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Uma droga pode induzir mecanismo específico de resistência em tumores?

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Por exemplo, pode um medicamento que tem como alvo uma determinada proteína induzir a superexpressão dessa proteína ou aumentar o número de cópias do gene que codifica essa proteína?

Tenho fortes suspeitas de que a resistência antineoplásica ocorre devido apenas à seleção natural, mas gostaria de saber se há exemplos que sugerem o contrário.


sim.

Há muita literatura sobre a evolução do câncer e agora vários países têm programas de sequenciamento de genoma para "farmacogenômica", por exemplo, Genomics England, especificamente para ver quais cânceres têm probabilidade de desenvolver resistência a quais drogas.

Um pequeno detalhe é que a mutação existe antes do tratamento em um subconjunto da população de câncer - como acontece com a evolução normalmente. Essa mutação é neutra para a aptidão do câncer antes, mas é vantajosa durante o tratamento.


Mecanismos de resistência a drogas induzida por doxorrubicina e crescimento de tumor resistente a drogas em um modelo de tumor de mama murino

A doxorrubicina é atualmente o medicamento quimioterápico mais eficaz usado para tratar o câncer de mama. No entanto, foi demonstrado que a doxorrubicina pode induzir resistência aos medicamentos, resultando em pior prognóstico e sobrevida do paciente. Estudos relatam que a interação entre vias de sinalização pode promover resistência aos medicamentos por meio da indução da proliferação, progressão do ciclo celular e prevenção da apoptose. O objetivo deste estudo foi, portanto, determinar os efeitos da doxorrubicina na sinalização de apoptose, autofagia, proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) - e fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) / via de sinalização Akt, controle do ciclo celular e reguladores do processo de transição epitelial-mesenquimal (EMT) em tumores de câncer de mama murinos.

Métodos

Um modelo de camundongo portador de tumor foi estabelecido pela injeção de células de câncer de mama E0771 murinas, suspensas em Solução Salina de Hank e Corning® Matrigel® Basement Membrane Matrix, em camundongos fêmeas C57BL / 6. Quarenta e sete camundongos foram divididos aleatoriamente em três grupos, ou seja, grupos de controle de tumor (recebeu solução de sal Hank's Balances), dose baixa de doxorrubicina (recebeu total de 6 mg / ml de doxorrubicina) e alta dose de doxorrubicina (recebeu total de 15 mg / ml de doxorrubicina) grupos . Uma maior taxa de crescimento do tumor foi, no entanto, observada em camundongos tratados com doxorrubicina em comparação com os controles não tratados. Portanto, comparamos os níveis de expressão de marcadores envolvidos na morte celular e nas vias de sinalização de sobrevivência, por meio de western blotting e imunohistoquímica baseada em fluorescência.

Resultados

A doxorrubicina falhou em induzir a morte celular, por meio de apoptose ou autofagia, e parada do ciclo celular, indicando a ocorrência de resistência aos medicamentos e proliferação descontrolada. A ativação da via de MAPK / quinase regulada por sinal extracelular (ERK) contribuiu para a resistência observada em camundongos tratados, enquanto nenhuma mudança significativa foi encontrada com a via de PI3K / Akt e outras vias de MAPK. Mudanças significativas também foram observadas nas proteínas p21 do ciclo celular e nas proteínas de manutenção 2 do minicromossomo de replicação de DNA. Nenhuma mudança significativa nos marcadores EMT foi observada após o tratamento com doxorrubicina.

Conclusões

Nossos resultados sugerem que a resistência à droga induzida pela doxorrubicina e o crescimento do tumor podem ocorrer por meio do papel adaptativo da via MAPK / ERK em um esforço para proteger as células tumorais. Estudos anteriores demonstraram que a eficácia da doxorrubicina pode ser melhorada pela inibição da via de sinalização ERK e, assim, a falha do tratamento pode ser superada.


Resistência a medicamentos no câncer: mecanismos e estratégias de combate

A resistência aos medicamentos desenvolvida para a terapia convencional é uma das razões importantes para a falha da quimioterapia no câncer. Os vários mecanismos subjacentes para o desenvolvimento de resistência a drogas no tumor incluem a heterogeneidade do tumor, algumas alterações nos níveis celulares, fatores genéticos e outros novos mecanismos que foram destacados nos últimos anos. No cenário atual, os pesquisadores precisam se concentrar nesses novos mecanismos e em suas estratégias de enfrentamento. As pequenas moléculas, peptídeos e nanoterapêuticos surgiram para superar a resistência aos medicamentos no câncer. Os sistemas de distribuição de drogas com fração de direcionamento aumentam a especificidade do local, endocitose mediada por receptor e aumentam a concentração da droga dentro das células, minimizando assim a resistência à droga e melhorando sua eficácia terapêutica. Essas abordagens terapêuticas funcionam modulando as diferentes vias responsáveis ​​pela resistência aos medicamentos. Esta revisão enfoca os diferentes mecanismos de resistência aos medicamentos e os avanços recentes nas abordagens terapêuticas para melhorar a sensibilidade e eficácia dos quimioterápicos.

Resumo gráfico

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Mecanismos de resistência a drogas contra o câncer

ResumoO desenho da quimioterapia do câncer tem se tornado cada vez mais sofisticado, mas ainda não existe um tratamento 100% eficaz contra o câncer disseminado. A resistência ao tratamento com drogas anticâncer resulta de uma variedade de fatores, incluindo variações individuais em pacientes e diferenças genéticas de células somáticas em tumores, mesmo aqueles do mesmo tecido de origem. Freqüentemente, a resistência é intrínseca ao câncer, mas à medida que a terapia se torna cada vez mais eficaz, a resistência adquirida também se torna comum. A razão mais comum para a aquisição de resistência a uma ampla gama de drogas anticâncer é a expressão de um ou mais transportadores dependentes de energia que detectam e ejetam drogas anticâncer das células, mas outros mecanismos de resistência, incluindo insensibilidade à apoptose induzida por drogas e indução de drogas -mecanismos desintoxicantes provavelmente desempenham um papel importante na resistência adquirida aos medicamentos anticâncer. Estudos sobre os mecanismos de resistência aos medicamentos contra o câncer produziram informações importantes sobre como contornar essa resistência para melhorar a quimioterapia do câncer e têm implicações para a farmacocinética de muitos medicamentos comumente usados.


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Esses autores contribuíram igualmente: José Baselga, David M. Hyman

Afiliações

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nova York, NY, EUA

Neil Vasan, José Baselga e David M. Hyman

Weill Cornell Medical College, Nova York, NY, EUA

Neil Vasan, José Baselga e David M. Hyman

AstraZeneca, Gaithersburg, MD, EUA

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Contribuições

N.V., J.B. e D.M.H. conceituou a estrutura, o conteúdo e as figuras do artigo, e escreveu e editou o manuscrito e as figuras.

Autor correspondente


Resistência em medicamentos à base de platina

Além dos efeitos colaterais dos medicamentos à base de platina diminuírem a eficácia da prática clínica, a resistência dos mesmos, incluindo resistência intrínseca ou adquirida, também limita a aplicação clínica. Além disso, os graves efeitos colaterais da cisplatina restringem a ingestão da dosagem e a dose administrada aos pacientes pode ser subletal para os tumores, o que significa que ela pode desenvolver resistência em tratamentos posteriores.

No entanto, os mecanismos subjacentes ainda estão longe de ser elucidados. Os principais mecanismos de resistência à droga à base de platina estão possivelmente associados ao acúmulo de platina celular alterado, sistema de desintoxicação aumentado, reparo de DNA aumentado, apoptose diminuída e autofagia (Figura 1) (Kehe e Szinicz, 2005 Wheate et al., 2010 Zhou et al. ., 2020).

Figura 1. Representação esquemática do efeito da droga e resistência da cisplatina.

Em primeiro lugar, acumular os agentes antitumorais de platina dentro das células é o processo necessário para a citotoxicidade, de modo que a resistência à platina seria gerada enquanto o influxo do agente de platina diminuísse e / ou aumentasse. A forma como a platina entra na célula é considerada uma difusão passiva e através de canais fechados (Gately e Howell, 1993, Puckett et al., 2010). Existem vários transportadores envolvidos no influxo / efluxo de platina (Zhou et al., 2020), como a superfamília de transportadores de soluto (SLCs) de transportadores de membrana (Perland e Fredriksson, 2017), transportador de cobre 1/2 (CTR1 / 2) (Holzer e Howell, 2006), ATPases de transporte de cobre (ATP 7A / 7B) (Gupta e Lutsenko, 2009), subfamília de proteínas de resistência a múltiplas drogas (MPR) (Yaneff et al., 2019) etc. Os transportadores de cátions orgânicos e o transportador de cobre estão relacionados ao influxo, enquanto ATP 7A / 7B e MPR2 estão envolvidos no isolamento e efluxo de agentes de platina (Zhou et al., 2020). No entanto, o mecanismo de captação de medicamentos à base de platina não está elucidado (Hall et al., 2008). Em segundo lugar, os agentes de platina podem ser desativados pela ligação a componentes de desintoxicação, como glutationa (GSH), metionina, metalotioneínas e outras proteínas ricas em cisteína. Essa ligação esgota as reservas antioxidantes citoplasmáticas e resulta em estresse oxidativo nas células. Por outro lado, enquanto o nível de nucleófilos citoplasmáticos é elevado, a cisplatina reativa disponível estaria diminuída e, assim, contribuiria para a resistência à cisplatina (Dilruba e Kalayda, 2016 Zhou et al., 2020). Em terceiro lugar, o processo de reparo do DNA é significativamente aumentado nas células com resistência à platina (Wynne et al., 2007). Embora os agentes à base de platina possam induzir citotoxicidade pela formação de adutos de platina-DNA, a lesão de DNA pode ser reparada pelo processo de reparo de DNA (Zhou et al., 2020). Um desses processos de reparo de DNA é o sistema de reparo por excisão de nucleotídeos (NER), que pode remover a maioria das ligações cruzadas intra-fita por meio da integridade genética reconstituída por excisão de nucleotídeos danificados e síntese de DNA (Roos e Kaina, 2013). The expression level of excision repair cross-complementing (ERCC) members and breast cancer susceptibility genes (BRCAs) also have significant influence on platinum resistance (Dann et al., 2012 Foulkes and Shuen, 2013 Muggia and Safra, 2014). Fourthly, the dysfunction of apoptosis may be one of the causes of platinum drug resistance. The apoptosis would be activated while the DNA repair fails or excessive DNA lesions occurs after platinum agents and mitochondria will generate surplus reactive oxygen species (ROS) to kill the cells. However, this reaction may be neutralized by glutathione and metallothioneins. The platinum-resistant cells usually have a higher threshold to trigger apoptosis due to the defection of mitochondrial signaling and the overexpression of anti-apoptotic proteins. Many factors contribute to the regulation of apoptosis, including the signal pathways (such as MAPK/ERK, PI3k/AKT, NF-kB, Nrf2, p53), the tumor microenvironment (TME) (including hypoxia-inducible factor, HIF), cancer-associated fibroblasts (CAFs), and epigenetic regulation (Ramadoss et al., 2017 Zhou et al., 2020). Last but not least, autophagy was observed to be increased in platinum-resistant cells after platinum-based drug treatment (Wang Z. et al., 2019). Autophagy is a self-digestion process and essential for nutrient regulation, intracellular quality control and homeostasis (Mizushima and Klionsky, 2007). If persistent or excessive autophagy is carried out, it will trigger cell death. When autophagy activity is inhibited by autophagy inhibitors, interference of regulatory elements, or non-coding RNAs, it has been proven to diminish platinum resistance (Zhou et al., 2020).

However, the mechanisms of platinum resistance are far from elucidated and the dose-liming side effects and cytotoxicity still hinder clinical application. Therefore, the chemotherapy is mostly concurrent with two to three cytotoxic agents to reduce dose-limiting side effects and toxicity of platinum complexes. The most common concurrent cytotoxic agents in EC are fluorinated pyrimidines (5-fluorouracil) and taxanes (paclitaxel or docetaxel).


Changes in Target Molecules

The target molecule is no longer present: It is possible that the target of a particular treatment is lost during the progression of cancer development. An example would be the loss of the estrogen receptor ( ER ) from breast or ovarian cancer cells. This change would theoretically render the use of the anti-estrogen drug tamoxifen much less effective. The loss of the ER from these cells is an indication that the cells are no longer dependent on the presence of estrogen as a growth stimulator. For this reason, the status of the ER is often determined during the initial phase of breast and ovarian cancer diagnosis.3

The target molecule is altered: Gene mutation is common in cancer cells. Exposure to chemotherapy drugs can kill cells that have a normal version of a particular target while sparing those that have acquired a modifed version of the gene. While the slightly altered version of the gene may still function in the cell, it can no longer be inhibited by that particular drug. The process is depicted below.3

An example of the above process is the selection for drug resistance in patients treated with the kinase inhibitor Gleevec®. Recent research has identified specific mutations in the target gene that render the protein resistant to the drug.6


Fundo

Glioblastoma (glioblastoma multiforme, GBM) is the most common primary malignant brain tumor. In the United States, the annual incidence is 5.26 per 100,000 population or 17,000 new diagnoses per year [1]. GBM is the highest grade of glioma by histologic definition, and is the most common and the most aggressive type among them [2]. In the latest version of World Health Organization classification, GBM is categorized based on presence or absence of isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation [3]. The former usually appears as secondary tumor of the lower grade diseases, and occurs in about the forth to fifth decades of ages. The latter accounts for 90 % of the cases, with most of them occurring in the sixth to seventh decades of ages. A recent study with The Cancer Genome Atlas (TCGA) project had further identified four distinct subgroups for advanced glioma based on the molecular difference: proneural, neural, classical, and mesenchymal [4]. The subclassification differed in genetic expression and the factors to determine the survival advantages [5]. For example, IDH-mutation disease had relatively longer duration of the disease course [3], and thus, recognition of the proneural type that consisted more of IDH1/2 mutation had its clinical significance [4, 6, 7]. The aberrations of genes in neural subgroup were more typified of neuron markers [4]. Finally, the classical and the mesenchymal types, which were more related to EGFR and NF1 aberrations, respectively, benefit with more intensive treatment. Altogether, identifying the subgroup characteristics would potentially support clinicians in making the treatment decision [4].

Comparing to the other malignancies, GBM is relatively rare but desperate. The 2-year survival rate is only 26.5 %, which has one of the worst outcomes regarding the advancement of latest treatment strategies [8]. Even applying the standard management with surgical intervention is sometimes questionable to gain benefit in disease control. In general, extensive resection is suggested to yield survival advantage, and the relatively conservative stereotactic biopsy is performed only in patients who have inoperable tumors that are located in critical areas [8]. This procedure, however, often accompanies with neurological complications, limiting its extent for tumor eradication. As thus, aggressive management with adjuvant therapy is necessary to maximize the treatment effect. Disappointedly, only limited reagents are considered contributable to disease control. The most widely used anti-tumor agent is radiotherapy and temozolomide (TMZ), a chemotherapy that acts as an alkylating agent to cause lethal DNA damage. The other drugs such as carmustine (BCNU) sponge, alternating electric field therapy (tumor-treating fields device, or TTFields), bevacizumab, cisplatin are active but again, with modest effect in disease control. Novel targeting therapies, such as peptide cancer vaccine against EGFR variant III or immune checkpoint inhibitors, were expected to be successful but ended up with disappointment [9, 10]. In summary, not much option is available for treatment.

As being the standard systemic treatment agent, TMZ is a second-generation imidazotetrazine lipophilic prodrug. Currently, it is perhaps the most important systemic drug in GBM treatment. It works by hydrolyzing into its active metabolite 5-(3-dimethyl-1-triazenyl) imidazole-4-carboxamide. The reactive methyldiazonium ion is then formed to methylation-associated residues in the DNA molecule at O 6 - and N 7 -methylguanine (MeG) or N 7 -methyladenine (MeA). Regarding O 6 -MeG, when DNA mismatch repair (MMR) enzymes attempt to excise the modified nucleotide, they generate single- and double-strand breaks in the DNA that lead to activation of apoptotic pathways if no further repairment is available [11]. The drug has been proven with robust data alone or with radiotherapy in clinical trials and retrospective studies, earning the unequivocal role for treatment of the disease [11,12,13,14]. In a clinical trial, patients received standard TMZ/radiotherapy yielded significantly better survival, with 9.8 % of them survived five years after diagnosis [12]. In the TMZ era, the mean survival of glioblastoma in patients age 20–29 could be as long as 31.9 months, highlighting the significant effect of the drug [13]. Those with extremely long survival of more than 4 years are featured with lacking O 6 -methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT, or O 6 -alkylguanine DNA alkyltransferase) but not the other molecular subclassification [15]. Most of all, the drug is capable of penetrating the blood brain barrier, giving the area under curve of cerebrospinal fluid approximately 20 % of the systemic TMZ exposure [16]. With its superb activity in GBM, the drug has been approved for the treatment with radiation and after for maintenance.

Even with the successful data after introduction of TMZ, the disease, however, remains far from optimal control in clinical aspect. Limited therapeutic efficacy has been a major issue due to eventual failure of the treatment. Despite of the initial response, development of resistance is almost inevitable, with 90 % of patients suffering from early disease recurrence [12]. The remaining course after recurrence is often dismal, and exhibits more deteriorated and resistant nature to the early one. In this article, we review the probable causes leading to the failure of this chemotherapeutic agent. This includes the theories from DNA to cellular levels, and thus, providing an overall understanding of the resistant mechanism against TMZ.


Conclusões

There are multiple theoretical mechanisms of resistance to ADCs based on their complex structure and function (Fig. 1). Emerging preclinical data with different ADCs and multiple cell line models now suggest that ADC resistance mechanisms may be binned into four general categories: decreased antigen expression, induction of drug transporter proteins, trafficking defects, and/or altered signaling/apoptotic pathways. It does not appear that the method of generating resistance models impacts the mode of resistance however, there may be cell-dependent differences. In some cases, the emerging resistant pool may result from selection of a small subset of pre-existing refractory clones in the population (12). At this time, there are insufficient data on the mechanisms of resistance mediating clinical failure from ADC therapy due to the paucity of patient pre- and posttreatment biopsy samples and the limited number of approved immunoconjugates. Both inherent and acquired resistance likely contributes to the varied response rates to ADCs in patients. Of the ADCs in clinical use, limited clinical resistance data exist with Mylotarg, Kadcyla, or Adcetris. Patients with AML tend to have higher MDR1 expression (38), but it is not clear if calicheamicin-containing ADCs induce MDR1 expression in patients, or whether such differences in MDR1 expression are caused by prior treatment with chemotherapy. For HER2-directed therapies, PIK3CA mutations and related pathway alterations are associated with poor clinical responses to trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, and lapatinib/capecitabine (62, 63). However, recent clinical results indicate that PIK3CA mutations do not correlate with progression-free survival of patients treated with Kadcyla (T-DM1 ref. 63), suggesting some divergence of resistance mechanisms for anti-HER2 antibody and ADC. For Adcetris (BV), initial immunohistochemistry with a small subset of patient samples suggests either retention or reduction of CD30 antigen expression and the potential for drug transport protein overexpression (26, 45, 46).

Emerging mechanisms of ADC resistance. ADCs are complex biomolecules whose mechanism-of-action requires a coordinated series of events, including binding to a cell-surface antigen, internalization, catabolism, and transport of the released payload from the endo-lysosomal lumen to the cytoplasm. Cancer cells, under the selective pressure of ADC treatment, may evolve to become ADC resistant by altering any one of these necessary events. First, target antigen downregulation can prevent proper binding and/or internalization into cells. Following internalization, cells may evolve to divert the lysosomal delivery of the ADC by increasing recycling of the ADC-bound antigen complex to the cell surface or use alternative endocytic compartments for ADC trafficking (e.g., caveolae). Impairment of the lysosomal milieu that is responsible for ADC catabolism may lead to decreased ADC processing and payload liberation from the antibody. If the released species from the ADC requires a lysosomal membrane transporter to efficiently enter the cytoplasm, then loss-of-function of a putative transporter may prevent cytoplasmic accumulation of payload. Alterations in drug efflux transporters (e.g., MDR1, MRP1), the drug target (e.g., tubulin mutations), or any pro-survival downstream signaling pathways (e.g., PI3K/Akt) are potential features of ADC-resistant cells. EE, early endosome LE, late endosome LY, lysosome NUC, nucleus CAV, caveolae.

The mainstay of oncology drug development is to understand the underlying biology for drug success and failure and to develop second- and third-generation therapies based on these data. For next-generation ADCs, there is an opportunity to modify structural ADC components that can address evolving knowledge of cancer biology while retaining the antigen targeting or cytotoxic features of the drug. Bystander activity of released payload in a heterogeneous tumor environment can inhibit antigen-negative cancer cells (64), and is likely an effective approach to enable appropriately designed ADCs to overcome inherent or acquired resistance mediated by various mechanisms. In some T-DM1 ADC-resistant models, enabling a bystander mechanism by converting a non-cleavable linker-payload to a cleavable linker with a permeable cytotoxin effectively overcomes resistance, even when delivered by the same antibody (27, 31, 49). Likewise, rational re-design of the payload to overcome known resistance mechanisms can also improve efficacy in such refractory models (29). Target antigen also remains a key determinant in ADC efficacy, and the targeting of tumor-initiating cells (TIC) provides an opportunity for new ADCs (65). Another promising approach that is being explored to promote durable responses in patients is the combination of ADCs with immunotherapeutics (66). By eliciting the immune system to contribute to tumor detection, it may be possible to overcome the resistance caused by cancer cell autonomous drug resistance mechanisms.

Inherent and acquired drug resistance remains a major barrier to successful cancer therapy. Cellular progression from normal to neoplastic to malignant is a microevolution where genetically unstable cells attempt to bypass the finely tuned regulatory checkpoints which inherently prevent errors. When chronically exposed to drugs, cancer cells use the same elegant mechanisms of diversion to attempt to survive. Cancer cells leave “fingerprints” of these pleiotropic attempts to overcome the drug, allowing us to interrogate their biology with sophisticated tools. By understanding the complex contributors of this evasion, it is possible to identify markers of resistance and to develop impactful new therapies for cancer patients.