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Quais hormônios podem atravessar a barreira hematoencefálica?

Quais hormônios podem atravessar a barreira hematoencefálica?



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Hormônios como testosterona, aldosterona e estrogênio podem cruzar a barreira hematoencefálica? Eu olhei na Wikipedia e não há menção disso no artigo sobre testosterona. Ao pesquisar no Google, também não encontrei uma lista de quais hormônios podem cruzar a barreira.


Sim, tanto os hormônios esteróides quanto os peptídicos podem entrar no cérebro, a prova óbvia é que o cérebro responde a mudanças na concentração de hormônios no sangue.

A situação é diferente para os hormônios esteróides (como estrogênio, testosterona, cortisol, etc.), que são pequenos e lipofílicos, e os hormônios peptídicos (como insulina, grelina, prolactina, etc.), que são grandes e hidrofílicos.

A barreira hematoencefálica (BBB) ​​é seletivamente permeável aos hormônios esteróides: alguns deles (como os esteróides gonadais) podem passar facilmente a BBB, enquanto outros (como os corticosteróides) passam apenas em pequenas concentrações. No entanto, isso pode ser modulado por proteínas transportadoras de hormônios no plasma.

Ver: Transporte de hormônios esteróides através da barreira sangue-cérebro de rato - Pardridge et al., JCI, 1979


Quando se fala em hormônios peptídicos, a hipótese clássica é que os hormônios passam pelas áreas onde a BBB está "vazando", ou seja, onde os capilares são fenestrados. Estes incluem órgãos circunventriculares, como a eminência mediana (onde os terminais de muitos neurônios neuroendócrinos estão localizados), ou o órgão vasculus da lâmina terminal (OVLT), importante para a reprodução e osmorregulação. O plexo corioide também é frequentemente mencionado como um local de entrada e / ou detecção de hormônios.

No entanto, como exatamente os hormônios entram no cérebro ainda não está claro. Nosso laboratório publicou um artigo sobre este tópico recentemente: Detecção rápida de grelina circulante por neurônios hipotalâmicos modificadores do apetite - Schaeffer et al., PNAS, 2013


Sim, eles podem. A prova óbvia é a puberdade e o desenvolvimento, mas uma análise mais detalhada de como isso é conseguido pode ser encontrada neste artigo gratuito do ano passado. Em particular,

Quase todo mecanismo pelo qual uma substância pode cruzar ou interagir com o BBB é usado por um hormônio ou outro. Em geral, os hormônios esteróides cruzam a BBB por difusão transmembrana, enquanto os hormônios tireoidianos, hormônios peptídicos e proteínas regulatórias cruzam por sistemas saturáveis.

Em particular, gosto da figura 1:


NSF Grant financia a pesquisa da barreira hematoencefálica de Dauwalder

A barreira hematoencefálica, que fornece uma cobertura protetora para o cérebro, pode ser vista como uma caixa-tranca rigidamente controlada, responsável por permitir a entrada de apenas um grupo muito seleto de moléculas.

Brigitte Dauwalder, professora associada de biologia e bioquímica, estuda o papel da barreira hematoencefálica no comportamento.


Estratégias para superar a barreira hematoencefálica

As doenças do sistema nervoso central (SNC) são um dos principais focos da indústria farmacêutica, com os medicamentos para o SNC representando alguns de seus produtos de maior sucesso. Estes incluem Zoloft da Pfizer, Cymbalta da Eli Lilly e Abilify da Bristol-Myers Squibb e Otsuka.

Pesquisadores de desenvolvimento e descoberta de medicamentos, no entanto, tiveram dificuldade em desenvolver medicamentos para o SNC que pudessem concluir os ensaios clínicos e obter a aprovação regulatória. Isso é especialmente verdadeiro para drogas que atendem às principais necessidades não atendidas na área do SNC, como Alzheimer, Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), acidente vascular cerebral, câncer no cérebro e metástases no cérebro.

Um grande obstáculo no desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos para o SNC é a descoberta ou projeto de medicamentos que podem cruzar a barreira hematoencefálica (BBB).

Os pesquisadores acreditam que a função da BBB é proteger o SNC de moléculas tóxicas, incluindo toxinas que podem ser ingeridas nos alimentos, e moléculas tóxicas formadas endogenamente. Infelizmente, o BBB também serve como uma barreira para drogas potencialmente benéficas para o tratamento de doenças do SNC. Cerca de 98% dos medicamentos de moléculas pequenas não conseguem cruzar a BBB e nenhum medicamento de moléculas grandes cruza a BBB, exceto por alguns peptídeos e proteínas naturais como a insulina, e aqueles especificamente projetados para isso.

A maioria dos medicamentos atuais para o SNC são medicamentos de pequenas moléculas que cruzam a BBB por meio de difusão passiva. Essas drogas são compostos antigos que foram descobertos por meio de métodos tradicionais de descoberta de drogas (envolvendo estudos casuais e animais) ou drogas mais novas descobertas por meio de triagem de alto rendimento (HTS) e química medicinal.

Drogas de pequenas moléculas que podem cruzar a BBB via difusão passiva devem ter propriedades físico-químicas que lhes permitam fazê-lo. Tais medicamentos apresentam um conjunto de propriedades físico-químicas mais restrito do que o universo dos medicamentos orais. Por exemplo, o peso molecular de corte para drogas penetrantes no SNC parece ser de 400 daltons, em oposição a 500 daltons para todos os compostos semelhantes a drogas. Empresas como Pfizer e GlaxoSmithKline desenvolveram modelos computacionais, baseados nas propriedades físico-químicas de compostos, que permitem aos químicos medicinais prever a capacidade de drogas de pequenas moléculas cruzarem a BBB por difusão passiva e projetar compostos que possam fazer isso.

Um desafio particular para o desenvolvimento de drogas de pequenas moléculas penetrantes no SNC é a ação dos transportadores de efluxo. Estas são uma classe de glicoproteínas de membrana dependentes de ATP que expelem ativamente moléculas que cruzaram a BBB de volta através das membranas das células endoteliais e para fora do cérebro. Os pesquisadores consideram a P-glicoproteína (P-gp) o mais importante desses transportadores. Além de projetar compostos que tenham as propriedades físico-químicas necessárias para permitir a difusão passiva através da BBB, os químicos medicinais também devem garantir que esses compostos sejam substratos ruins para a P-gp.

Compostos de moléculas pequenas que são projetados para cruzar a BBB por meio de difusão passiva parecem ser particularmente inadequados para tratar de novos alvos de doenças tentadores em indicações com alta necessidade não atendida. Por exemplo, os pesquisadores identificaram a enzima beta-secretase como estando criticamente envolvida na via amilóide da doença de Alzheimer. Devido à natureza físico-química do sítio ativo da beta-secretase, é difícil projetar inibidores de moléculas pequenas que cruzem facilmente a BBB por meio de difusão passiva.

Transportador de nutrientes

Os pesquisadores têm desenvolvido novas tecnologias que permitem o projeto de medicamentos que cruzam o BBB por meio de transporte ativo. A permeação do cérebro por drogas que são ativamente transportadas através da BBB é aproximadamente uma ordem de magnitude maior do que para compostos que cruzam a BBB via difusão passiva. Além disso, a maioria dos compostos de moléculas pequenas não cruzam a BBB em concentrações terapeuticamente significativas. Esse problema pode ser superado com o desenvolvimento de versões desses compostos que podem ser transportados ativamente pelo BBB.

Uma tecnologia para permitir o transporte ativo de drogas de moléculas pequenas através da BBB envolve a segmentação de transportadores de nutrientes endógenos. Esses transportadores são membros da superfamília de transportadores de transportadores de soluto (SLC). O transporte de pequenas moléculas através da BBB por essas proteínas de membrana é conhecido como transporte mediado por carreador (CMT).

O CMT é responsável pelo transporte de nutrientes como glicose, outros açúcares, lactato, nucleosídeos, ácidos graxos e vitaminas, bem como certos hormônios (como os hormônios da tireoide) para o cérebro. Essas substâncias são vitais para o funcionamento do cérebro. Muitos dos transportadores SLC encontrados no endotélio cerebral que estão envolvidos na CMT também são encontrados no endotélio intestinal, onde estão envolvidos no transporte de nutrientes - e drogas - do intestino para a corrente sanguínea.

A fim de projetar drogas que utilizam CMT para cruzar a BBB, os pesquisadores modificam suas estruturas químicas para que se assemelhem aos nutrientes que são transportados através da BBB por SLCs específicos. A droga prototípica que usa essa estratégia (que foi desenvolvida muito antes de os mecanismos de CMT serem conhecidos) é a L-DOPA, a principal droga atual para a doença de Parkinson. L-DOPA é usado para substituir a dopamina que é perdida devido à degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra do cérebro.

A dopamina em si não pode cruzar o BBB. Ele pode, no entanto, ser modificado para produzir L-DOPA, um aminoácido que é reconhecido pelo grande transportador de aminoácidos neutros. Este membro da família SLC transporta L-DOPA para o cérebro, onde é convertida em dopamina pela enzima aminoácido aromático descarboxilase. L-DOPA, portanto, serve como um pró-fármaco que atravessa a BBB e é convertido no agente ativo no cérebro. As estruturas de L-DOPA e dopamina são mostradas na Figura 1.

XenoPort tem desenvolvido drogas de moléculas pequenas que exploram o CMT para permitir uma melhor absorção do intestino ou transporte através da BBB. A empresa refere-se a seus produtos como Pró-drogas transportadas. Esses são pró-fármacos que têm como alvo os transportadores de nutrientes do SLC, tanto na BBB quanto no intestino. O principal foco terapêutico do XenoPort são os medicamentos para o SNC, mas também está desenvolvendo um medicamento para a doença do refluxo gastroesofágico.

Todos os medicamentos em estágio clínico do Xenoport têm como alvo os SLCs no intestino. Eles são pró-drogas transportadas que são derivados de drogas aprovadas pela FDA e são modificadas para atingir um SLC. Uma vez transportados do intestino para a corrente sanguínea, eles são convertidos na droga ativa, análoga à conversão de L-DOPA em dopamina.
A pesquisa do Xenoport que visa o desenvolvimento de drogas que cruzam o BBB de forma semelhante envolve o design de pró-drogas transportadas que têm como alvo SLCs em capilares cerebrais. Uma vez transportados pelo BBB, eles são convertidos em drogas ativas.


Figura 1. A dopamina não pode cruzar o BBB.

Transporte Mediado por Receptor

O outro sistema principal que é usado na fisiologia normal dos mamíferos para permitir que as moléculas necessárias cruzem a BBB é o transporte mediado por receptor (RMT). O cérebro usa RMT para transportar proteínas, peptídeos e lipoproteínas que são necessários para o funcionamento do cérebro em toda a BBB. Exemplos de biomoléculas que são transportadas para o cérebro via RMT incluem insulina, fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), leptina, transferrina e lipoproteína de baixa densidade (LDL).

No RMT, as moléculas na circulação podem se ligar a receptores específicos na superfície luminal dos capilares cerebrais (ou seja, a superfície que faz interface com a corrente sanguínea). Após a ligação, o complexo receptor-ligante é internalizado na célula endotelial por um processo denominado endocitose mediada por receptor. O ligante pode então ser transportado através da membrana abluminal da célula endotelial (isto é, a membrana que faz interface com o tecido cerebral) para o cérebro. Todo esse processo é denominado transcitose mediada por receptor.

William Pardridge, M.D., professor de medicina da UCLA, tem explorado o RMT para desenvolver drogas de grande molécula para o SNC que podem cruzar a BBB. Tais drogas de moléculas grandes podem incluir peptídeos, proteínas recombinantes, anticorpos monoclonais (mAbs) e pequenos RNAs de interferência (siRNAs).

Ao projetar essas drogas de moléculas grandes, os pesquisadores usam os chamados cavalos de Tróia moleculares (MTHs). Os MTHs são ligantes peptídicos ou proteicos que têm como alvo os sistemas RMT (por exemplo, sequências de ligação ao receptor da insulina) ou MAbs que são específicos para os receptores alvo. Ao projetar drogas proteicas que podem transitar pela BBB, os pesquisadores normalmente constroem proteínas de fusão entre a proteína terapêutica desejada e o MTH. Receptores BBB que são tipicamente direcionados com MTHs incluem os receptores de insulina, transferrina, IGF, leptina e LDL.

A ArmaGen possui uma tecnologia MTH que utiliza RMT para cruzar o BBB. A empresa é um spin-off do laboratório do Dr. Pardridge. ArmaGen e o laboratório Pardridge desenvolveram proteínas de fusão entre mAbs para os receptores de transferrina e insulina com várias proteínas terapêuticas que não podem cruzar a BBB. Eles demonstraram que esses agentes baseados em MTH cruzam a BBB em modelos animais, incluindo primatas não humanos.

O principal produto da ArmaGen, AGT-120, é uma proteína de fusão entre um mAb receptor de transferrina humano e fator neurotrófico derivado do cérebro. Encontra-se na fase pré-IND e destina-se ao tratamento de doenças neurodegenerativas e diarreia.

AGT-181, uma proteína de fusão entre um receptor de insulina humano (HIR) mAb e a enzima alfa-L-iduronidase (IDUA), é uma terapia de reposição enzimática para o tratamento da síndrome de Hurler da doença de armazenamento lisossomal (Mucopolissaccaridose tipo 1).

A ArmaGen também está desenvolvendo um produto para o tratamento da doença de Alzheimer. Este é um anticorpo de fusão trifuncional, que consiste em frações que se ligam ao HIR, ao peptídeo Abeta (que forma as placas amilóides que os pesquisadores acreditam causar a doença de Alzheimer) e ao receptor Fc neonatal. A fração anti-HIR serve como um MTH para permitir que o agente atravesse a BBB, a fração do peptídeo anti-Abeta se liga à placa anyloid e a desagrega, e a fração do receptor Fc anti-neonatal permite que o agente ligado a Abeta saia do cérebro através do BBB.

O laboratório Pardridge e a ArmaGen também desenvolveram um sistema de entrega para permitir que siRNAs cruzem o BBB. Este agente consiste em um mAb para o receptor da transferrina, ligado à estreptavidina. Este transportador é projetado para ligar siRNAs biotinilados (via ligação estreptavidina-biotina) e transferi-los através do BBB.

Outra empresa que vem desenvolvendo a tecnologia MTH é a-BBB, um spin-off do grupo de pesquisa de barreira hematoencefálica da Universidade de Leiden. A plataforma de tecnologia da to-BBB, 2B-Trans, é baseada no uso do mimético de toxina diftérica não tóxico CRM197. CTRM197 se liga a um receptor nos capilares da BBB, que é um precursor ligado à membrana do fator de crescimento epidérmico de ligação à heparina. Este receptor também é conhecido como receptor da toxina da difteria (DTR). O DTR é expresso constitutivamente nos capilares cerebrais e nos neurônios e células gliais do cérebro.

O produto principal de to-BBB, 2B3-101, é uma ribavirina encapsulada em lipossoma conjugada com CRM197. Destina-se a ser um medicamento contra o vírus da encefalite japonesa (JEV).

O Immune Disease Institute da Harvard Medical School tem desenvolvido um MTH para entrega de siRNAs ao cérebro. Este MTH, denominado peptídeo CORVUS, é um peptídeo de fusão entre um peptídeo de 29 aminoácidos da glicoproteína do vírus da raiva (RVG) e um peptídeo de 9 aminoácidos composto inteiramente de unidades de D-arginina.

O peptídeo CORVUS é projetado para ligar os si-RNAs carregados negativamente por meio de sua porção nona-D-arginina e para ligar o receptor para o vírus, o receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR). O nAChR é expresso nos capilares da BBB e nos neurônios do cérebro. CORVUS, portanto, serve para transportar os siRNAs através do BBB e para os neurônios. O CORVUS MTH está em fase de pesquisa. Os pesquisadores mostraram que o CORVUS injetado por via intravenosa complexado com um siRNA específico para o gene do envelope do JEV deu aos camundongos 80% de proteção contra a infecção pelo JEV.

Os pesquisadores de drogas para o SNC geralmente concordam que o projeto e a descoberta de drogas que podem facilmente cruzar o BBB é um grande gargalo para o desenvolvimento de novas drogas para o SNC, especialmente aquelas que atendem às principais necessidades não atendidas. Pesquisadores acadêmicos e corporativos têm desenvolvido tecnologias que permitem o projeto de drogas de pequenas e grandes moléculas que são ativamente transportadas pelo BBB, e têm demonstrado a viabilidade dessas tecnologias em estudos com animais.

No entanto, a maioria das empresas que desenvolvem medicamentos para o SNC continua a depender de métodos tradicionais baseados em química medicinal para o projeto de medicamentos de pequenas moléculas que cruzam a BBB por difusão passiva (e que são substratos fracos para P-gp), ou não têm programas específicos em cruzar o BBB em tudo.

Isso é visto nos resultados de uma pesquisa realizada pelo Cambridge Healthtech Institute em conjunto com nosso recente relatório BBB. Apesar da orientação tradicional dos programas de pesquisa BBB da maioria das empresas, muitas delas estão se concentrando em indicações do SNC, como doenças neurodegenerativas que são mal servidas pelos medicamentos atuais do SNC, e para as quais os medicamentos que cruzam o BBB via difusão passiva têm sido até agora pouco aplicáveis.

No entanto, a pesquisa indica que uma minoria substancial de empresas está trabalhando no desenvolvimento de drogas de moléculas grandes (proteínas, peptídeos ou ácidos nucléicos) que podem cruzar a BBB por meio do uso da tecnologia MTH. Outros estão usando outra tecnologia em estágio inicial, os transportadores de partículas naon, para permitir que seus medicamentos de moléculas grandes cruzem a BBB (Figura 2).

Assim, embora a maioria das empresas que desenvolvem medicamentos para o SNC não estejam aplicando novas tecnologias que permitem o transporte ativo de medicamentos através do BBB, essas tecnologias começaram a penetrar na indústria. Como essas tecnologias em estágio inicial se provam na clínica, esperamos que haja um grande interesse em utilizá-las, incluindo parcerias entre grandes empresas farmacêuticas e de biotecnologia e empresas especializadas BBB, e comercialização de pesquisa acadêmica nesta área. Esperamos que, conforme isso ocorra, as empresas que já estão utilizando essas tecnologias terão uma vantagem sobre as outras.

Os pesquisadores citam o BBB como um grande desafio para o desenvolvimento de novos medicamentos para o SNC, e alguns veem o BBB como o principal gargalo nessa área. No entanto, compreender a complexa biologia das doenças do SNC é um desafio igualmente importante. Assim, embora o desenvolvimento de tecnologias de transporte BBB clinicamente comprovadas represente um grande avanço, a biologia das doenças do SNC ainda desafiará os desenvolvedores de drogas do SNC.


Figura 2


O hormônio ósseo influencia o desenvolvimento e a cognição do cérebro

Durante a gravidez, o hormônio ósseo osteocalcina, produzido pela mãe, atravessa a placenta, para chegar ao feto, onde promove a formação do hipocampo e o desenvolvimento do aprendizado e da memória espacial. Após o nascimento, a osteocalcina atravessa a barreira hematoencefálica (BBB), para atuar em várias regiões do cérebro, incluindo o hipocampo, onde causa mudanças na química do cérebro que ajudam a prevenir ansiedade e depressão e melhorar o aprendizado espacial e a memória.

NOVA YORK, NY (26 de setembro de 2013) - Pesquisadores do Columbia University Medical Center (CUMC) descobriram que o esqueleto, agindo por meio do hormônio derivado do osso osteocalcina, exerce uma poderosa influência no desenvolvimento cerebral pré-natal e nas funções cognitivas, como aprendizagem, memória, ansiedade e depressão em ratos adultos.As descobertas do estudo com ratos podem levar a novas abordagens para a prevenção e tratamento de distúrbios neurológicos. O estudo foi publicado hoje na edição online da Cell.

“O cérebro é comumente visto como um órgão que influencia outros órgãos e partes do corpo, mas com menos frequência como receptor de sinais vindos de outros lugares, muito menos dos ossos”, disse o líder do estudo Gerard Karsenty, MD, PhD, Paul A. Marks Professor de Genética e Desenvolvimento, professor de medicina e presidente do Departamento de Genética e Desenvolvimento.

“Em um estudo anterior, mostramos que o cérebro é um poderoso inibidor do acúmulo de massa óssea”, disse ele. “Este efeito foi tão poderoso que imediatamente levantou a questão,‘ O osso sinaliza de volta ao cérebro para limitar esta influência negativa? ’‘ Em caso afirmativo, quais sinais ele usa e como funcionam? ’”

O Dr. Karsenty suspeitou que a osteocalcina, um hormônio recentemente identificado por seu laboratório e secretado pelos osteoblastos, pudesse estar envolvida nessa sinalização osso-cérebro. Estudos anteriores mostraram que a osteocalcina afeta uma variedade de processos, como gasto de energia, equilíbrio de glicose e fertilidade masculina. “Uma vez que a maioria dos hormônios influenciam uma série de processos fisiológicos, era razoável supor que as funções endócrinas da osteocalcina fossem ainda mais amplas do que já se sabia”, disse ele.

Para determinar se a osteocalcina realmente desempenha um papel no cérebro, o Dr. Karsenty e sua equipe estudaram camundongos “nulos para osteocalcina” (camundongos que foram geneticamente modificados para não produzirem osteocalcina). Usando esses camundongos, eles foram capazes de mostrar inequivocamente que a osteocalcina pode cruzar a barreira hematoencefálica, se ligar a neurônios no tronco cerebral, mesencéfalo e hipocampo (que é responsável pelo aprendizado e memória), promove o nascimento de neurônios e aumenta a síntese de vários neurotransmissores, incluindo serotonina, dopamina e catecolamina. Eles também descobriram que camundongos sem osteocalcina tinham hipocampos anormalmente pequenos, uma parte do cérebro envolvida na memória.

Os pesquisadores então levantaram a hipótese de que as mudanças na síntese de neurotransmissores deveriam alterar o comportamento dos animais. Em uma série de testes comportamentais, eles confirmaram que camundongos sem osteocalcina exibem maior ansiedade e comportamentos semelhantes à depressão, bem como aprendizado e memória prejudicados, em comparação com camundongos normais.

Essas mudanças são semelhantes às observadas no envelhecimento da população. “À medida que envelhecemos, a massa óssea diminui e a produção de osteocalcina provavelmente também diminui”, disse o Dr. Karsenty. “No momento, estamos investigando isso. Não é inconcebível que os tratamentos que aumentam os níveis de osteocalcina ou estimulam os receptores de osteocalcina possam ajudar a combater os efeitos cognitivos do envelhecimento e doenças relacionadas ao envelhecimento, como Alzheimer. ”

Quando camundongos adultos sem osteocalcina foram infundidos com osteocalcina, sua ansiedade e depressão diminuíram, "mas as infusões não afetaram o aprendizado e a memória ou o tamanho do hipocampo", disse o Dr. Karsenty. “Isso foi desconcertante, então fizemos outro experimento - um nocaute pós-natal de osteocalcina (um modelo geneticamente modificado em que a síntese de osteocalcina é bloqueada após o nascimento). Esses ratos estavam ansiosos e deprimidos, mas tinham memória e estrutura de hipocampo normais. A conclusão inevitável dos dois experimentos foi que a osteocalcina deve agir durante o desenvolvimento. ” Isso levou à segunda parte do estudo.

Em experimentos subsequentes, os pesquisadores mostraram que a osteocalcina atravessa a placenta da mãe para o feto e que essa reserva materna de osteocalcina é necessária para a formação do hipocampo e o estabelecimento da memória. Por último, eles mostraram que as injeções diárias de osteocalcina em mães sem osteocalcina durante a gravidez podem prevenir o desenvolvimento de anormalidades comportamentais em seus filhos.

“Esta descoberta pode explicar alguns dos efeitos observados em crianças nascidas de mães desnutridas que desenvolvem, com uma frequência incomumente alta, distúrbios metabólicos e psiquiátricos, assim como os ratos sem osteocalcina fazem”, disse o Dr. Karsenty. “A desnutrição diminui a atividade das células ósseas como resultado, as mães desnutridas têm baixa massa óssea, o que afeta a produção de osteocalcina. Isso tem relevância clínica até hoje, em países em desenvolvimento, onde a desnutrição materna ainda é comum ”.

Quaisquer terapias relacionadas à osteocalcina ainda estão a anos de distância, no entanto, ele acrescentou.

O artigo é intitulado, “As piscinas maternas e descendentes de osteocalcina influenciam o desenvolvimento e as funções do cérebro”. Os outros contribuintes são Franck Oury (CUMC), Lori Khrimian (CUMC), Christine. A. Denny (CUMC), Antoine Gardin (anteriormente com CUMC), Alexandre Chamouni (CUMC), Nick Goeden (University of Southern California, Los Angeles, CA), Yung-yu Huang (CUMC), Hojoon Lee (CUMC), Prashanth Srinivas (CUMC), Xiao-Bing Gao (Escola de Medicina da Universidade de Yale), Shigetomo Suyama (Yale), Thomas Langer (Sanofi Deutchland GMBH, Frankfurt am Main, Alemanha), J. John Mann (CUMC), Tamas. L. Horvath (Yale) e Alexandre Bonnin (University of Southern California).

A Columbia University entrou com um pedido de patentes relacionadas à osteocalcina e seu uso para tratar uma variedade de condições. Os autores declaram não haver conflitos de interesses financeiros ou outros.

O estudo foi financiado por doações do NIA, NIDDK e NIAMS (5 P01 AG032959 e 5 R01 AR045548), Sanofi Aventis, o Human Frontier Scientific Program, um NIH Director’s Pioneer Award e um Ellison Medical Foundation Senior Scholar Award.


Penetrando o Cérebro

Megan Scudellari
1 de novembro de 2013

QUEBRANDO ATRAVÉS DA BBB: Alguns pesquisadores estão desenvolvendo anticorpos biespecíficos (moléculas amarelas e verdes), com um braço servindo para ajudar a molécula a cruzar a barreira hematoencefálica (BBB), enquanto o outro braço dita a função da droga e rsquos no cérebro. CORTESIA DE RYAN WATTS / GENENTECH. DE SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE VOL 3, NÚMERO 84 (25 DE MAIO DE 2011). REIMPRESSO COM PERMISSÃO DA AAAS. Quando o neurocientista Ryan Watts fala sobre transcitose mediada por receptor, ele soa como um maestro de orquestra descrevendo sua música favorita. Para ele, a passagem de uma molécula por uma membrana celular por meio de uma vesícula assistida por receptor é uma forma de arte e, mais importante, um caminho para o cérebro.

Em 2004, Watts formou a unidade de neurociência da empresa farmacêutica Genentech. Imediatamente, ele organizou um programa para desenvolver anticorpos contra o fragmento de proteína beta amilóide, um componente das placas cerebrais associadas à doença de Alzheimer e rsquos. Mas assim que ele começou, Watts, como muitos.

Na verdade, os anticorpos podem entrar no cérebro, mas não com muita eficiência. Para cada mil anticorpos injetados no sangue, apenas um encontrará seu caminho para o cérebro, provavelmente escorregando despercebido em vesículas que cruzam a barreira. Infelizmente, essa redução drástica da concentração impede que os pesquisadores desenvolvam tratamentos eficazes com medicamentos, porque o uso de doses mais altas causaria efeitos nocivos no resto do corpo. “Precisávamos de uma maneira de colocar mais anticorpos no cérebro”, diz Watts.

Algumas drogas pequenas e lipossolúveis atravessam a BBB simplesmente por difusão através da membrana celular, e outras, como a cafeína, entram com sucesso por meio de proteínas transportadoras especializadas. Muitas moléculas maiores, como anticorpos e enzimas, no entanto, não podem passar, a menos que se use uma agulha ou cateter para perfurar a BBB com força bruta. Não é de surpreender, entretanto, que esses métodos frequentemente resultem em complicações perigosas, como infecções e danos aos tecidos. Então Watts, junto com o bioquímico da Genentech Mark Dennis, desenvolveu uma solução muito mais sutil para fazer os anticorpos cruzarem a BBB - a transcitose mediada por receptor. Seu sucesso surpreendeu os neurocientistas e chamou a atenção do resto da indústria farmacêutica, que se tornou ansiosa para identificar novas maneiras de violar o BBB.

“Dois anos atrás, se você falasse sobre a barreira hematoencefálica, ouviria, 'Eh, ok, outra falha'. As pessoas criticaram todos os tipos de abordagens, sem mostrar interesse”, disse Jean-Paul Castaigne, CEO da AngioChem , uma empresa de biotecnologia sediada em Montreal que desenvolve tratamentos para doenças cerebrais. Hoje, no entanto, “estamos vendo uma grande mudança”, diz ele. “Como sempre acontece, um começa e os outros seguem.”

As primeiras conquistas da Genentech rompendo o BBB abriram as comportas. Hoje em dia, cruzar a barreira está em voga, com inúmeras empresas e acadêmicos desenvolvendo maneiras diversas, criativas e, às vezes, totalmente malucas de abrir uma janela para o cérebro. Ao fazer isso, eles esperam fornecer medicamentos que irão tratar a doença de Alzheimer, esclerose múltipla, doença de Parkinson e muitas outras doenças cerebrais que atualmente são intratáveis.

Teleférico para o crânio

Uma teia de vasos: o cérebro está repleto de vasos sanguíneos - cerca de 500 milhas deles - mas a obtenção de drogas do sangue para o tecido cerebral é limitada pela barreira hematoencefálica (BBB), composta de junções estreitas entre as células endoteliais que revestem o cérebro capilares. © TO-BBB Para entrar com sucesso no cérebro para tratar o Alzheimer, Watts e Dennis desenvolveram um braço de seu anticorpo para introduzir a droga no cérebro ligando-se ao receptor de transferrina nas células endoteliais BBB, que normalmente permitem a passagem de ferro. Uma vez dentro do cérebro, o segundo braço do anticorpo se liga e inibe a β-secretase (BACE1), uma enzima que processa um precursor de beta amilóide, interrompendo assim a produção do fragmento de proteína prejudicial.

Mas o primeiro anticorpo que eles projetaram para se ligar ao receptor da transferrina não foi bem-sucedido em cruzar a barreira. O anticorpo estava sendo preso dentro dos capilares do BBB, quase alcançando o cérebro, mas incapaz de se libertar do receptor para completar suas funções terapêuticas - como se um teleférico transportasse passageiros até o topo de uma pista de esqui, mas então os passageiros falharam para pular.

Os pesquisadores se perguntaram se a alta afinidade do anticorpo para o receptor da transferrina poderia ser o problema. E se, eles pensaram, o anticorpo ligasse o receptor de forma mais frouxa, de modo que pudesse facilmente se soltar e cair no cérebro? Eles testaram uma série de anticorpos de baixa afinidade e descobriram que a estratégia funcionou perfeitamente. Desta vez, os anticorpos saltaram do topo do teleférico.

Hoje, a Genentech, agora membro do Grupo Roche, está conduzindo estudos em primatas com o anticorpo de dois braços, e Watts espera mover em breve a terapia para testes clínicos. “Parece muito interessante”, diz ele, com alegria desenfreada em sua voz. "Isso é tudo o que posso dizer."

Também na busca por cruzar o BBB está a AngioChem, que desenvolveu outra abordagem baseada na tritose mediada por receptor. Em vez de direcionar o receptor de transferrina, no entanto, a tecnologia da AngioChem utiliza um receptor no BBB chamado proteína relacionada ao receptor de lipoproteína, ou LRP-1, uma proteína promíscua que se liga a mais de 40 ligantes e pode transportar moléculas de até 700 quilodaltons de peso molecular— cerca de 4 vezes o tamanho de um anticorpo - em todo o BBB. Ao analisar vários ligantes do LRP-1, a empresa identificou uma sequência de 19 aminoácidos que, como um código postal, leva um pacote ao seu destino. Agora, a empresa está adicionando essa sequência de código postal a proteínas e terapêuticas para entregá-los através da porta LRP-1 para o cérebro. O medicamento de prova de conceito da empresa - um tratamento para câncer de cérebro que combina paclitaxel, um medicamento frequentemente usado para câncer de cérebro, com o peptídeo de código postal - está atualmente em testes de Fase 2.

A empresa holandesa de biotecnologia to-BBB adota outra abordagem de receptor: esconder drogas em pequenas bolas de lipídios, chamadas lipossomas, e então decorar esses lipossomas com moléculas de glutationa (GSH), um peptídeo de três pontas que é rapidamente absorvido pelo cérebro por meio de transportadores especializados. A identidade desses transportadores é atualmente desconhecida, diz o diretor científico da empresa, Pieter Gaillard, mas eles efetivamente transportam os lipossomas revestidos com GSH através do BBB. A empresa tem um tratamento para câncer no cérebro baseado no amplamente utilizado medicamento quimioterápico doxorrubicina, que recentemente entrou em testes de Fase 2, e também está buscando ativamente tratamentos para esclerose múltipla e derrame. “Não há limite para o que você pode obter em um lipossoma”, diz Gaillard. “Temos anticorpos inteiros, enzimas e outras moléculas grandes dentro”.

Bisbilhotando

PROPAGANDO UM VAZAMENTO: Uma estratégia para permitir que as drogas penetrem no tecido cerebral é criar uma janela semipermeável no cérebro usando a mucosa nasal para remendar um orifício introduzido cirurgicamente na BBB. Aqui, imagens microscópicas fluorescentes de cérebros de camundongos demonstram o aumento na área e intensidade de captação de um marcador fluorescente após o procedimento cirúrgico. PLoS ONE 8 (4): e61694 Como especialista em cirurgia de sinusite no Massachusetts Eye and Ear Infirmary e na Harvard Medical School em Boston, Benjamin Bleier frequentemente auxilia colegas com cirurgias que vão pelo nariz para extirpar tumores cerebrais. Para fazer isso, ele abre um orifício no revestimento do cérebro, através da malha de vasos sanguíneos da BBB e da barreira protetora do líquido cefalorraquidiano, logo acima da cavidade sinusal. “Essa parte é fácil. É sempre fácil destruir o tecido ”, diz Bleier. “A parte difícil é fechar o buraco.” Nos últimos sete anos, no entanto, Bleier e colegas otimizaram uma técnica de fechamento que usa o próprio forro nasal do paciente para cobrir o orifício feito pela incisão.

Ao mesmo tempo, Bleier estuda a administração de medicamentos pelo nariz e descobriu que o revestimento nasal é altamente permeável aos medicamentos. Muitos tratamentos tópicos e aerossóis são administrados à corrente sanguínea pelo nariz, incluindo medicamentos para dor e náusea e até insulina.

Um dia, Bleier somou dois mais dois. “Por um lado, tínhamos essa barreira muito permeável que permite a passagem de muitos medicamentos de maneira muito eficiente. E aqui estamos colocando essa barreira diretamente contra o cérebro ”para remendar os buracos que fizemos, diz ele. “Basicamente, criamos uma grande janela na barreira hematoencefálica. Então, poderíamos usar isso para fornecer drogas ao cérebro? "

Em um estudo de prova de conceito publicado este ano, Bleier e colegas realizaram a cirurgia nasal em camundongos e, em seguida, entregaram moléculas de até 500 quilodaltons de tamanho - 1.000 vezes maiores do que aquelas que podem cruzar uma BBB intacta - através do revestimento nasal. Eles agora estão realizando o mesmo procedimento em um modelo de camundongo da doença de Parkinson, desta vez entregando um tratamento experimental para o distúrbio do neurônio motor.

Os céticos desafiam que a criação de um buraco permanente no BBB exporia o cérebro ao risco de infecção, mas Bleier observa que o revestimento nasal é armado com células imunológicas para se defender contra invasores, como bactérias e vírus, e que as membranas celulares do revestimento ativamente bombear toxinas que se difundem nas células. “É uma barreira muito ativa, não apenas uma cerca”, diz ele. Por causa disso, o adesivo de revestimento nasal não aumenta o risco de infecção do cérebro, argumenta Bleier. Na verdade, os cirurgiões têm reparado incisões cirúrgicas no cérebro com o revestimento nasal há vários anos, e os pacientes não têm meningite pós-operatória ou outras infecções cerebrais, então a técnica tem um forte histórico de segurança.

Permeando o BBB

É claro que entrar no cérebro por meio do tecido nasal transplantado não é a única opção. O método de Bleier é apenas uma das várias técnicas criativas para cruzar o BBB emergindo dos laboratórios acadêmicos. Na Universidade de Columbia na cidade de Nova York, a bioengenheira Elisa Konofagou também está aplicando uma técnica médica estabelecida para o problema BBB: o uso de ultrassom e microbolhas. Pequenas bolhas, feitas de conchas lipídicas e um núcleo de gás, são injetadas na corrente sanguínea e, em seguida, ativadas para se expandir e contrair por meio de ondas sonoras. Pulsos rápidos de ultrassom podem ajudar os pesquisadores a obter imagens de um órgão, como o coração, enquanto pulsos de ultrassom mais longos têm sido usados ​​para danificar o tecido tumoral como um tratamento para o câncer.

Mais recentemente, no entanto, foi observado que a força do movimento das bolhas faz com que as células endoteliais da BBB se separem temporariamente, criando uma barreira momentaneamente permeável. “É muito seguro”, diz ela. “Com o número certo de pulsos e a pressão certa, você pode colocar um medicamento e obter a barreira para se recuperar”. No ano passado, seu laboratório usou o método para fornecer fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em camundongos, o que resultou em neurônios do hipocampo absorvendo a droga e ativando vias de sinalização a jusante. Sua equipe também testou a técnica em primatas não humanos e espera levá-la para a clínica nos próximos dois anos.

Na Universidade Johns Hopkins, o pesquisador nanomédico Rangaramanujam Kannan e o colaborador Sujatha Kannan também estão tirando proveito de um BBB comprometido. Durante doenças neuroinflamatórias, como paralisia cerebral e Alzheimer, a BBB fica prejudicada apenas o suficiente para que as nanopartículas escapem. Mas projetar uma nanopartícula para penetrar no cérebro depois de passar o BBB é mais fácil dizer do que fazer, observa ele. “Muitos estudos relataram que, quando há ruptura suficiente da barreira hematoencefálica, as nanopartículas podem entrar”, diz Kannan. “O problema é que, uma vez que eles cruzam a barreira hematoencefálica, eles não se movem para o tecido cerebral ou são absorvidos pelas células-alvo.”

Para superar esse obstáculo, Kannan e seus colegas desenvolveram pequenas nanopartículas sintéticas semelhantes a árvores chamadas dendrímeros, cada uma com cerca de 4 nanômetros de tamanho. Por alguma razão desconhecida, essas moléculas se movem para o cérebro e viajam para as células inflamatórias ativadas. Em um artigo no ano passado, a equipe anexou dendrímeros a uma droga antiinflamatória chamada N-acetil-L-cisteína (NAC) para tratar com sucesso coelhos com paralisia cerebral. Os dendrímeros entregaram o NAC direto aos astrócitos inflamatórios e à microglia do cérebro, e os coelhos responderam com melhora na coordenação e controle motor, quase atingindo o nível de habilidade motora de controles saudáveis. A equipe também usou a técnica para interromper a degeneração da retina em ratos.

Outras técnicas empurram, estimulam e pressionam o BBB para permitir que drogas cada vez maiores entrem no cérebro. Uma equipe da National Taiwan University mostrou recentemente que a heparina, um anticoagulante comum, usado em conjunto com o ultrassom focalizado, aumenta a liberação de moléculas através da barreira.No Hospital Medical Center de Cincinnati Children, uma equipe está anexando pedaços da proteína gordurosa apolipoproteína E (apoE) que se ligam aos receptores de gordura nas células endoteliais BBB para entregar com sucesso uma enzima aos neurônios de camundongos com distúrbio de armazenamento lisossomal e suprimir seus sintomas. E na Johns Hopkins School of Medicine em Baltimore, biólogos moleculares demonstraram que uma proteína localizada na superfície das células endoteliais BBB, chamada frizzled-4, desempenha um papel importante no arranjo dos vasos sanguíneos cerebrais e pode sofrer mutação para causar um vazamento BBB sem destruir a integridade geral da barreira.

A lista continua. O método mais eficaz provavelmente dependerá do tipo de molécula que se está tentando introduzir no cérebro. “Este é um campo em crescimento”, diz Watts. “Há muitas coisas legais acontecendo. É divertido fazer parte disso. ”


Pesquisadores descobrem fonte potencial de diferenças de gênero nas enxaquecas

Dos mais de 38 milhões de americanos que sofrem de enxaqueca, 28 milhões são mulheres. Em comparação com os homens, as mulheres também apresentam enxaquecas mais frequentes e graves e não respondem tão bem aos tratamentos com medicamentos. As descobertas de um novo estudo conduzido em ratos revelam que as mulheres podem ser mais suscetíveis a enxaquecas e menos responsivas ao tratamento por causa da forma como as flutuações no hormônio estrogênio afetam as células cerebrais.

Emily Galloway, assistente de pesquisa de graduação no laboratório de Tally Largent-Milnes no Departamento de Farmacologia da Universidade do Arizona em Tucson, apresentará esta pesquisa na reunião anual da Sociedade Americana de Bioquímica e Biologia Molecular durante o encontro de Biologia Experimental de 2018 para será realizada de 21 a 25 de abril em San Diego.

"A realização de pesquisas sobre os mecanismos moleculares por trás da enxaqueca é o primeiro passo para a criação de medicamentos mais direcionados para tratar essa condição, para homens e mulheres", disse Galloway. "O conhecimento obtido com este trabalho pode levar ao alívio para milhões de pessoas que sofrem de enxaquecas e identificar indivíduos que podem ter melhores respostas a terapias específicas."

O novo estudo é um dos primeiros a examinar o papel do trocador de prótons de sódio NHE1 na enxaqueca. NHE1 regula o transporte de prótons e íons de sódio através das membranas celulares, incluindo aqueles que constituem a barreira hematoencefálica. Quando o NHE1 não está presente em níveis altos o suficiente ou não funciona corretamente, pode causar aumento da sinalização da dor que leva à enxaqueca. Problemas com NHE1 também podem alterar diretamente a capacidade dos medicamentos para enxaqueca de cruzar a barreira hematoencefálica.

Embora as mulheres tenham muito mais probabilidade de sofrer de enxaqueca do que os homens, a maioria das pesquisas sobre enxaqueca é conduzida usando modelos animais machos. No novo estudo, os pesquisadores examinaram ratos machos e fêmeas e descobriram que os níveis de expressão de NHE1 eram quatro vezes maiores nos cérebros dos ratos machos. Nas ratas, eles observaram que os níveis mais altos de estrogênio correspondiam aos níveis mais baixos de NHE1 expresso nas células endoteliais que formam os vasos sanguíneos do cérebro.

"Com base em nossas descobertas, pensamos que as mulheres são mais suscetíveis à enxaqueca porque as flutuações dos hormônios sexuais de maior magnitude levam a mudanças na expressão de NHE1, o que pode deixar o cérebro vulnerável à desregulação iônica e ativação da dor", disse Galloway.

O novo trabalho é parte de um esforço para criar um mapa molecular de como os hormônios sexuais afetam a expressão de NHE1. No futuro, os pesquisadores querem ver se as drogas que visam certos jogadores neste mapa impediriam a desregulação da expressão de NHE1 na barreira hematoencefálica. Isso pode levar a novos tratamentos para pessoas que sofrem de enxaqueca.

Emily Galloway apresentará os resultados durante a sessão de transdução de sinal e regulação celular das 12h15 às 13h00. Domingo, 22 de abril, no Salão de Exposições A-D, Centro de Convenções de San Diego (pôster B291 553.60) (resumo). Entre em contato com a equipe de mídia para obter mais informações ou para obter um passe de imprensa gratuito para participar da reunião.

Sobre Biologia Experimental 2018

Biologia Experimental é uma reunião anual composta por mais de 14.000 cientistas e expositores de cinco sociedades anfitriãs e várias sociedades de hóspedes. Com a missão de compartilhar os mais novos conceitos científicos e descobertas de pesquisa que moldam os avanços clínicos, o encontro oferece uma oportunidade inigualável de intercâmbio entre cientistas dos Estados Unidos e do mundo, que representam dezenas de áreas científicas, de pesquisa laboratorial a translacional e clínica. http: // www. biologia experimental. org #expbio

Sobre a Sociedade Americana de Bioquímica e Biologia Molecular (ASBMB)

ASBMB é uma organização científica e educacional sem fins lucrativos com mais de 12.000 membros em todo o mundo. Fundada em 1906 para promover a ciência da bioquímica e da biologia molecular, a sociedade publica três periódicos revisados ​​por pares, defende o financiamento da pesquisa básica e da educação, apóia o ensino de ciências em todos os níveis e promove a diversidade de indivíduos que entram na força de trabalho científica. http: // www. asbmb. org

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Falha crítica encontrada em modelos de laboratório da barreira hematoencefálica humana

As células usadas para estudar a barreira hematoencefálica humana em laboratório não são o que parecem, colocando em questão quase uma década de pesquisas, sugere um novo estudo de cientistas da Faculdade de Médicos e Cirurgiões Vagelos da Universidade de Columbia e da Medicina Weill Cornell.

A equipe também descobriu uma possível maneira de corrigir o erro, aumentando as esperanças de criar um modelo mais preciso da barreira hematoencefálica humana para estudar certas doenças neurológicas e desenvolver medicamentos que possam cruzá-la.

O estudo foi publicado online em 4 de fevereiro no Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

"A barreira hematoencefálica é difícil de estudar em humanos e existem muitas diferenças entre a barreira hematoencefálica humana e animal. Portanto, é muito útil ter um modelo da barreira hematoencefálica humana em um prato", diz co- líder do estudo Dritan Agalliu, Ph.D., professor associado de patologia e biologia celular (em neurologia) na Faculdade de Médicos e Cirurgiões Vagelos da Universidade de Columbia.

O modelo de barreira hematoencefálica humana in vitro, desenvolvido em 2012, é feito através da persuasão de células adultas diferenciadas, como células da pele, em células-tronco que se comportam como células-tronco embrionárias. Essas células-tronco pluripotentes induzidas podem então ser transformadas em células maduras de quase qualquer tipo - incluindo um tipo de célula endotelial que reveste os vasos sanguíneos do cérebro e da medula espinhal e forma uma barreira única que normalmente restringe a entrada de substâncias potencialmente perigosas, anticorpos e células imunológicas da corrente sanguínea para o cérebro.

Agalliu notou anteriormente que essas "células endoteliais microvasculares do cérebro" humanas induzidas, produzidas usando a abordagem publicada em 2012, não se comportavam como células endoteliais normais no cérebro humano. "Isso levantou minha suspeita de que o protocolo para fazer as células endoteliais da barreira pode ter gerado células com a identidade errada", disse Agalliu.

"Ao mesmo tempo, a equipe da Weill Cornell Medicine tinha suspeitas semelhantes, então nos unimos para reproduzir o protocolo e realizar o sequenciamento de RNA em massa e de célula única dessas células."

A análise revelou que as supostas células endoteliais do cérebro humano não tinham várias proteínas-chave encontradas nas células endoteliais naturais e tinham mais em comum com um tipo de célula completamente diferente (epitelial) que normalmente não é encontrado no cérebro.

A equipe também identificou três genes que, quando ativados dentro de células pluripotentes induzidas, levam à criação de células que se comportam mais como células endoteliais genuínas. Mais trabalho ainda é necessário, diz Agalliu, para criar células endoteliais que produzam um modelo confiável da barreira hematoencefálica humana. Sua equipe está trabalhando para resolver esse problema.

"A identificação incorreta de células endoteliais do cérebro humano pode ser um problema para outros tipos de células feitas de células pluripotentes induzidas, como astrócitos ou pericitos que formam a unidade neurovascular", disse Agalliu. Os protocolos para gerar essas células foram criados antes do advento das tecnologias de célula única, que são melhores para descobrir a identidade de uma célula. "A identificação incorreta de células continua sendo um grande problema que precisa ser abordado na comunidade científica, a fim de desenvolver células que espelhem aquelas encontradas no cérebro humano. Isso nos permitirá usar essas células para estudar o papel dos fatores de risco genéticos para doenças neurológicas e desenvolver terapias medicamentosas que visam as células corretas que contribuem para a barreira hematoencefálica. "

O estudo é intitulado, "O epitélio derivado de células-tronco pluripotentes identificado incorretamente como endotélio microvascular do cérebro requer fatores ETS para adquirir o destino vascular."


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Condições e problemas associados

A barreira hematoencefálica geralmente é eficaz em manter substâncias estranhas ou tóxicas fora do sistema nervoso central. Na maioria das vezes, isso é bom, mas pode representar um problema no desenvolvimento de novos medicamentos para o sistema nervoso. Por exemplo, um dos maiores desafios no tratamento de tumores cerebrais é que pode ser difícil fazer um medicamento capaz de atravessar a barreira hematoencefálica para chegar ao câncer. Por causa desse problema, os pesquisadores estão desenvolvendo medicamentos para tentar contornar a barreira hematoencefálica.

A barreira hematoencefálica às vezes também pode ser rompida por lesões e infecções. A pesquisa mostra que derrames e lesões cerebrais traumáticas podem danificar o tecido endotelial e causar a abertura da barreira hematoencefálica. Os pesquisadores também descobriram que aqueles com sinais precoces de deficiência cognitiva têm uma ruptura da barreira hematoencefálica. As descobertas podem ajudar a levar a testes de diagnóstico precoce para a doença de Alzheimer e outras condições que causam comprometimento cognitivo.


'Trabalho nesta área há mais de 10 anos e nunca vi nada parecido com isso.'

Uma nova nanopartícula de proteína sintética, capaz de ultrapassar a barreira hematoencefálica quase impermeável em camundongos, pode levar drogas que matam o câncer diretamente para tumores cerebrais malignos, mostra uma nova pesquisa da Universidade de Michigan.

O estudo é o primeiro a demonstrar um medicamento intravenoso que pode cruzar a barreira hematoencefálica.

A descoberta pode um dia permitir novas terapias clínicas para o tratamento do glioblastoma, a forma mais comum e agressiva de câncer cerebral em adultos, e cuja incidência está aumentando em muitos países. A sobrevida mediana de hoje para pacientes com glioblastoma é de cerca de 18 meses, a taxa de sobrevida média de 5 anos é inferior a 5%.

Em combinação com a radiação, a terapia com injeção intravenosa da equipe U-M & # 8217s levou à sobrevivência de longo prazo em sete de oito camundongos. Quando aqueles sete camundongos experimentaram uma recorrência do glioblastoma, suas respostas imunológicas foram ativadas para prevenir o recrescimento do câncer - sem quaisquer drogas terapêuticas adicionais ou outros tratamentos clínicos.

& # 8220Onde esperaríamos ver alguns níveis de crescimento do tumor, eles simplesmente não se formaram quando desafiamos os camundongos novamente. Eu & # 8217 trabalhei neste campo por mais de 10 anos e não vi nada parecido com isso. & # 8221
Joerg Lahann

& # 8220E & # 8217s ainda é um milagre para nós, & # 8221 disse Joerg Lahann, Professor Colegiado de Engenharia Química Wolfgang Pauli e co-autor sênior do estudo. & # 8220Onde esperaríamos ver alguns níveis de crescimento do tumor, eles simplesmente não se formaram quando desafiamos os camundongos novamente. Eu & # 8217 trabalhei neste campo por mais de 10 anos e não vi nada parecido com isso. & # 8221

As descobertas sugerem que a combinação de drogas terapêuticas e métodos de entrega de nanopartículas da equipe U-M e # 8217s não apenas erradicou o tumor primário, mas resultou em memória imunológica ou na capacidade de reconhecer e atacar mais rapidamente as células cancerosas malignas remanescentes.

& # 8220Este é um grande passo em direção à implementação clínica & # 8221 disse Maria Castro, R.C. Schneider Collegiate Professor of Neurosurgery e co-autor sênior do estudo. & # 8220Este é o primeiro estudo a demonstrar a capacidade de administrar drogas terapêuticas por via sistêmica ou intravenosa, que também pode cruzar a barreira hematoencefálica para atingir os tumores. & # 8221

Cinco anos atrás, Castro sabia como ela queria ter como alvo o glioblastoma. Ela queria interromper um sinal enviado pelas células cancerosas, conhecido como STAT3, para enganar as células do sistema imunológico para que lhes garantissem uma passagem segura dentro do cérebro. Se ela pudesse interromper essa via com um inibidor, as células cancerosas seriam expostas e o sistema imunológico poderia eliminá-las. Mas ela não tinha como superar a barreira hematoencefálica.

Ela participou de um workshop no Instituto Biointerfaces, liderado por Lahann, e os dois discutiram o problema. A equipe de Lahann & # 8217s começou a trabalhar em uma nanopartícula que poderia transportar um inibidor de STAT3 além da barreira hematoencefálica.

Uma proteína chamada albumina sérica humana, que está presente no sangue, é uma das poucas moléculas que podem cruzar a barreira hematoencefálica, então a equipe de Lahann & # 8217s a usou como bloco de construção estrutural para suas nanopartículas. Eles usaram moléculas sintéticas para ligar essas proteínas e, em seguida, anexaram o inibidor STAT3 e um peptídeo chamado iRGD, que serve como um dispositivo de localização de tumor.

Ao longo de três semanas, uma coorte de camundongos recebeu várias doses da nova nanomedicina, estendendo sua sobrevida média para 41 dias, a partir de 28 dias para aqueles não tratados. Após esse sucesso, a equipe realizou um segundo estudo em camundongos usando a droga junto com o padrão atual de tratamento dos dias de hoje: radioterapia focada. Sete dos oito camundongos alcançaram sobrevida em longo prazo e pareciam completamente livres de tumor, sem sinais de células tumorais invasivas malignas.

Os pesquisadores afirmam que suas nanopartículas de proteínas sintéticas podem ser adotadas, após um maior desenvolvimento e testes pré-clínicos, para fornecer outras drogas e terapias de moléculas pequenas para tumores atualmente & # 8220 não remendáveis ​​& # 8221 de base sólida.

O estudo, & # 8220Sistêmico do tumor cerebral entrega de nanopartículas de proteínas sintéticas para terapia de glioblastoma, & # 8221 aparece na Nature Communications.

O trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health e National Institute of Neurological Disorders & amp Stroke, o Dr. Ralph e Marian Falk Medical Research Trust & # 8211 Catalyst Awards Program, UM Departamento de Neurocirurgia, UM Biointerfaces Institute, Leah & # 8217s Happy Hearts , ChadTough Foundation e Smiles for Sophie Forever Foundation. U-M solicitou proteção de patente.

Lahann também é professor de ciência de materiais e engenharia, engenharia biomédica e ciência macromolecular e engenharia na U-M College of Engineering. Castro é professor de neurocirurgia e biologia celular e do desenvolvimento na U-M Medical School.