo 21, uma anomalia rara associada a resultados “sombrios”, de acordo com estudos recentes. Golpe três.

Chris precisava começar a quimioterapia imediatamente. Mas primeiro, ele teve seu esperma armazenado. Então, com a família e um amigo próximo ao seu lado, ele comemorou seu tratamento iminente com costela e champanhe barato contrabandeado para seu quarto de hospital.

Ao longo de três dias, ele recebeu várias doses dos medicamentos anticâncer cladribina, citarabina e mitoxantrona, a última uma mistura azul escura frequentemente apelidada de “Trovão Azul”. A droga transformou sua urina em um tom que ele descreve como “Seahawks verde” em homenagem ao time de futebol de Seattle. Outros pacientes tiveram a parte branca dos olhos temporariamente ficando azul.

Na terceira noite de sua infusão de drogas, uma dor súbita nas costas cresceu em uma pressão intensa em seu peito que parecia que ele estava sendo esfaqueado. Um ataque cardíaco? Em vez disso, uma tomografia de emergência revelou dois coágulos sanguíneos recém-formados: um na perna direita e outro no pulmão direito - consequências comuns da quimioterapia.

Nos seis meses seguintes, Chris precisaria de transfusões de plaquetas de coagulação do sangue sempre que seu nível caísse muito, e de injeções diárias de uma droga para afinar o sangue sempre que subisse muito. Treze dias depois de ser internado no hospital, ele postou uma entrada mais esperançosa no Facebook: “E finalmente estou indo para casa! Agora começa a verdadeira aventura. ”

No decorrer

Em 1988, a médica francesa Eliane Gluckman salvou um menino de cinco anos da Carolina do Norte tratando-o com o que então era considerado lixo hospitalar. O menino, Matthew Farrow, foi diagnosticado com anemia de Fanconi, uma doença genética rara que anula a capacidade da medula óssea de formar novas células sanguíneas. No Hôpital Saint-Louis em Paris, Gluckman usou sangue do cordão umbilical da irmã mais nova de Matthew para um transplante experimental. Funcionou. Matthew sobreviveu e agora tem seu próprio filho.

Os cientistas aprenderam que, assim como a medula óssea, o sangue do cordão umbilical é extraordinariamente rico em células-tronco hematopoéticas - que podem dar origem a todos os tipos de células sanguíneas - e suas descendentes mais desenvolvidas, as células progenitoras, que são mais limitadas no que podem se tornar.

Mas, ao contrário da medula óssea, o sangue do cordão umbilical pode ser coletado com antecedência e armazenado por décadas em nitrogênio líquido - um ativo crítico que abriu as portas em 1992 para o primeiro banco público de sangue do cordão umbilical, na cidade de Nova York.

O sangue do cordão umbilical também não requer um procedimento de coleta invasivo. “Uma das vantagens de um enxerto de sangue do cordão umbilical é que é a única circunstância em que você coleta células sem tocar no doador”, diz Mary Laughlin, diretora médica do Cleveland Cord Blood Center em Ohio. Quando os pais estão celebrando uma nova vida e perguntados sobre desistir de células que, de outra forma, iriam para o lixo, ela diz: “Essa é uma doação diferente”.

Em 1995, Laughlin e colegas realizaram o primeiro transplante de sangue do cordão umbilical em um adulto, uma mulher de 20 e poucos anos que, como Chris, foi diagnosticada com leucemia mielóide aguda. A equipe recorreu ao sangue do cordão umbilical depois de não conseguir encontrar um doador de medula óssea que correspondesse às etiquetas de identificação altamente incomuns das células da mulher.

Para ajudar o sistema imunológico a distinguir amigos de inimigos, quase todas as células do corpo têm etiquetas de proteínas em sua superfície, marcando-as como "próprias". Herdamos metade dessas etiquetas de identificação de cada pai, o que significa que quaisquer dois irmãos biológicos têm uma chance em quatro de que todas as etiquetas se alinhem. Mas essas proteínas - conhecidas como antígenos leucocitários humanos ou HLAs - podem variar enormemente entre duas pessoas não relacionadas.

Para a medula óssea e outros tecidos transplantados, a chance de encontrar um HLA compatível além dos parentes imediatos pode cair vertiginosamente entre pessoas com linhagens geneticamente mais diversas. Nos Estados Unidos, o National Marrow Donor Program administra seu registro Be The Match, que pesquisa um banco de dados global de mais de 29 milhões de possíveis doadores adultos. Um estudo de 2014 sugeriu que os pacientes brancos de ascendência europeia tinham cerca de três em quatro chances de encontrar uma correspondência ideal por meio do registro, enquanto a probabilidade caiu para menos de um em cinco para negros afro-americanos, africanos, caribenhos e sulistas ou descendência centro-americana. Como a paciente de Laughlin era metade nativa americana e metade afro-americana, ela não conseguiu encontrar nenhuma combinação adequada.

Laughlin e seus colegas, no entanto, previram corretamente que um transplante de sangue do cordão umbilical poderia funcionar, em parte graças a uma peculiaridade do sistema imunológico dos recém-nascidos chamada tolerância imunológica neonatal. Ao distinguir-se dos outros, as células do cordão umbilical são muito mais indulgentes do que as células da medula óssea do adulto. A capacidade de usar o sangue do cordão ampliou significativamente as opções dos pacientes, e os adultos negros nos EUA agora têm pelo menos quatro em cinco chances de encontrar um doador adequado.

Uma das maiores limitações dos transplantes de sangue do cordão, no entanto, pode ser reduzida ao volume: os médicos podem extrair cerca de dez vezes mais células-tronco formadoras de sangue e células precursoras de uma doação de medula óssea do que de um cordão umbilical separado.

Estudos começaram sugerindo que um transplante de sangue do cordão umbilical pode ser insuficiente para reconstruir a medula óssea em um adulto, ou levar mais tempo para que ela se torne funcional, deixando o receptor perigosamente exposto a infecções oportunistas ou sangramento nesse ínterim. “Quanto menos células você dá, maior o risco de morte”, diz John Wagner, diretor do Programa de Transplante de Sangue e Medula da Universidade de Minnesota.

Wagner e outros pesquisadores logo perceberam que o transplante de sangue do cordão seria inútil, a menos que pudessem manter seus pacientes vivos por tempo suficiente para ver os benefícios.

Setembro a dezembro de 2015

Com base em sua classificação de leucemia, Chris foi preparado para várias rodadas de quimioterapia. Ele e o marido ficaram radiantes quando uma segunda biópsia da medula óssea sugeriu que a leucemia havia se tornado indetectável após apenas uma única rodada. Por causa de sua classificação de alto risco, no entanto, os médicos de Chris disseram que o câncer provavelmente retornaria sem um transplante de medula óssea.

Mas, como o paciente de Laughlin, Chris descobriu que herdou um conjunto extremamente raro de tags de identificação de células HLA. Apenas um doador de medula óssea no registro mundial combinou com suas marcas genéticas, e essa pessoa não foi capaz de doar. Um transplante de sangue do cordão umbilical, concordaram Chris e seus médicos, era sua maior esperança.

Primeiro, ele precisaria passar mais cinco dias no hospital para uma rodada de acompanhamento padrão de quimioterapia para remover quaisquer células cancerosas ocultas. Chris marcou a ocasião com uma postagem de si mesmo no Facebook com um capacete Viking de feltro cinza e tranças presas. “Rodada 2 ... E LUTA!” Desta vez, a quimio saiu sem contratempos.

Ele era um rosto familiar no centro médico, porém, com três hospitalizações adicionais: duas vezes por bacteriemia, uma infecção bacteriana no sangue marcada por febre alta, e uma vez para que os médicos pudessem controlar uma reação alérgica a uma transfusão de plaquetas, que sempre lembrava Chris de caldo de galinha.

Ele teve que se preparar novamente na véspera de Natal para a chegada dos “grandes canhões”: dois dias de quimioterapia de condicionamento, encabeçados por um derivado do gás mostarda. Seu nome é ciclofosfamida e atua sabotando o mecanismo que copia o DNA em células que se dividem rapidamente. Ao fazer isso, ele se decompõe para formar produtos químicos tóxicos, incluindo um pungente chamado acroleína, que pode destruir o revestimento da bexiga. Para neutralizar seus efeitos, os pacientes devem tomar outro medicamento, chamado mesna, e beber bastante água.

Após um dia de descanso, Chris iniciou um regime de radioterapia tão intenso que o teria matado se administrado em uma única dose. Em vez disso, seus radiologistas usaram um acelerador de partículas para disparar raios-X nele em várias rajadas durante as sessões matinais e noturnas ao longo de quatro dias.

“Você basicamente entra em uma cabine de bronzeamento artificial feita de acrílico transparente”, diz ele. Usando nada além de um vestido de papel, Chris teve que ficar completamente imóvel atrás de dois blocos de metal, cada um do tamanho de um tijolo, posicionados para proteger seus pulmões de cicatrizes irreversíveis induzidas por radiação. Ele obteve um bronzeado suave, diz ele, junto com a pele danificada que ainda se parece com papel crepom. Outro absurdo ainda o faz rir: enquanto ele pedia punk rock para uma das sessões, ele foi tocado com a melodia de "Cidade Erótica" do Príncipe.

Quando ele terminou a rodada final de irradiação corporal total em 30 de dezembro, a equipe de radiologia se reuniu para uma homenagem final e deixou Chris acertar um pequeno gongo cerimonial.

Os transplantes de sangue do cordão umbilical em adultos, ainda uma opção de último recurso no início dos anos 2000, quase pararam com o dilema de como manter os pacientes vivos até que suas novas células da medula óssea pudessem entrar em ação. Alguns pesquisadores raciocinaram que poderiam impulsionar o transplante. volume, dando aos adultos duas unidades de sangue do cordão umbilical em vez de uma. Wagner e colegas da Universidade de Minnesota realizaram o primeiro transplante duplo em 2000, usando células de dois doadores infantis.

A tática reduziu drasticamente a taxa de falha do enxerto, em que o corpo do receptor rejeita as novas células. Mas isso quase não mudou o tempo necessário para regenerar a medula óssea, e alguns críticos questionaram se um transplante de sangue de cordão duplo oferece algum benefício significativo. Wagner diz que sua pesquisa sugeriu que o transplante de células formadoras de sangue era necessário - mas provavelmente não suficiente - para melhores resultados. A melhora na sobrevida do paciente, de fato, parecia depender mais de uma lista revisada de medicamentos administrados antes do transplante.

Para sua surpresa, os pesquisadores também descobriram que os doadores em um transplante de sangue de cordão duplo parecem lutar pelo domínio, um fenômeno curioso de "enxerto contra enxerto" que quase sempre resulta no vencedor dominando a nova medula óssea e células sanguíneas do receptor. Filippo Milano, diretor associado do Cord Blood Program no Fred Hutchinson Cancer Research Center em Seattle, compara-o a uma cena crucial do filme de 1986 Highlander, quando o antagonista exclama: "Só pode haver um!"

Em uma manhã ensolarada quase um ano após o transplante de Chris, ele e eu encontramos o médico italiano em seu laboratório para que ele pudesse cumprimentar um de seus pacientes famosos e explicar a ciência por trás da terapia que salvou a vida de Chris. Milano é apaixonado por treinar futebol e cozinhar. Paralelamente, ele brinca, ele realiza pesquisas sobre transplantes de sangue do cordão umbilical. Após sua chegada ao “The Hutch” em 2009, Milano se juntou a Colleen Delaney, fundadora e diretora do Cord Blood Program, para testar e refinar uma estratégia de tratamento que pode ser uma opção melhor do que um transplante de medula óssea para pessoas com leucemia que estão em alto risco de recaída.

Com base em colaborações e discussões com outros especialistas na área, Delaney foi pioneira em um método para minimizar o risco de infecção e sangramento após um transplante de sangue do cordão umbilical, reduzindo o tempo necessário para as novas células do sangue entrarem em ação. A estratégia depende do que ela e Milano chama uma unidade de sangue “expandida”. Começando com um lote extra de sangue do cordão umbilical, eles separam a fração minúscula das células-tronco formadoras do sangue e seus primeiros descendentes e expandem essa população no laboratório. As centenas de milhões - até bilhões - de células-tronco e progenitoras resultantes podem impulsionar a geração de células sanguíneas protetoras no receptor. Quando infundidos junto com um transplante mais tradicional, eles podem agir como uma ponte temporária até que a medula óssea substituta assuma o controle. “O ganho líquido foi que você não teve aqueles períodos muito prolongados de recuperação”, diz Wagner.

Um componente crucial, Delaney descobriu, é uma proteína chamada ligante Notch. Quando adicionado às células-tronco formadoras de sangue, o ligante Notch permite que elas se dividam rapidamente no laboratório, mas interrompe temporariamente seu desenvolvimento, evitando que amadureçam até a faixa normal de tipos de células. De maneira crítica, eles nunca dão origem a células imunes T ou B, que procuram e destroem qualquer ameaça percebida sem as etiquetas de identificação próprias.

Colocar células T de um doador em um receptor incomparável, Delaney diz, desencadearia a doença do enxerto contra hospedeiro fatal. “Essa é a chave: nós nos livramos de todas as partes ruins do sistema imunológico que precisam ser combinadas ou elas podem matá-lo.”

A “ponte de recuperação” dura apenas algum tempo antes que todos os contingentes de outras células de doadores comecem a atacá-la e desmontá-la. Mas, sem células verificando IDs inicialmente, o fluxo inicial de células-tronco formadoras de sangue não precisa ser correspondido ao receptor em tudo, o que significa que a unidade de sangue do cordão umbilical "expandida" poderia ser criada com bastante antecedência e usada sempre que necessário como um doador universal.

Outros pesquisadores estão trabalhando em estratégias para o mesmo fim, e Mary Laughlin descreve o progresso geral como “muito empolgante”. O trabalho de Delaney, ela diz, “é muito importante, salvando vidas e melhorando a tolerabilidade desses transplantes e o sucesso deles”.

Dezembro 2015

É a manhã da véspera de Ano Novo, e Chris escreve no Facebook: “Estou tão nervoso quanto um futuro pai!” Uma hora e meia depois, ele marca a entrega de seu “aniversário zero” com um pequeno bolo de chocolate e uma vela decorativa “0”: o dia em que suas próprias células da medula óssea, apagadas pela radiação e quimioterapia, serão substituídas por aproximadamente quatro colheres de sopa de um elixir vital do cordão umbilical de duas meninas.

Chris e Bill apelidaram os doadores de Amelia e Olivia com base em seus tipos de sangue, A-negativo e O-positivo. Em um post posterior, Chris se maravilha com os recém-chegados semeando novamente sua medula óssea: “Eu uso mais creme com sabor de baunilha no meu café do que o volume de células que estão reconstruindo todo o meu sangue e sistema imunológico”.

Quatro horas após as infusões iniciais, ele receberá sua ponte protetora de células-tronco formadoras de sangue, coletadas e expandidas do sangue do cordão umbilical de um terceiro bebê, um menino que ele e Bill apelidaram de Eddie. Em um vídeo de comemoração, eles mostram a versão de Kay Starr do clássico de Peggy Lee de 1946, "É um bom dia":

Depois de

Os resultados preliminares sugeriram que a estratégia de Delaney e Milano de adicionar pontes temporárias como a de Eddie aos transplantes de sangue do cordão umbilical poderia encurtar significativamente o tempo necessário para reiniciar a população de neutrófilos do receptor, os glóbulos brancos que digerem micróbios.

Com base em seu sucesso inicial, os pesquisadores lançaram um estudo randomizado maior de 160 pacientes. Oitenta estão recebendo uma ou duas unidades de sangue do cordão umbilical intacto. Os outros 80, incluindo Chris, também estão recebendo a unidade experimental de expansão de células-tronco formadoras de sangue. Quando Milano recrutou Chris para o estudo, ele pontuou seu argumento de venda com uma mensagem simples: “A única coisa que quero que você pense é que o sangue do cordão umbilical não é lixo”.

Chris tornou-se paciente 69, um detalhe que ainda o faz rir. Em seu corpo, acreditam os pesquisadores, as células de Eddie forneceram o suporte inicial crítico para sua medula óssea até que as células de Amelia ou Olivia pudessem assumir o controle.

Mesmo antes da nova estratégia, uma revisão dos transplantes de sangue do cordão duplo por John Wagner e colegas sugeriu que os receptores apresentavam um risco significativamente menor de recaída do que as pessoas que receberam transplantes de medula óssea. O benefício parecia particularmente aparente para pessoas cujas células leucêmicas não foram completamente erradicadas por quimioterapia e radiação.

Delaney, Milano, Wagner e outros, desde então, levantaram uma questão que antes era anátema entre os médicos: e se a habilidade inesperada de matar o câncer do sangue do cordão umbilical estiver realmente ligada à existência de uma incompatibilidade parcial entre doador e receptor?

Milano explica o raciocínio: “Algo diferente vai lutar”, diz ele. É também por isso que um gêmeo idêntico é uma escolha ruim de doador: se a medula óssea substituta for muito semelhante à original com falhas, Delaney diz, não fará nada de novo para evitar o retorno do câncer. “Suas células são como,‘ Ei, não te vejo há algum tempo. Entre, vamos fazer uma festa! ’”, Diz ela. Para pacientes de alto risco, na verdade, vários centros de transplante agora defendem o oposto da estratégia outrora intuitiva: usar sangue do cordão deliberadamente incompatível para minimizar o risco de recorrência.

Embora o ensaio clínico provavelmente não seja concluído e analisado por mais um ou dois anos, Milano diz que Chris se saiu excepcionalmente bem, mesmo entre aqueles que receberam unidades expandidas de sangue do cordão umbilical. O pesquisador brinca que Chris recebeu o modelo Tesla 2.0 de transplantes, embora os resultados variáveis ​​também levantem a questão de se algumas unidades de doadores simplesmente funcionam melhor do que outras.

Bill se junta a nós em nossa turnê e dá um abraço em Milano. Eles discutem os planos para uma reunião muito esperada em uma recente arrecadação de fundos para o centro de câncer. Chris e Bill fizeram uma oferta bem-sucedida para um jantar que Milano irá preparar.

Seguimos para o porão e espiamos pela janela de uma sala de processamento de células rigorosamente controlada, onde os técnicos vestem gorros, máscaras, aventais, luvas, leggings e botas descartáveis ​​para evitar a contaminação de células-tronco destinadas ao uso clínico. Os técnicos então cultivam as células por cerca de duas semanas com o ligante Notch que direciona seu destino. Depois de um laboratório separado testar cada cultura para eliminar qualquer lote contaminado, as unidades individuais de células expandidas de Eddie e de outros doadores poderiam ser armazenadas indefinidamente.

Janeiro a julho de 2016

Mesmo com a melhor ajuda que a medicina pode oferecer, os receptores de transplantes enfrentam algumas semanas assustadoras sem medula óssea funcional, quando quase tudo pode matá-los.

O terceiro surto febril de bacteriemia de Chris ocorreu no quarto dia após o transplante. Cada infecção, atribuída a diferentes cepas de E. coli bactérias que de alguma forma haviam feito seu caminho de seu intestino para sua corrente sanguínea, continuavam encontrando novas maneiras de escapar dos potentes antibióticos que seus médicos usavam. Seu condicionamento piorou ao longo de quatro dias e culminou em um sonho febril que ele descreve como uma mistura distópica entre os filmes Blade Runner e Speed ​​Racer, com um gótico afro-americano como seu anjo da guarda. Quando ele finalmente acordou, sua febre havia sumido.

Após o susto da infecção, Chris foi confinado em seu quarto para minimizar o risco de transmitir a bacteremia resistente a medicamentos para outros pacientes. Por dentro, porém, Amelia e Olivia estavam competindo para se tornar seu anjo da guarda interno e logo deixaram Eddie comendo poeira.

Os destinatários ultrapassam o primeiro grande marco pós-transplante - o enxerto - quando suas novas células precursoras do sangue começam a crescer rapidamente e se transformam nos componentes adequados em sua medula óssea. Os exames de sangue diários podem mapear o progresso dos novos recrutas: os glóbulos brancos, como os neutrófilos, se recuperam primeiro, seguidos pelos glóbulos vermelhos e plaquetas.

Menos de três semanas após o transplante, os neutrófilos de Chris estavam totalmente enxertados e os testes genéticos sugeriram que Amelia havia vencido de forma decisiva a luta para formar seu novo sangue e medula óssea. Ele progrediu tão rapidamente, na verdade, que teve que ficar no hospital por dois dias depois que ele estava pronto para sair, para que Bill pudesse terminar de preparar o apartamento.

28 de janeiro: dia da alta. Enquanto sua família arrumava seu quarto de hospital, Chris estava tomando banho quando uma parede de exaustão o atingiu. Ele não conseguia mais ficar de pé ou mesmo se secar e sentou-se pingando no banco do chuveiro até que Bill ouviu seus pedidos de ajuda.

Ele sobreviveu, mas a vida mudou fundamentalmente.

Em casa, todas as superfícies tinham que ser desinfetadas diariamente com uma solução de alvejante. No início, Chris não conseguia andar 30 metros pelo corredor do apartamento sem se apoiar em seu irmão. Até atingir o marco de 100 dias após o transplante, o fim do período mais vulnerável para os receptores, ele retornou à Seattle Cancer Care Alliance a cada dois dias para exames de sangue e checkups.

No 97º dia, Chris e sua família comemoraram uma vitória difícil quando ele foi oficialmente declarado livre do câncer: um sobrevivente de leucemia.

Sua “linha interminável de drogas” exigia que grupos de um tipo diferente todos os domingos distribuíssem cerca de 60 comprimidos diários em sacos plásticos com data e hora. Sua memória, antes fotográfica, também falhou com frequência - um efeito colateral persistente da quimioterapia conhecido como cérebro de quimioterapia. E ele comumente sentia o frio e formigamento ou a sensação de calor e espinhos da neuropatia em suas mãos e braços. Combinado com tremores nas mãos, isso significava que muitas vezes ele lutava para segurar uma caneta ou colher com firmeza. Isso acabou diminuindo, embora a espinha ainda volte para camafeus noturnos ocasionais em seus pés.

Chris teve duas reativações de uma infecção viral dolorosa que se alojou em seus rins e no trato urinário e tendeu a anunciar sua presença de forma dramática, por meio de grandes coágulos de sangue em sua urina. Como ele descobriu, o remédio analgésico mancha qualquer coisa que toque - incluindo fluidos corporais - de uma laranja brilhante.

Membro entusiasta do Seattle Men’s Chorus, Chris foi avisado por uma enfermeira para não cantar ou cantarolar por meses até que suas plaquetas se recuperassem, para não danificar permanentemente suas cordas vocais. Tampouco deve fazer sexo ou se masturbar até que seu corpo se recupere, para evitar a dor excruciante e o risco de romper o revestimento da uretra, rompendo um vaso sanguíneo e causando “hematomas em lugares estranhos e estranhos”, como diz Chris. A ameaça de outro E. coli a infecção também interferiu em sua vida sexual (o sexo anal pode aumentar o risco de bacteriemia), assim como sua autoimagem vacilante. “Você simplesmente não se sente confortável com a pele, o que mata um pouco a sua confiança”, diz ele.

Chris não está sozinho. Um recente estudo dinamarquês com nove pacientes descobriu que muitos ainda lutavam para recuperar sua sexualidade um ano após um transplante de medula óssea ou sangue do cordão umbilical, por causa da imagem corporal negativa, limitações fisiológicas e outras preocupações. Um homem de 49 anos descreveu seu medo de desmaiar ou desmaiar durante uma sessão inesperadamente extenuante:

"E naquele exato momento, você acreditou que iria morrer porque o ar simplesmente ... você queria terminar, embora estivesse lutando para respirar, porque é injusto para a outra pessoa parar, então eu pensei, 'Se eu desmaiar , então isso é exatamente o que eu farei ', porque você se esforça até o limite, e então você tem que ficar deitado por 10-15 minutos depois. ”

Mesmo com tudo isso, Chris lembrou a si mesmo, as coisas poderiam ser muito piores.

Apesar de dezenas de estudos documentando seus poderes curativos, o sangue do cordão umbilical é salvo após apenas 5% de todos os nascimentos nos Estados Unidos. O resto é simplesmente jogado fora. Michael Boo, diretor de estratégia do National Marrow Donor Program, estima que apenas uma em cada dez unidades retidas passa nos testes de triagem exigidos e tem volume suficiente para merecer armazenamento de longo prazo.

O sangue do cordão também é notoriamente caro, variando de $ 22.000 a $ 45.000 por unidade. Devido à demanda relativamente baixa dos médicos, diz Boo, os bancos públicos - pelo menos nos Estados Unidos - estão arrecadando o máximo que podem manter. Além de persuadir os novos pais a doar, então, reduzir o custo dos transplantes de sangue do cordão umbilical pode depender de persuadir mais médicos a usar as células e mais seguradoras para cobri-los.

As unidades que nunca chegam ao armazenamento de longo prazo muitas vezes vão para laboratórios de pesquisa como o Milano ou para o novo centro de câncer de Delaney, Nohla Therapeutics. A startup, com Delaney como diretor médico, espera desenvolver um produto precursor de sangue de prateleira - essencialmente uma droga biológica - que não requer nenhuma correspondência das marcas HLA que o distinguem de outro (daí o nome, de “Sem HLA”). Se a empresa puder criar um doador universal com células-tronco do sangue do cordão umbilical, as agências de saúde pública podem teoricamente reunir e estocar as unidades.

Um uso potencial atraiu o ávido interesse da Autoridade de Pesquisa e Desenvolvimento Avançado Biomédico, parte do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos. Como parte do Projeto BioShield, a agência federal está à procura de intervenções médicas que possam tratar a síndrome de radiação aguda após uma bomba suja ou desastre nuclear.

Não ao contrário da terapia de radiação que matou a medula óssea de Chris antes de seu transplante, a radiação nuclear pode causar estragos na medula saudável. E assim como Eddie forneceu as defesas iniciais até que Amelia pudesse assumir, uma dose oportuna de células-tronco formadoras de sangue poderia oferecer uma janela crítica de proteção para pessoas expostas à radiação até que sua própria medula óssea se recuperasse.

“Temos células-tronco incrivelmente resistentes e pode levar dois meses, mas a maioria das pessoas, se conseguirem viver tanto tempo, finalmente começarão a produzir suas próprias células sanguíneas novamente”, diz Delaney.

No entanto, nem todos estão a bordo, com alguns críticos questionando a praticidade e aplicabilidade da intervenção após um desastre. O mesmo produto temporário, no entanto, pode ser dado a qualquer paciente em risco com baixo teor de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos ou plaquetas, diz Delaney. “Você está séptico? Você acabou de fazer quimioterapia? Você está fazendo um transplante? Uma bomba nuclear explodiu? ”

Um lote reduzido de células-tronco formadoras de sangue também pode ajudar a inaugurar uma versão mais barata do que Milano chama de estratégia Tesla 3.0: se os médicos pudessem obter os mesmos resultados de transplante ou melhores com apenas uma unidade de sangue do cordão umbilical mais uma - unidade expandida de prateleira, eles poderiam cortar custos significativamente.

Em seu novo laboratório em Seattle, com suas salas de reuniões com nomes de pacientes anteriores, Delaney usa um pequeno dispositivo de descongelamento para demonstrar a simplicidade que ela acredita que poderia expandir muito a utilidade de seu produto final e acessibilidade a outros no futuro. Uma enfermeira pode colocar uma pequena seringa de células congeladas em um dispositivo de cabeceira, apertar um botão para descongelar a solução e injetá-la no paciente. “Não pode ser mais complicado”, diz Delaney, “porque, de outra forma, nem todos conseguiriam”.

Julho de 2016 e além

Este é o novo normal de Chris, pelo menos por agora: seu cabelo, antes liso, é ligeiramente encaracolado, mais macio e mais escuro (chega de grisalho!). Seu tipo de sangue era anteriormente A-positivo, agora é A-negativo: sangue de Amelia. Com seu sangue e células imunológicas, ele é tecnicamente uma quimera.

Os transplantes de sangue do cordão umbilical podem aumentar a incidência de doença aguda do enxerto contra o hospedeiro, na qual as células que chegam atacam seus novos vizinhos. Chris teve que se defender de ataques ocasionais em suas próprias células, incluindo uma erupção cutânea que cobriu suas costas e ombros. Ele documentou outra luta que afetou seu intestino em uma postagem em agosto de 2016: “Uncool Amelia, uncool!”

Em comparação com os transplantes de medula óssea, entretanto, a doença do enxerto contra o hospedeiro crônica pode parar de ocorrer mais cedo após os transplantes de sangue do cordão umbilical, alguns receptores de sangue do cordão foram capazes de interromper todos os medicamentos supressores do sistema imunológico depois de apenas um ano.

Até agora, o sangue do cordão de Amelia não trouxe outra bagagem genética indesejada, embora alguns outros receptores de transplantes tenham adquirido novas condições genéticas, levantando a questão ética de se os médicos devem informar os pais do doador sobre tais descobertas também.

Chris sempre viaja com um termômetro e teve que começar suas vacinações de infância novamente em fevereiro de 2017, com oito reforços combinados em seis injeções dolorosas. Ele e sua família também receberam vacinas contra a gripe, mas ele permanece vigilante para evitar qualquer pessoa que esteja fungando. Ele adora crianças, mas agora elas o deixam nervoso, e as pessoas que não têm seus filhos imunizados são uma ameaça muito real.

Sua febre do feno e alergia a pólen de pinheiro e cães oleosos desapareceram, embora possam ser substituídos por outros. Para evitar o que pode, ele está lentamente reintroduzindo alérgenos em potencial, como a manteiga de amendoim.

Suas opções de comida diminuíram a ponto de vários amigos terem aulas de culinária para pessoas com imunossupressão aprenderem a preparar refeições para ele. Tudo deve ser mantido congelado ou bem quente. A maioria dos frutos do mar e saladas estão fora, assim como vegetais crus e nozes. O mesmo acontece com quaisquer frutas que ele não possa descascar ou esfregar, ovos escorrendo, muitos laticínios e bife malpassado. “Quem em sã consciência quer um bife bem passado?” disse Chris.

Para os itens restantes, seu paladar desviou-se tão drasticamente com os efeitos colaterais da radiação que ele começou a manter uma lista de especiarias e sabores que podia discernir. Pepper incomodou seu estômago. E mais do que alguns antigos favoritos tornaram-se quase intragáveis. Chocolate - chocolate! - tinha gosto de pasta de farinha. O ketchup estava repentinamente nojento.

Seu corpo mudou de outras maneiras. Ele ainda está lidando com danos de radiação em sua pele, nas lentes de seus olhos e em outros tecidos do corpo. Seu médico disse que ele precisará de uma cirurgia de catarata em dez anos. E como as queimaduras solares podem desencadear uma severa reação enxerto-contra-hospedeiro, o sol agora é seu inimigo.

A inação forçada e os efeitos colaterais da quimioterapia e outras drogas consumiram uma quantidade alarmante de músculo magro. Quando Chris começou a treinar com um treinador, ele não conseguia fazer uma única flexão.

A um custo de $ 1,25 milhão até agora - coberto pelo seguro, exceto por uma franquia anual - Chris renasceu. Mas quem é ele agora? Às vezes ele se pergunta, e ele teve que lutar contra uma crise existencial quando percebeu que uma parte essencial dele - seu sangue vital - se foi para sempre.

Uma pesquisa recente com mais de 400 sobreviventes adultos de outro câncer no sangue, o linfoma, descobriu que muitos ainda lutavam contra a dor, a culpa e as preocupações existenciais anos após o diagnóstico inicial. Mais da metade havia perdido o senso de segurança, enquanto cerca de um em cada quatro havia perdido o senso de sua própria identidade. Aqueles que se submeteram a um transplante de células-tronco foram os mais propensos a expressar desconforto sobre sua identidade e segurança. Para Chris, o cálculo emocional significou aprender a aceitar uma nova coexistência com as células de um estranho. Sempre que ele tira sangue agora, Amelia está lá.

Mas ela também existe de forma independente, uma criança começando sua própria vida em outro lugar do mundo. Na véspera de Ano Novo, Chris agradeceu por seu renascimento, onde quer que ela estivesse. E em 26 de julho - a data na unidade de sangue do cordão umbilical - Chris e sua família a reconheceram com um cartão. “Em algum lugar da América, uma criança de três anos fez aniversário sem saber que na verdade tinha duas vidas para comemorar”, escreveu ele em um post que acompanhava um cartão de sua mãe que dizia: “Obrigado por salvar Chris. Você é uma criança de 3 anos muito especial e nós amamos você! ”

Chris voltou ao seu amado coro comunitário, não fica mais sem fôlego ao levar seus dois cachorros Havanese para passear, e começou a contemplar planos de viagem mais ambiciosos com Bill e um retorno às suas funções de guarda florestal. Para seu alívio, ele também começou a pensar em projetos geeks que deseja realizar, como retificar as lentes de um telescópio ou projetar um minissatélite. “Física e mentalmente, eu sabia que ia ficar bem quando comecei a me interessar por hobbies novamente”, diz ele.

Depois da heróica corrida de sua irmã com sua amostra de esperma, a clínica de fertilidade deu a Chris mais uma coisa em que pensar: seu potencial para ser pai por meio da fertilização in vitro, se ele e Bill desejassem. Chris está satisfeito que a opção permaneça aberta, apesar das incertezas de sua recuperação, da carreira ocupada de seu marido e de suas outras preocupações com o futuro.

Se acontecer, ele já escolheu os nomes. Se for um menino, Adam, e se for uma menina, Amelia - ele sempre gostou desse nome.

Este artigo foi publicado pela primeira vez na Mosaic.


Resultados

DA se acumula preferencialmente no rim murino

Trinta minutos após a injeção, a concentração de DA ([DA]) no rim foi quatro vezes maior em comparação com o fígado, coração e hipocampo. Embora tenha diminuído entre 30 e 120 minutos, a [DA] ainda era mais alta no rim em cada ponto de tempo e era indetectável após 24 horas (não mostrado). Não houve diferença em [DA] no córtex renal em comparação com a medula (Figura 1B). Para determinar o efeito da secreção renal na eliminação de DA e deposição de tecido, o inibidor de transporte de ânion orgânico probenecida (PBN 600 mg / kg) foi administrado 10 minutos antes da injeção de DA, e os camundongos foram sacrificados 30 minutos após a injeção de DA. Neste ponto, havia níveis significativamente mais elevados de [DA] nos rins de camundongos expostos a PBN + DA em comparação com DA sozinho (Figura 1C). Esses resultados sugerem que a via de eliminação de DA pelo rim envolve não apenas a filtração, mas também a secreção tubular.

DA preferencialmente acumulado no rim murino. (A) Os níveis de DA foram medidos no rim, fígado, coração e hipocampo 30, 60 e 120 minutos após a administração de DA. (B) Os níveis de DA foram medidos no córtex renal (Kid Ctx) e medula (Kid Med) em 30, 60 e 120 minutos após a administração de DA. DA era indetectável em 24 horas. (C) As concentrações de DA foram medidas no soro e nos rins 30 minutos após a exposição a DA sozinho ou PBN + DA. * Os dados foram significativamente diferentes de (A) o ponto de tempo de 0 minuto ou (C) grupos DA (n=4, *P& # x0003c0.05 **P& # x0003c0.01 ***P& # x0003c0.001, ANOVA seguido por Newman & # x02013Keuls para comparações de grupos individuais).

Expressão KR no Rim

Os receptores ionotrópicos de glutamato são expressos no rim 24, 32 no entanto, apenas um número selecionado foi examinado em detalhes, e uma análise mais completa do KR foi necessária. Grik1 e Grik2 mRNA, que codifica os subtipos KR catalíticos GluK1 e GluK2, respectivamente, foram detectados em níveis variáveis ​​em rins tratados com veículo e DA, e Grik3 não foi detectado (Figura 2A). Grik4 e Grik5, que codificam o KR ​​GluK4 e GluK5 de alta afinidade, respectivamente, também foram detectados em rins tratados com veículo e DA (Figura 2A). AMPARs e NMDARs também foram examinados e detectados por análise de RT-PCR, e não houve diferenças óbvias entre rins tratados com veículo e DA (Figura 2A). Por análise de imunotransferência, as proteínas GluK2 e GluK5 também foram detectadas no rim (Figura 1 suplementar). A distribuição das proteínas GluK5 e GluK2 foi analisada por imunohistoquímica (IHC) em seções de rim de animais tratados com veículo e DA após 72 horas de exposição (Figura 2B). GluK5 foi expresso em todo o córtex, bem como na região medular (principalmente nos túbulos) em animais tratados com veículo e DA (Figura 2B, Figura 1 suplementar). A proteína GluK2 foi expressa predominantemente na vasculatura renal (Figura 2B).

O mRNA e a proteína do receptor de glutamato foram detectados no rim murino. (A) Análise de mRNA por RT-PCR de KR (Grik1, Grik2, Grik3, Grik4, e Grik5), AMPAR (Gria1, Gria4-FLIP, e Gria4-FLOP), e subtipos NMDAR (Grin1, Grin2C, e Grin3A) nos rins de camundongos tratados com veículo e DA. Os lisados ​​de hipocampo foram usados ​​como controle positivo para cada produto gênico. GAPDH, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase Hip, lisado de hipocampo V, veículo. (B) As expressões de GluK5 e GluK2 foram examinadas por IHC no córtex renal de rins de camundongos tratados com V e DA. Observe a intensa coloração tubular de GluK5 em ambos os rins tratados com V e DA e a coloração predominantemente vascular de GluK2 no tecido renal. Foi utilizado cromogênio diaminobenzidina com contracoloração de hematoxilina. Diluente sem anticorpo foi aplicado às seções de controle negativo.

Dano do tecido renal e morte celular

A administração de DA (2,5 mg / kg) por 3 dias consecutivos produziu alterações histopatológicas (Figura 3A), incluindo hipereosinofilia citoplasmática nos túbulos proximais (Figura 3, A, setas e B), que se apresentaram esporadicamente em todo o córtex renal, consistente com aguda morte celular tubular. Imagens de maior ampliação mostraram células eosinofílicas dentro do espaço luminal que são indicativas de descamação celular do túbulo proximal após morte celular induzida por DA (Figura 3A, setas). Lesões semelhantes foram detectadas em animais aos quais foi administrado 1 mg / kg DA, que puderam ser visualizadas em seções coradas com hematoxilina e eosina & # x02013 e Tricromo de Masson & # x02013 (Figura Suplementar 2). A morte celular também foi examinada pelo ensaio TUNEL, um marcador de dano ao DNA e apoptose (Figura 3C). As células TUNEL-positivas não foram detectadas em rins tratados com veículo (Figura 3C). Em rins tratados com DA, havia regiões de núcleos TUNEL-positivos, principalmente nos túbulos proximais, nas doses de 1,0 e 2,5 mg / kg (Figura 3C, setas). No ponto de tempo examinado, não havia evidência de coloração TUNEL-positiva na região CA3 do hipocampo de camundongos tratados com veículo ou DA (Figura 3C).

A administração aguda de DA induziu morte celular e histopatologia renal. (A e B) A histopatologia renal foi examinada por hematoxilina e eosina (H & # x00026E). (A) Observe a intensa eosinofilia citoplasmática das células do túbulo proximal, o que é indicativo de morte celular 72 horas após 2,5 mg / kg DA (setas no painel central) não estava presente nos rins do veículo (painel esquerdo de Veh). A visão de maior ampliação do córtex renal mostra células eosinofílicas dentro do espaço luminal, o que é indicativo de descamação das células tubulares após a lesão (setas no painel direito). (B) Quantificação de túbulos eosinofílicos em rins tratados com veículo e DA (n= 3, 8 campos por n, **P& # x0003c0.01, t teste). V, veículo. (C) A apoptose foi avaliada por coloração de TUNEL em seções de rim e cérebro de animais tratados com veículo e DA. Observe as células do túbulo renal TUNEL-positivas após a exposição a 1,0 (seta) e 2,5 mg / kg DA (setas). Nenhuma célula TUNEL-positiva foi detectada na região CA3 do hipocampo após DA. Os controles negativos foram processados ​​sem a enzima desoxinucleotidil transferase terminal e os controles positivos foram tratados com DNase I no início do protocolo. Veh, veículo.

Danos celulares avaliados por microscopia eletrônica de transmissão

Com microscopia eletrônica de transmissão (TEM), dano celular foi observado em 72 horas (Figura 4), incluindo toxicidade vascular, com evidência de edema de células endoteliais (Figura 4A, seta) e vacuolização de células epiteliais (Figura 4A, ponta de seta). Além disso, observamos evidências de descolamento de células do túbulo proximal da membrana basal (Figura 4B) e a presença de material proteico luminal e detritos celulares após a administração de DA (Figura 4C). As vistas de maior ampliação forneceram evidências claras de dano às células endoteliais (Figura 4D, seta), vacuolização tóxica (Figura 4E) e edema mitocondrial (Figura 4F, setas), o que provavelmente contribuiu para a lesão renal.

A administração de DA produziu dano renal subcelular. TEM de lesão de células renais revelou dano vascular, incluindo (A, seta) edema de células endoteliais, (A, ponta de seta) vacuolização de células epiteliais, (B) descolamento de células do túbulo proximal e (C) material protenáceo luminal e detritos celulares. As vistas de maior ampliação mostraram mais claramente (D, seta) dano às células endoteliais, (E) vacuolização tóxica e (F, setas) inchaço mitocondrial após administração de DA.

Biomarcadores AKI

A creatinina sérica (sCr) não foi alterada em 24 ou 72 horas após a administração de DA (Figura 5A). Para avaliar o dano tubular renal de DA, marcadores urinários de lesão tubular, lipocalina associada a neutrófilos gelatinase (uNGAL) e molécula de lesão renal-1 (uKIM-1) foram examinados. Ambos uNGAL e uKIM-1 estavam elevados em 24 e 72 horas após a dose inicial (Figura 5, B e C). Uma curva de resposta à dose & # x02013 foi gerada medindo uNGAL em 24 horas e uKIM-1 em 72 horas após 0,1 e 1,0 mg / kg de exposição DA, além da dose de 2,5 mg / kg (Figura 5, D e E). uNGAL elevado com 0,1 e 1,0 mg / kg, mas só aumentou significativamente com 2,5 mg / kg DA (Figura 5D). O uKIM-1 aumentou com a administração de 0,1, 1,0 e 2,5 mg / kg DA (Figura 5E). Há razões para acreditar que a restrição de água pode exacerbar os efeitos tóxicos da DA no rim e, para testar esse achado, os camundongos foram desidratados por 12 horas antes da exposição à DA (2,5 mg / kg). Vinte e quatro horas após a injeção, os níveis de uKIM-1 foram elevados nos animais com restrição de água expostos a DA em comparação com camundongos tratados com veículo ou animais com acesso total à água antes da DA (Figura 5F). KIM-1 e NGAL também foram examinados por RT-PCR e análise de imunotransferência em lisados ​​de tecido renal, e ambos foram encontrados elevados no tecido renal (Figura Suplementar 3).

Os biomarcadores urinários de AKI foram elevados após a administração aguda de DA. (A) Nenhuma mudança no sCr foi vista em 24 ou 72 horas (n= 6). V, veículo. (B) uNGAL e (C) uKIM-1 foram elevados em 24 e 72 horas após a exposição DA, respectivamente (n= 6). V, veículo. (D) A curva de resposta de dose & # x02013 foi gerada medindo uNGAL 24 horas após a exposição a 0,1, 1,0 e 2,5 mg / kg (n= 6 e # x0201310). V, veículo. (E) A curva de resposta de dose & # x02013 foi gerada medindo uKIM-1 a 72 horas após a exposição a 0,1, 1,0 e 2,5 mg / kg (n= 6 e # x0201310). V, veículo. (F) Após 12 horas de desidratação, os camundongos foram expostos a 2,5 mg / kg DA, e o uKIM-1 foi medido na urina coletada durante a noite após a dose única. * Os dados foram significativamente diferentes do veículo (P& # x0003c0.05, ANOVA seguido por Newman & # x02013Keuls para comparações de grupos individuais). Veh, veículo.

A expressão renal de NGAL foi examinada por IHC para caracterizar mais especificamente o (s) local (is) de lesão e a fonte de produção de NGAL (Figura 6). Imagens de baixa potência revelaram imunorreatividade de NGAL localizada principalmente no córtex renal dentro de 2 horas da administração de DA (2,5 mg / kg) (Figura 6A). A partir de imagens de maior ampliação, a expressão de NGAL foi observada nos túbulos corticais em 2, 24 e 72 horas após a administração de DA (Figura 6A). Para determinar se a indução de NGAL foi conduzida pela ativação do receptor de glutamato renal, os camundongos foram pré-tratados com o ácido cinurênico antagonista de aminoácido excitatório de amplo espectro (KYNA 12,5 mg / kg intraperitonealmente) ou veículo 5 minutos antes da administração de DA (1,0 mg / kg). O pré-tratamento com KYNA suprimiu a expressão renal de NGAL em 2 e 72 horas (Figura 6B). Consistente com esta observação, uNGAL também foi reduzido em animais KYNA + DA em comparação com veículo + DA (Figura 6C).

A administração aguda de DA induziu a expressão de NGAL cortical renal. (A) NGAL IHC em 2, 24 ou 72 horas após DA ou tratamento com veículo no córtex renal, conforme visto em imagens de baixa potência (painéis superiores 5 e # x000d7 objetiva) ou de alta potência (painéis inferiores 20 & # x000d7 objetiva). Foi utilizado cromogênio diaminobenzidina com contracoloração de hematoxilina. Veh, veículo. (B) NGAL IHC em 2 ou 72 horas após o tratamento DA ou KYNA + DA (20 & # x000d7 objetivo). (C) excreção de uNGAL 72 horas após o tratamento com DA ou KYNA + DA. * Os dados foram significativamente diferentes do ponto de tempo de 0 horas. O tratamento # KYNA + DA foi significativamente diferente do DA (n=3, P& # x0003c0.05, ANOVA seguido por Newman & # x02013Keuls para comparações de grupos individuais).

Renal c-fos e junb Indução

Para caracterizar ainda mais a resposta celular à DA no rim, os genes da fase aguda c-fos e junb, que são induzidos no cérebro após a exposição DA, 33, 34 foram examinados por RT-PCR quantitativo. c-fos O mRNA foi minimamente expresso no rim antes do tratamento de DA, mas fortemente elevado em 30 e 60 minutos após a injeção de DA (2,5 mg / kg), e voltou ao normal em 2 horas (Figura 7A). De forma similar, junb foi elevada em 30, 60 e 120 minutos após a administração de DA, mas voltou ao normal em 24 horas (Figura 7A). Como observamos evidências de nefrotoxicidade tão baixas quanto 0,1 mg / kg, examinamos c-fos e junb expressões nesta dose, bem como doses várias vezes inferiores (Figura 7B). Aos 30 minutos, ambos c-fos e junb mRNA, foram induzidos após administração de apenas 0,005 e 0,05 mg / kg DA. Esperançosamente, a indução com as doses mais baixas não foi tão robusta quanto com a dose de 2,5 mg / kg, e a indução também foi mais transitória, porque o mRNA foi rapidamente perdido após 30 minutos. Para examinar o efeito da inibição do receptor de glutamato, c-fos e junb O mRNA foi examinado em rins de camundongos pré-tratados com KYNA antes da administração de DA. Trinta minutos após a injeção de DA, c-fos e junb O mRNA foi elevado em ambos os grupos KYNA + DA e DA, no entanto, o pré-tratamento com KYNA atenuou a resposta, indicando que a resposta era, pelo menos parcialmente, dependente da atividade do receptor de glutamato ionotrópico (Figura 7C).

Genes de resposta imediata c-fos e junb foram elevados após a administração de DA. (UMA) c-fos e junb O mRNA foi examinado por RT-PCR quantitativo em rins de camundongos em 0,5, 1, 2 e 24 horas após a exposição DA (2,5 mg / kg), com imagens de gel representativas mostradas no painel esquerdo e análise de PCR quantitativa mostrada no painel direito. Hip, hipocampo. (B) c-fos e junb O mRNA foi examinado por RT-PCR quantitativo em rins 30 minutos após a exposição a 0,0005, 0,005, 0,05 ou 2,5 mg / kg DA. (C) c-fos e junb O mRNA foi examinado nos rins por análise de PCR quantitativa 30 minutos após os camundongos terem sido pré-tratados com KYNA (12,5 mg / kg) seguido pela administração de DA (2,5 mg / kg). V, veículo. * Os dados foram significativamente diferentes do controle (ponto de tempo de 0 horas ou tratamento V) *P& # x0003c0.05 **P& # x0003c0.01. # KYNA + DA foi significativamente diferente de DA (P& # x0003c0.05). ANOVA seguido por Newman & # x02013Keuls para comparações de grupos individuais (n=3).


INTRODUÇÃO

Humano Plasmodium falciparum A malária é uma doença devastadora que mata quase um milhão de pessoas a cada ano, principalmente devido à falta de uma vacina eficaz e à resistência generalizada aos medicamentos (1, 2). A implantação de artemisinina (ART) e seus derivados contra esses parasitas tem se mostrado eficaz, e a terapia combinada de ART (ACT) é atualmente a recomendação para o tratamento da malária na maioria das regiões onde a malária é endêmica (2, 3). De fato, resultados promissores de ACT, mosquiteiros tratados com inseticida de longa duração e pulverização residual interna & # x02014, juntamente com o apoio financeiro sem precedentes de governos e fundações filantrópicas & # x02014, geraram entusiasmo pela erradicação da malária nas comunidades afetadas pela malária (4). A erradicação da malária, no entanto, requer a interrupção da transmissão do parasita, que se tornou uma das prioridades na pesquisa da malária.

Uma das principais limitações dos medicamentos antimaláricos atuais é sua eficácia insignificante contra gametócitos maduros transmissíveis e / ou estágios de mosquito. Embora os sintomas da doença sejam em grande parte causados ​​pelos estágios assexuados de replicação, o gametócito maduro é o estágio responsável pela transmissão do ser humano para o mosquito e é naturalmente resistente à maioria dos medicamentos antimaláricos (5). A falta de medicamentos que podem matar gametócitos ou estágios de mosquito dificulta os esforços de eliminação da malária, porque gametócitos maduros residuais podem persistir no sangue de um paciente por 2 a 4 semanas após a cura dos sintomas da malária. Atualmente, a primaquina (PQ) é a única droga que pode ser usada para matar gametócitos e estágios hepáticos em humanos, e resultados promissores de administração em massa de drogas usando ACT e PQ foram relatados recentemente (6, 7). Em um estudo, um ACT de artemisinina-piperaquina e uma dose baixa de PQ (9 mg para adultos, em intervalos de 10 dias por 6 meses) foram usados ​​para eliminar infecções por malária em 17 aldeias no Camboja (7). A porcentagem de crianças infectadas com P. falciparum foi reduzido de 37% para 1,4%, chegando a 0% em 8 das 17 aldeias, 3 anos após um tratamento em massa. Os resultados sugeriram que a combinação de ACT com uma droga que pode bloquear a transmissão e / ou prevenir a recaída pode ser uma boa estratégia para eliminar a malária em algumas regiões onde a malária é endêmica; no entanto, o PQ não tem sido amplamente usado para tratar a malária por causa de seu lado efeitos, particularmente em relação à deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) (8), baixa taxa de cura e resistência aos medicamentos (5, 9, 10). Embora haja muitas pistas no desenvolvimento de medicamentos antimaláricos, poucos parecem ter como alvo os estágios sexuais ou de mosquito (11). Para identificar drogas que podem bloquear a transmissão dos parasitas da malária, várias estratégias podem ser consideradas. Um método simples é rastrear bibliotecas de moléculas pequenas contra gametócitos ou estágios em mosquitos, no entanto, geralmente é difícil produzir um grande número de gametócitos em vitro para a triagem de drogas de alto rendimento e a obtenção de estágios de mosquito para a triagem de drogas ainda não é possível no momento. Apenas alguns métodos de baixo a médio rendimento para a triagem de compostos contra P. falciparum gametócitos foram desenvolvidos até agora (12 & # x0201314).

Em nossos esforços para rastrear bibliotecas de moléculas pequenas para drogas antimaláricas e para estudar genes que são cruciais para o desenvolvimento de gametócitos, identificamos uma classe de compostos que têm atividades contra estágios assexuados e gametócitos e, particularmente, são altamente potentes no bloqueio da formação de oocistos. Nossa abordagem começou com a hipótese de que muitos cassetes de ligação de ATP (ABCs) podem desempenhar um papel no transporte e metabolismo de drogas em parasitas da malária, e a interrupção de um gene que codifica um transportador ABC pode afetar a resposta do parasita a medicamentos antimaláricos ou compostos químicos. Os transportadores ABC são agrupados em várias subclasses e cada subclasse contém muitos membros (15). Diversos P. falciparum Transportadores ABC, incluindo um homólogo da glicoproteína P humana (PfPgh-1 ou PfMDR1) (16 & # x0201319), PfMDR2 (PF14_0455) (20) e um membro da proteína associada à resistência a múltiplas drogas (PFA0590w ou PfMRP) (21, 22), mostraram desempenhar um papel na resposta a muitas drogas ou metais pesados. O genoma de P. falciparum carrega 11 transportadores ABC putativos (23), incluindo um transportador ABC putativo pertencente à subclasse G número 2 (PfABCG2 ou Pf14_0244) que pode desempenhar um papel na resposta do parasita às drogas. PfABCG2 é um homólogo da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), proteína de placenta de cassete de ligação de ATP (ABCP) e proteína de resistência à mitoxantrona (MXR) (24, 25). Os membros desta família são expressos principalmente na membrana plasmática e foi demonstrado que conferem resistência às drogas nas células cancerosas e podem proteger as células de toxinas exógenas e endógenas (25). Aqui, nós interrompemos o gene que codifica PfABCG2 e caracterizamos os efeitos da interrupção do gene na resposta do parasita a drogas antimaláricas, crescimento do parasita e gametocitogênese em cultura. Também testamos o tipo selvagem (WT) 3D7 e pfabcg2 linhas nocaute (KO) contra 2.816 drogas (26), e identificamos um anti-histamínico tricíclico (cetotifeno) que foi menos ativo contra o pfabcg2 Linhas KO. Como o gene é expresso em um nível mais alto nos gametócitos do que nos estágios assexuados (27, 28) e a interrupção do gene afetou muito a gametocitogênese, também avaliamos a atividade do cetotifeno na formação de gametócitos e oocistos em mosquitos. Mostramos que, além de atividades contra estágios assexuados e gametócitos, o cetotifeno e outros análogos tricíclicos foram altamente eficazes no bloqueio do desenvolvimento de oocistos de ambos. Plasmodium yoelii e P. falciparum. A descoberta dessas drogas pode ter um impacto significativo no controle e erradicação da malária.


Como as células cancerosas sobrevivem

As células cancerosas diferem das células normais por serem menos especializadas. Onde as células normais amadurecem em tudo o que precisam ser, as células cancerosas não. Essa é uma das razões pelas quais eles continuam se dividindo e crescendo, porque não há nada lá para que parem. E eles são capazes de ignorar quaisquer sinais que possam dizer o contrário.

As células cancerosas são capazes de dominar as células ao seu redor e fazer com que façam o que for necessário para manter o câncer em movimento. As células cancerosas são até mesmo capazes de evitar a detecção pelo sistema imunológico, o sistema que normalmente rejeita células anormais, algumas das quais são até mesmo capazes de manipular o sistema imunológico para que ele não ataque o tumor em crescimento.

Tratamentos atuais de câncer

  • A cirurgia & # 8211 remove o câncer do corpo.
  • Radioterapia & # 8211 usa altas doses de radiação para matar células cancerosas e reduzir tumores.
  • A quimioterapia & # 8211 usa uma combinação de drogas para matar as células cancerosas.
  • Imunoterapia & # 8211 uma forma de tratamento que aproveita o próprio sistema imunológico do corpo para matar as células cancerosas.
  • Transplante de células-tronco & # 8211 - este tratamento substitui as células-tronco em pacientes que tiveram suas próprias células-tronco carregadas por altas doses de radioterapia e quimioterapia.

Mas e se tudo o que estivermos fazendo com esses tratamentos atuais for semelhante a capinar & # 8211 desbaste as folhas, mas deixando a raiz no lugar, o que significa que a erva daninha (ou câncer) pode parecer morta, mas pode crescer novamente?

O que nos leva à teoria das células-tronco do câncer.

A teoria das células-tronco do câncer

A pesquisa mostrou que nem todas as células cancerosas são criadas da mesma forma e, mesmo dentro do mesmo tumor ou entre as mesmas células cancerosas circulantes, há variação. A teoria das células-tronco do câncer é uma ideia relativamente simples, acreditando que entre todas essas células, essas diferentes variedades de células cancerosas, existem algumas células-tronco que ocorrem naturalmente que perpetuam o ciclo.

Essas células renegadas que dão vida ao câncer, reproduzindo-se e sustentando o câncer, de maneira muito semelhante às células-tronco normais e saudáveis ​​em nossos corpos. A teoria das células-tronco do câncer é, portanto, & # 8211, sem essas células-tronco cancerosas, o câncer perderia o fôlego porque não seria capaz de se reproduzir.

Essa ideia, por si só, já abre um mundo de possibilidades para a busca pela cura do câncer. Se essas células-tronco cancerosas realmente detêm todo o poder para o câncer, isso cria implicações para onde a pesquisa deve ser conduzida. Porque atualmente as terapias contra o câncer são avaliadas em sua capacidade de reduzir os tumores, mas se as células-tronco não estiverem sendo direcionadas, os tumores crescerão novamente. Encontrar uma maneira de remover essas células-tronco é fundamental.

No entanto, esta não é a única pesquisa em andamento viável para encontrar um tratamento para o câncer.

Programa de terapia gênica do câncer

Um estudo recente da Celixir revelou resultados positivos para terapias de genes de câncer em potencial usando pequenos RNA interferentes (siRNA). O siRNA pode ser usado para silenciar quase qualquer gene, desde que sua sequência seja conhecida e um siRNA específico possa ser projetado para ele.

As terapias baseadas em siRNA, que se mostraram eficazes pela primeira vez em 2001, deram um salto nos últimos 20 anos. Terapias baseadas em siRNA podem ser usadas para tratar distúrbios e condições de um único gene que envolvem a superexpressão de uma ou mais proteínas. Essa melhoria na terapia genética, juntamente com nossa melhor compreensão da base genética subjacente de muitas doenças, abriu a porta para o tratamento de doenças que antes eram consideradas intratáveis.


Assista o vídeo: ESFREGAÇO SANGUÍNEO Na prática, aprenda de uma vez por todas como fazer. (Agosto 2022).