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Que informações o nociceptor transmite ao cérebro sobre os estímulos abaixo do limite?

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UMA. A duração da estimulação

B. A localização da estimulação

C. O potencial de membrana no local de estimulação

D. Nenhuma das acima

Acho que a resposta é B, porque quando o nociceptor é estimulado, ele retransmite ao cérebro informações sobre a localização. Isso também é verdade para estímulos abaixo do limite?


Resposta curta
D.

Fundo
Os nociceptores são terminações nervosas livres e geralmente consistem em feixes de fibras amielínicas (Messlinger, 1997).

Assim, os nociceptores são basicamente fibras axonais. Abaixo do limiar, a ativação dessas fibras não causa a ocorrência de potenciais de ação. Uma vez que os potenciais de ação são, basicamente, eventos tudo ou nada nenhum sinal será enviado ao cérebro. Conseqüentemente, o cérebro não receberá informações sobre a duração (A) ou a localização (B) do estímulo de dor. O potencial de membrana (C) é uma resposta sem sentido. O potencial de membrana, embora possa afetar as propriedades de resposta do receptor, nunca é a mensagem primária de um sinal do receptor. É sobre a sensação de estímulos físicos (neste caso estímulos mecânicos dolorosos, de calor ou químicos).

Portanto, a resposta é -D- já que contestamos A, B e C.

Observação
Quando os receptores transmitem potenciais graduados, o termo 'Abaixo do limiar'realmente não se aplica mais. Potenciais graduados podem, em princípio, transmitir a menor diferença de estímulo, pois operam em uma escala analógica. Portanto, esta questão visa sua compreensão da natureza binária dos potenciais de ação e seu limite, e o que isso significa para a detecção de estímulos abaixo do limite.

Referência
- Messlinger, Anestesista (1997); 46(2): 142-53


Os nociceptores foram descobertos por Charles Scott Sherrington em 1906. Nos séculos anteriores, os cientistas acreditavam que os animais eram como dispositivos mecânicos que transformavam a energia dos estímulos sensoriais em respostas motoras. Sherrington usou muitos experimentos diferentes para demonstrar que diferentes tipos de estimulação para o campo receptivo de uma fibra nervosa aferente levavam a respostas diferentes. Alguns estímulos intensos desencadeiam retração reflexa, certas respostas autonômicas e dor. Os receptores específicos para esses estímulos intensos foram chamados de nociceptores. [5]

Nos mamíferos, os nociceptores são encontrados em qualquer área do corpo que possa sentir estímulos nocivos. Os nociceptores externos são encontrados em tecidos como a pele (nociceptores cutâneos), as córneas e a mucosa. Os nociceptores internos são encontrados em uma variedade de órgãos, como os músculos, as articulações, a bexiga, os órgãos viscerais e o trato digestivo. Os corpos celulares desses neurônios estão localizados nos gânglios da raiz dorsal ou nos gânglios trigêmeos. [6] Os gânglios trigêmeos são nervos especializados para a face, enquanto os gânglios da raiz dorsal estão associados ao resto do corpo. Os axônios se estendem para o sistema nervoso periférico e terminam em ramos para formar campos receptivos.

Os nociceptores se desenvolvem a partir de células-tronco da crista neural. A crista neural é responsável por grande parte do desenvolvimento inicial dos vertebrados. É especificamente responsável pelo desenvolvimento do sistema nervoso periférico (SNP). As células-tronco da crista neural se separam do tubo neural quando ele se fecha, e os nociceptores crescem da parte dorsal desse tecido da crista neural. Eles se formam tarde durante a neurogênese. As células em formação anterior dessa região podem se tornar receptores não sensíveis à dor, tanto proprioceptores quanto mecanorreceptores de baixo limiar. Todos os neurônios derivados da crista neural, incluindo os nociceptores embrionários, expressam o TrkA, que é um receptor do fator de crescimento nervoso (NGF). No entanto, os fatores de transcrição que determinam o tipo de nociceptor permanecem obscuros. [7]

Após a neurogênese sensorial, ocorre a diferenciação e dois tipos de nociceptores são formados. Eles são classificados como nociceptores peptidérgicos ou não peptidérgicos, cada um dos quais expressa um repertório distinto de canais iônicos e receptores. Suas especializações permitem que os receptores inervem diferentes alvos centrais e periféricos. Essa diferenciação ocorre tanto no período perinatal quanto no pós-natal. Os nociceptores não peptidérgicos desligam o TrkA e começam a expressar Ret, que é um componente de sinalização transmembrana que permite a expressão do fator de crescimento derivado de células gliais (GDNF). Essa transição é auxiliada pelo Runx1, que é vital para o desenvolvimento de nociceptores não peptidérgicos. Pelo contrário, os nociceptores peptidérgicos continuam a usar TrkA e expressam um tipo de fator de crescimento completamente diferente. Atualmente, há muitas pesquisas sobre as diferenças entre os nociceptores. [7]

O terminal periférico do nociceptor maduro é onde os estímulos nocivos são detectados e transduzidos em energia elétrica. [8] Quando a energia elétrica atinge um valor limite, um potencial de ação é induzido e conduzido em direção ao sistema nervoso central (SNC). Isso leva à seqüência de eventos que permite a percepção consciente da dor. A especificidade sensorial dos nociceptores é estabelecida pelo limite alto apenas para características particulares dos estímulos. Somente quando o limite alto é atingido por ambientes químicos, térmicos ou mecânicos, os nociceptores são acionados. A maioria dos nociceptores são classificados de acordo com as modalidades ambientais às quais respondem. Alguns nociceptores respondem a mais de uma dessas modalidades e, conseqüentemente, são designados polimodais. Outros nociceptores não respondem a nenhuma dessas modalidades (embora possam responder à estimulação em condições de inflamação) e são referidos como dormindo ou silenciosos.

Os nociceptores têm dois tipos diferentes de axônios. Os primeiros são os axônios da fibra Aδ. Eles são mielinizados e podem permitir que um potencial de ação viaje a uma taxa de cerca de 20 metros / segundo em direção ao SNC. O outro tipo são os axônios de fibra C de condução mais lenta. Estes conduzem apenas a velocidades de cerca de 2 metros / segundo. [9] Isso se deve à luz ou não mielinização do axônio. Como resultado, a dor vem em duas fases. A primeira fase é mediada pelas fibras de condução rápida Aδ e a segunda parte pelas fibras C (polimodais). A dor associada às fibras Aδ pode estar associada a uma dor inicial extremamente aguda. A segunda fase é uma sensação de dor mais prolongada e ligeiramente menos intensa como resultado do dano agudo. Se houver entrada maciça ou prolongada de uma fibra C, há um acúmulo progressivo no corno dorsal da medula espinhal. Esse fenômeno é semelhante ao tétano nos músculos, mas é chamado de enrolamento. Se ocorrer corda, há probabilidade de aumento da sensibilidade à dor. [10]

Edição Térmica

Os nociceptores térmicos são ativados por calor ou frio nocivo em várias temperaturas. Existem transdutores nociceptores específicos que são responsáveis ​​por como e se a terminação nervosa específica responde ao estímulo térmico. O primeiro a ser descoberto foi o TRPV1, e tem um limite que coincide com a temperatura da dor pelo calor de 43 ° C. Outra temperatura na faixa quente-quente é mediada por mais de um canal TRP. Cada um desses canais expressa um domínio C-terminal específico que corresponde à sensibilidade quente-quente. As interações entre todos esses canais e como o nível de temperatura é determinado como acima do limiar de dor são desconhecidos neste momento. Os estímulos frios são detectados pelos canais TRPM8. Seu domínio C-terminal difere dos TRPs sensíveis ao calor. Embora esse canal corresponda a estímulos frios, ainda não se sabe se também contribui na detecção do frio intenso. Um achado interessante relacionado aos estímulos frios é que a sensibilidade tátil e a função motora se deterioram enquanto a percepção da dor persiste.

Edição Mecânica

Os nociceptores mecânicos respondem ao excesso de pressão ou deformação mecânica. Eles também respondem a incisões que rompem a superfície da pele. A reação ao estímulo é processada como dor pelo córtex, assim como as respostas químicas e térmicas. Esses nociceptores mecânicos freqüentemente apresentam características polimodais. Portanto, é possível que alguns dos transdutores para estímulos térmicos sejam os mesmos para estímulos mecânicos. O mesmo é verdadeiro para estímulos químicos, uma vez que o TRPA1 parece detectar alterações mecânicas e químicas. Alguns estímulos mecânicos podem causar liberação de produtos químicos intermediários, como ATP, que pode ser detectado pelos receptores purinérgicos P2, ou fator de crescimento do nervo, que pode ser detectado pelo receptor quinase A de tropomiosina (TrkA). [11]

Edição Química

Os nociceptores químicos possuem canais TRP que respondem a uma ampla variedade de especiarias. Aquele que tem a maior resposta e é amplamente testado é a capsaicina. Outros estimulantes químicos são irritantes ambientais como a acroleína, uma arma química da Primeira Guerra Mundial e um componente da fumaça do cigarro. Além desses estimulantes externos, os nociceptores químicos têm a capacidade de detectar ligantes endógenos e certas aminas de ácidos graxos que surgem de alterações nos tecidos internos. Como os nociceptores térmicos, o TRPV1 pode detectar produtos químicos como capsaicina e toxinas e ácidos de aranha. [7] [11] Os canais iônicos com detecção de ácido (ASIC) também detectam acidez. [11]

Dormindo / silencioso Editar

Embora cada nociceptor possa ter uma variedade de níveis de limiar possíveis, alguns não respondem de forma alguma a estímulos químicos, térmicos ou mecânicos, a menos que a lesão realmente tenha ocorrido. Eles são normalmente referidos como nociceptores silenciosos ou adormecidos, uma vez que sua resposta ocorre apenas no início da inflamação no tecido circundante. [6]

Edição Polimodal

Muitos neurônios desempenham apenas uma única função, portanto, os neurônios que executam essas funções em combinação recebem a classificação "polimodal". [12]

Edição Ascendente

Fibras nociceptivas aferentes (aquelas que enviam informações para, ao invés de a partir de o cérebro) viajam de volta para a medula espinhal, onde formam sinapses em seu corno dorsal. Esta fibra nociceptiva (localizada na periferia) é um neurônio de primeira ordem. As células do corno dorsal são divididas em camadas fisiologicamente distintas chamadas lâminas. Diferentes tipos de fibras formam sinapses em diferentes camadas e usam o glutamato ou a substância P como neurotransmissor. As fibras Aδ formam sinapses nas lâminas I e V, as fibras C se conectam com os neurônios na lâmina II, as fibras Aβ se conectam com as lâminas I, III e V. [6] Depois de atingir a lâmina específica dentro da medula espinhal, o projeto nociceptivo de primeira ordem para neurônios de segunda ordem que cruzam a linha média na comissura branca anterior. Os neurônios de segunda ordem então enviam suas informações através de duas vias para o tálamo: o sistema medial-lemniscal da coluna dorsal e o sistema anterolateral. O primeiro é reservado mais para a sensação não dolorosa regular, enquanto o último é reservado para a sensação de dor. Ao chegar ao tálamo, a informação é processada no núcleo ventral posterior e enviada ao córtex cerebral no cérebro por meio de fibras no ramo posterior da cápsula interna.

Edição descendente

Como existe uma via ascendente para o cérebro que inicia a percepção consciente da dor, também existe uma via descendente que modula a sensação de dor. O cérebro pode solicitar a liberação de hormônios ou substâncias químicas específicas que podem ter efeitos analgésicos que podem reduzir ou inibir a sensação de dor. A área do cérebro que estimula a liberação desses hormônios é o hipotálamo. [13] Esse efeito da inibição descendente pode ser demonstrado pela estimulação elétrica da área cinza periaquedutal do mesencéfalo ou do núcleo periventricular. Ambos, por sua vez, se projetam para outras áreas envolvidas na regulação da dor, como o núcleo magno da rafe, que também recebe aferências semelhantes do núcleo reticular paragigantocelular (NPG). Por sua vez, o núcleo magno da rafe projeta-se para a região da substância gelatinosa do corno dorsal e medeia a sensação de impulsos espinotalâmicos. Isso é feito primeiro pelo núcleo da rafe magno, enviando neurônios serotoninérgicos aos neurônios da medula dorsal, que por sua vez secretam encefalina para os interneurônios que carregam a percepção da dor. [14] A encefalina funciona ligando-se aos receptores opioides para causar a inibição do neurônio pós-sináptico, inibindo assim a dor. [11] O cinza periaquedutal também contém receptores opióides, o que explica um dos mecanismos pelos quais os opióides, como a morfina e a diacetilmorfina, exibem um efeito analgésico.

A sensibilidade do neurônio nociceptor é modulada por uma grande variedade de mediadores no espaço extracelular. [15] A sensibilização periférica representa uma forma de plasticidade funcional do nociceptor. O nociceptor pode deixar de ser simplesmente um detector de estímulos nocivos a um detector de estímulos não nocivos. O resultado é que estímulos de baixa intensidade da atividade regular, inicia uma sensação dolorosa. Isso é comumente conhecido como hiperalgesia. A inflamação é uma causa comum que resulta na sensibilização dos nociceptores. Normalmente, a hiperalgesia cessa quando a inflamação diminui; no entanto, às vezes, defeitos genéticos e / ou lesões repetidas podem resultar em alodinia: um estímulo completamente não nocivo como o toque leve causa dor extrema. A alodínia também pode ser causada quando um nociceptor é danificado nos nervos periféricos. Isso pode resultar em desaferentação, o que significa o desenvolvimento de diferentes processos centrais do nervo aferente sobrevivente. Com essa situação, os axônios da raiz dorsal sobreviventes dos nociceptores podem fazer contato com a medula espinhal, alterando assim a entrada normal. [10]

A nocicepção foi documentada em animais não mamíferos, incluindo peixes [16] e uma ampla gama de invertebrados, incluindo sanguessugas, [17] vermes nematódeos, [18] lesmas do mar [19] e larvas de moscas-das-frutas. [20] Embora esses neurônios possam ter diferentes vias e relações com o sistema nervoso central do que os nociceptores de mamíferos, os neurônios nociceptivos em não mamíferos frequentemente disparam em resposta a estímulos semelhantes aos dos mamíferos, como alta temperatura (40 graus C ou mais), baixa pH, capsaicina e danos aos tecidos.

Devido ao entendimento histórico da dor, os nociceptores também são chamados receptores de dor. Embora a dor seja real, fatores psicológicos podem influenciar fortemente a intensidade subjetiva. [21]


P: Como muitos tipos diferentes de gametas estão do lado de fora das linhas e colunas do quadrado de punnett.

R: Um quadrado de Punnett é um gráfico que faz o cálculo da porcentagem esperada de diferentes genótipos em.

R: Diferentes solventes orgânicos podem ser usados ​​para isolar e purificar compostos orgânicos devido às diferenças em.

Q: VERDADEIRO FALSO Sobre a semente 1 °) contém reservas de água 2 °) resulta da transformação de t.

R: As sementes: 1. Contém reservas de água. A afirmação é falsa. As sementes não contêm reservatório de água.

Q: Q4.2. Que informações o receptor de dor transmite ao cérebro sobre os estímulos ABAIXO do limiar? O .

R: O receptor da dor também é chamado de nociceptor. É um neurônio sensorial que responde aos estímulos desse dama.

P: Uma mulher com doença de Huntington (traço autossômico dominante e ela é heterozigota) tem filhos com w.

R: Vamos & # x27s entender alguns termos úteis usados ​​na resposta. Homozigoto: dois alelos idênticos para um gene.

P: 1) Qual estrutura é rotulada como & quotL & quot? Aorta Músculo cardíaco Veia cava inferior Átrio esquerdo.

R: O coração é um órgão muscular oco do sistema circulatório que funciona para bombear o sangue através do bloo.

P: Alexander Oparin e JBS Haldane são os dois primeiros pesquisadores que realizaram experimentos que testaram.

R: Falso - foram Urey e Miller que conduziram experimentos que testaram uma teoria sobre a origem da vida.

P: Além de uma molécula que pode armazenar informações e servir como uma enzima, as células iniciais são necessárias.

A: INTRODUÇÃO Dado que os solventes orgânicos eram abundantes na Terra primitiva, assim como a água e aquele meteoro.

Q: Q6.7. Durante muitas epidemias, os profissionais de saúde enfatizam a importância da mitigação da comunidade.

R: A ocorrência generalizada de uma doença infecciosa em uma população em um determinado momento é chamada de a.


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Você se lembra desta definição?

Uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano real ou potencial, ou descrita em termos de tal dano

A diferença, claro, é que a dor é considerada uma experiência desagradável, embora os mecanismos de liberação não sejam muito diferentes. Lembre-se de que a dor é importante para nossa existência, pode ser desagradável, mas é uma parte muito necessária de nossa sobrevivência. Então, vamos fazer essa viagem pelo nervo até a medula espinhal e o cérebro.


Nociceptores: os sensores da via da dor

1 Departamento de Biologia Celular, The Scripps Research Institute, La Jolla, Califórnia, EUA. 2 Instituto de Genômica da Fundação de Pesquisa Novartis, San Diego, Califórnia, EUA.

Endereço para correspondência: Adrienne Dubin, 10550 N. Torrey Pines Road, La Jolla, Califórnia 92037, EUA. Telefone: 858.775.6632 Fax: 959.784.9107 E-mail: [email protected]

1 Departamento de Biologia Celular, The Scripps Research Institute, La Jolla, Califórnia, EUA. 2 Instituto de Genômica da Fundação de Pesquisa Novartis, San Diego, Califórnia, EUA.

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Encontre artigos de Patapoutian, A. em: JCI | PubMed | Google Scholar

Publicado em 1 de novembro de 2010 - Mais informações

Neurônios sensoriais periféricos especializados, conhecidos como nociceptores, nos alertam para estímulos potencialmente prejudiciais na pele, detectando extremos de temperatura e pressão e produtos químicos relacionados a lesões, e transduzindo esses estímulos em sinais elétricos de longo alcance que são retransmitidos para centros cerebrais superiores. A ativação de populações de nociceptores cutâneos funcionalmente distintos e o processamento das informações que eles transmitem fornecem uma rica diversidade de qualidades de dor. O trabalho atual neste campo está fornecendo aos pesquisadores uma compreensão mais completa da biologia das células nociceptoras em níveis moleculares e de sistemas e uma visão que permitirá o design direcionado de novas terapêuticas para a dor.

A dor, como uma submodalidade da sensação somática, tem sido definida como uma “constelação complexa de experiências sensoriais, emocionais e cognitivas desagradáveis ​​provocadas por dano tecidual real ou percebido e manifestadas por certas reações autonômicas, psicológicas e comportamentais” (1).O benefício dessas sensações desagradáveis, no entanto, é enfatizado por casos extremos: os pacientes que não têm a capacidade de perceber a dor devido a neuropatias hereditárias freqüentemente mantêm infecções não realizadas, se auto-mutilam e reduzem a expectativa de vida (2). Normalmente, a nocicepção (consulte o Glossário, Barra lateral 1) e a percepção da dor são evocadas apenas em pressões e temperaturas extremas o suficiente para causar lesões nos tecidos e por moléculas tóxicas e mediadores inflamatórios. Esses estímulos físicos e químicos nocivos de alto limiar são detectados por neurônios sensoriais periféricos especializados (nociceptores). Isso contrasta com a alta sensibilidade dos órgãos visuais, auditivos, olfativos, gustativos e somatossensoriais a seus estímulos adequados. A dor é descrita como tendo diferentes qualidades e características temporais, dependendo da modalidade e local do estímulo, respectivamente: a primeira dor é descrita como lancinante, penetrante ou aguda, a segunda dor é mais penetrante e inclui ardor, latejante, cãibra e dor e recruta componentes afetivos sustentados com descritores como “adoecimento” (3). A intensidade dessas reações globais reforça a importância de evitar situações prejudiciais à sobrevivência e à manutenção da homeostase. Ao contrário da natureza relativamente mais objetiva de outros sentidos, a dor é altamente individual e subjetiva (4, 5) e a tradução da nocicepção em percepção da dor pode ser reduzida pelo estresse ou exacerbada pela antecipação (6).

Aqui, revisamos o aspecto nociceptivo da percepção da dor, com foco nos nociceptores que inervam a pele e subservem a exterocepção de estímulos nocivos. A discussão das semelhanças e diferenças entre a nocicepção cutânea, visceral, muscular e articular pode ser encontrada em outro lugar (7 - 9). Fornecemos uma visão geral de como os estímulos nocivos são detectados, codificados e transmitidos ao SNC. Uma vez que as revisões recentes descreveram em detalhes as moléculas envolvidas na detecção de estímulos nocivos (10 - 13) e contribuindo para os mecanismos de proteção que medeiam a dor aumentada no local da lesão (14), adotamos uma abordagem integrativa que destaca os mecanismos de transdução / condução celulares recentemente descobertos no contexto de diferentes tipos de fibras nociceptoras identificadas in vivo e ex vivo. Discutimos ainda as inovações usando ferramentas genéticas e farmacológicas que começam a abordar como determinadas populações de nociceptores contribuem para a percepção de qualidades específicas da dor. Uma vez que mudanças desadaptativas nos mecanismos fisiológicos normais são a base de uma variedade de patologias que levam à dor crônica, um entendimento completo da nocicepção é necessário para identificar as intervenções mais prováveis ​​de fornecer benefícios terapêuticos.

Insights significativos sobre a base celular e molecular da nocicepção cutânea foram realizados a partir de estudos em humanos conscientes e modelos animais substitutos (15, 16), embora estejamos longe de compreender a biologia celular da percepção da dor. Os avanços são dificultados pelas dificuldades inerentes ao estudo de processos neuronais em humanos, alterações celulares em nociceptores induzidas por métodos invasivos, a incapacidade de registrar diretamente das estruturas minúsculas onde ocorre a transdução de estímulos nocivos e a incerteza nos sistemas modelo de que o comportamento de um animal é devido à sua percepção da dor (15, 17). Embora a morfologia das terminações nervosas nociceptivas sensoriais seja altamente conservada em animais de roedores a humanos (5, 9, 17 - 19), os nociceptores cutâneos são um grupo extremamente heterogêneo de neurônios alojados em gânglios sensoriais periféricos localizados fora do SNC que transduzem nocivos externos estímulos na pele, até metros de distância de seus corpos celulares.

Registros de unidade única extracelular minimamente invasivos de fibras nervosas em nervos periféricos (microneurografia) e preparações de nervo cutâneo em mamíferos (20) e microneurografia combinada com medições psicofísicas em sujeitos humanos (15, 16, 21) revelaram a existência de classes distintas de nociceptores ativado por estímulos nocivos. Estímulos adequados incluem temperaturas extremas (& gt

15 ° C), pressão intensa e produtos químicos sinalizando potencial ou dano real ao tecido. Os nociceptores são geralmente eletricamente silenciosos (12) e transmitem potenciais de ação tudo ou nada apenas quando estimulados. No entanto, a atividade nociceptora per se não leva à percepção da dor. Este último requer informações periféricas para atingir os centros superiores e normalmente depende da frequência dos potenciais de ação nos aferentes primários, da soma temporal dos sinais pré e pós-sinápticos e das influências centrais (7).

A velocidade de transmissão está diretamente relacionada ao diâmetro dos axônios dos neurônios sensoriais e ao fato de serem ou não mielinizados. A maioria dos nociceptores tem axônios amielínicos de pequeno diâmetro (fibras C) (12) agrupados em fascículos circundados por células de Schwann e suportam velocidades de condução de 0,4-1,4 m / s (22) (Figura 1). A dor inicial de início rápido é mediada por nociceptores de fibra A cujos axônios são mielinizados e suportam velocidades de condução de aproximadamente 5–30 m / s (a maioria na faixa Aδ mais lenta) (22). As fibras nociceptivas foram classificadas (23) com base em sua velocidade de condução e sensibilidade e limiar para nocivo mecânico (M), calor (H) e frio (C) (Tabelas 1 e 2) (9, 23). As unidades que respondem a estímulos térmicos, mecânicos e químicos (polimodais) são o tipo de fibra C mais comum observado em registros de fibra (C-MH, C-MC, C-MHC) (7, 9, 24) (Tabela 1). A expressão de repertórios diferenciais de moléculas de transdução (particularmente sensores químicos) confere uma rica heterogeneidade funcional a esta classe. O uso de estimulação elétrica para busca de campos receptivos, ao invés de estimulação mecânica, identificou nociceptores normalmente insensíveis à estimulação mecânica e térmica (silencioso C-MeuHeu) que se tornam sensíveis à mecânica ou temperatura nociva somente após serem sensibilizados por mediadores inflamatórios (25, 26). Fibras C responsivas ao calor nocivo (C-H

10% dos nociceptores C) desempenham um papel importante na sensação de calor (veja abaixo). Os nociceptores de fibra A são predominantemente sensíveis ao calor e / ou mecanossensíveis (A-MH, A-H, A-M) (19, 27) (Tabela 2), no entanto, a sensibilidade ao frio nocivo também é observada (27 - 29). Determinar a contribuição de cada um desses tipos de fibra para a percepção da dor requer uma compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à detecção de modalidades de estímulo específicas e conectividade de nociceptores em circuitos centrais.

Anatomia dos nociceptores. (UMA) Os neurônios somatossensoriais estão localizados nos gânglios periféricos (gânglios da raiz do trigêmeo e dorsal) localizados ao longo da coluna vertebral e medula. Os neurônios aferentes projetam-se centralmente para o tronco cerebral (Vc) e corno dorsal da medula espinhal e perifericamente para a pele e outros órgãos. Vc, subnúcleo sensorial caudal do tronco cerebral trigeminal. (B) A maioria dos nociceptores são amielínicos com axônios de pequeno diâmetro (fibras C, vermelhas). Suas aferências periféricas inervam a pele (derme e / ou epiderme) e o processo central se projeta para as lâminas superficiais I e II do corno dorsal. (C) Os nociceptores de fibra A são mielinizados e geralmente têm velocidades de condução na faixa Aδ (vermelho). Os nociceptores de fibra A projetam-se para as lâminas superficiais I e V.

Principais classes de fibra C de nociceptor sensível ao calor e / ou mecanossensível

Principais classes de fibras A de nociceptores sensíveis ao calor e / ou mecanossensíveis

Estímulos nocivos são transduzidos em sinais elétricos em terminações nervosas "não encapsuladas" livres que se ramificaram do axônio principal e terminam na parede das arteríolas e tecido conjuntivo circundante, e podem inervar regiões distintas na derme e epiderme (17, 30). As terminações são envoltas por células de Schwann, exceto no bulbo final e nas varicosidades ricas em mitocôndrias e vesículas (17). As fibras A perdem sua bainha de mielina e os ramos amielínicos da fibra A se agrupam em pequenos pontos separados dentro de uma pequena área, o substrato anatômico para seu campo receptor (17). Os ramos da fibra C são geralmente mais amplamente distribuídos, impedindo a localização precisa do estímulo (17). Em contraste, estruturas não neuronais especializadas que conferem alta sensibilidade ao toque leve, alongamento, vibração e movimento do cabelo são inervadas por fibras A de baixo limiar (11). As terminações nociceptivas estão nas proximidades dos queratinócitos, mastócitos e células de Langerhans, indicando a capacidade das terminações sensoriais periféricas de monitorar o estado da pele (31). Nociceptores, como outros neurônios somatossensoriais primários, são pseudounipolares (Figura 1): um único processo emana do corpo celular no gânglio da raiz dorsal (DRG) ou gânglio trigêmeo (TG) e bifurca, enviando um axônio periférico para inervar a pele e um axônio central para sinapse em neurônios de segunda ordem no corno dorsal da medula espinhal ou no subnúcleo caudal trigeminal (Vc) (13), respectivamente (Figura 1A). Dessa forma, a propagação de sinais elétricos entre a periferia e a medula espinhal (ou tronco encefálico) segue uma via axonal direta, reduzindo assim o risco de falha de condução (32). Nociceptores são neurônios excitatórios e liberam glutamato como seu neurotransmissor primário, bem como outros componentes, incluindo peptídeos (por exemplo, substância P, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina [CGRP], somatostatina) importantes na sinalização sináptica central e na sinalização eferente na pele (13) . A invasão de potenciais de ação no nociceptor soma através do axônio do tronco curto (32) pode levar a alterações bioquímicas (por exemplo, fosforilação e ativação da superfamília MAPK de vias de sinalização) que, em última instância, alteram a expressão gênica e o fenótipo funcional (33, 34). Embora se acredite que a comunicação direta entre o soma dos neurônios sensoriais primários não ocorra, a exocitose da vesícula é observada no soma dissociado e pode influenciar as células de Schwann associadas e possivelmente neurônios próximos (35, 36). O axônio central dos neurônios DRG entra na medula espinhal através da raiz dorsal e brota ramos que inervam vários segmentos espinhais na direção rostral e caudal, bem como o segmento associado com o DRG particular e núcleos da coluna dorsal da medula caudal (7). Eles terminam predominantemente nas lâminas I, II e V do corno dorsal nos neurônios de retransmissão e interneurônios locais importantes para a modificação do sinal (13, 37, 38) (Figura 1, B e C). Os neurônios de retransmissão projetam-se para a medula, mesencéfalo e tálamo, que por sua vez se projetam para os córtices somatosensorial e cingulado anterior para conduzir os aspectos sensorial-discriminativos e afetivo-cognitivos da dor, respectivamente (38). Os interneurônios inibitórios e excitatórios locais no corno dorsal, bem como as vias inibitórias e facilitadoras descendentes originadas no cérebro, modulam a transmissão de sinais nociceptivos, contribuindo assim para a priorização da percepção da dor em relação a outras necessidades comportamentais concorrentes e demandas homeostáticas (39).

O corpo celular (soma) tem servido como um modelo extremamente útil para estudar moléculas e mecanismos modulatórios que medeiam a transdução de estímulos nocivos, a transmissão de sinais elétricos para o SNC e a liberação de neurotransmissores e neuropeptídeos nos terminais centrais e periféricos (40, 41). O soma expressa muitas entidades moleculares que são expressas em terminações nervosas livres, terminais centrais e axônio (13). No entanto, os dados de registros de soma de células inteiras foram mostrados em alguns casos em desacordo com dados fisiológicos comportamentais ou periféricos (por exemplo, transdução de calor, refs. 42-44 e responsividade de prótons, ref. 45). Embora as diferenças subjacentes nesses casos possam ser devidas à distribuição diferencial das moléculas de transdução, também é possível que componentes periféricos não neuronais sejam necessários in vivo e não existam nas culturas neuronais dissociadas. Isso ressalta a importância de corroborar resultados de neurônios cultivados com comportamento e / ou preparações agudas retendo campos terminais intactos. A marcação com corantes retrógrados injetados no tecido alvo permitiu a caracterização dos atributos funcionais do soma dos nociceptores que inervam esses tecidos. A heterogeneidade de fenótipos funcionais observada em corpos celulares sensoriais isolados (46, 47) parece refletir a variabilidade observada nos tipos de fibras nociceptoras cutâneas observadas em estudos nos quais os registros de fibra ou soma durante a estimulação de campo receptivo são combinados com subsequente marcação de nociceptor para identificar o terminal morfologia (48, 49) e a expressão de nocisensores (50), marcadores e peptídeos (48) (Tabela 1). Os nociceptores expressam diferencialmente uma variedade de marcadores anatômicos e bioquímicos (por exemplo, a expressão de versican, o parceiro de ligação para a isolectina B4 [IB4] ref. 51), no entanto, o significado funcional desses marcadores, especialmente dadas as diferenças de espécies marcantes (49, 52 ), são desconhecidos. Aqui, vamos abordar como a heterogeneidade funcional do nociceptor tem impacto na percepção da dor.

A proximidade das extremidades distais a uma superfície quente ou fria, pressão intensa ou compressão e produtos químicos irritantes podem resultar em uma resposta de retirada somatópica de subsegundo. A ativação de nociceptores requer que estímulos adequados despolarizem os terminais periféricos (produzindo um potencial receptor) com amplitude e duração suficientes. Isso garante que, apesar de qualquer atenuação e desaceleração do potencial do receptor por propagação passiva entre os locais de transdução e geração de potencial de ação, informações como a intensidade do estímulo serão codificadas no trem de impulsos resultante. Embora a distância para o início do potencial de ação não seja conhecida para as fibras que inervam a pele, a geração do potencial de ação foi proposta para estar no ou próximo ao local de transdução nas fibras frias Aδ que inervam a córnea da cobaia (53). Nesse modelo, os potenciais de ação podem ser gerados em distâncias diferentes da extremidade terminal, dependendo da extensão da despolarização da fibra e da inativação resultante dos canais dependentes de voltagem envolvidos na condução (53). Teoricamente, o potencial do receptor despolarizante pode ser realizado por várias mudanças na condutância da membrana e na atividade da bomba eletrogênica. Uma vez que os gradientes eletroquímicos para sódio (Na +), cálcio (Ca +2) e cloreto (Cl -) (37) são mais positivos do que o potencial de membrana em repouso nos neurônios sensoriais, a abertura de canais iônicos permeáveis ​​a esses íons causará o potencial da membrana se deslocar na direção positiva (despolarizar). Uma vez que o gradiente eletroquímico para o potássio (K +) é mais negativo do que o potencial de repouso, o fechamento dos canais ativos de potássio não apenas despolariza o potencial da membrana, mas amplifica as flutuações de voltagem induzidas pela corrente devido ao aumento resultante na resistência da membrana (54).

A identificação das moléculas que medeiam ou contribuem para os potenciais geradores induzidos por calor, frio, mecânico e químico foi alcançada por meio da caracterização cuidadosa de correntes em células nativas, o uso de novas abordagens para identificar genes que codificam canais e receptores, sequenciamento do genoma e bioinformática, ferramentas químicas (por exemplo, corantes de cálcio, agentes farmacológicos) e abordagens genéticas inovadoras. Embora um progresso significativo tenha sido feito no estudo da transdução química e de calor, muitas peças do quebra-cabeça ainda estão faltando (Tabela 3 e Figura 2).

Mecanismos de transdução conhecidos ou propostos em terminais periféricos de nociceptores de mamíferos não feridos. Canais de íons que transduzem calor (UMA), frio (B), e estímulos mecânicos (C) são retratados. Os estímulos são apresentados à pele, que é descrita como contendo células não neuronais representativas (como queratinócitos) (células marrons) e as terminações nervosas livres dos axônios nociceptores (azul). As setas ao lado dos canais indicam se sua atividade é aumentada ou diminuída com a estimulação. Observe que esses nocisensores não são necessariamente coexpressos no mesmo terminal. A seta curva em C refere-se ao (s) transdutor (es) e outros canais e moléculas que contribuem para o padrão de disparo (por exemplo, adaptação rápida vs. adaptação lenta) nestas fibras. Canais não identificados molecularmente com permeabilidades de íons indicadas dentro do desenho do canal são referidos como "canal RA MA putativo" e "canal IA / SA MA putativo". MA, AR mecanicamente ativado, IA de adaptação rápida, SA de adaptação intermediária, adaptação lenta.

Sensores de canal iônico propostos de estímulos nocivos cutâneos

Pelo menos 5 classes de nociceptores revelam um aumento na atividade dependente da intensidade do estímulo de calor além do limite para a percepção da dor (

40 ° C – 45 ° C) na faixa nociva (9, 24). Estudos de microneurografia em seres humanos conscientes investigaram se a atividade em uma fibra específica se correlaciona com a classificação psicológica da dor. Em condições normais, a atividade em apenas um subconjunto de fibras responsivas ao calor se correlaciona com o grau de dor percebida (C-MH, A-MH tipo I, A-MH tipo II, Tabelas 1 e 2). Propõe-se que as fibras A (A-MH Tipo II que inervam a pele cabeluda) respondendo a temperaturas ligeiramente mais baixas do que o limiar de percepção da dor por calor medem a primeira dor em humanos (55). Essas fibras ativam-se rapidamente, adaptam-se durante a estimulação térmica prolongada, fadiga entre os estímulos térmicos e são sensíveis à capsaicina (55-57), um agonista seletivo do cátion não seletivo ativado por calor (NSC) de mamíferos, potencial transiente do receptor VI (TRPV1) ( 58) (Tabela 3). Em humanos e macacos, a segunda dor de desenvolvimento lento é evocada pela ativação de fibras C e fibras A-MH tipo I (9, 24), as últimas exigindo exposições mais longas a temperaturas nocivas para atingir taxas de disparo máximas (Tabelas 1 e 2) . A atividade da fibra C-MH induzida pelo calor em primatas se correlaciona com a percepção da dor humana na ausência de lesão (9). Na pele glabra humana, entretanto, nem a primeira dor (56) nem a inervação das fibras A-MH tipo II são observadas (59). A investigação da transdução de calor nocivo em modelos animais é complicada porque a conservação dessas vias é desconhecida.

Embora os nociceptores polimodais C-MH humanos sejam ativados em uma faixa de temperatura (39 ° C-51 ° C) semelhante ao TRPV1 recombinante (58) e tenham sido relatados para serem ativados transitoriamente pela capsaicina (60), exclusão genética de TRPV1 apenas em camundongos reduz parcialmente a sensibilidade ao calor nocivo em ensaios comportamentais (42, 43) e não tem efeito na responsividade ao calor das fibras C testadas (42, 44, 49). Isso sugere que, pelo menos em camundongos, outros sensores de calor além do TRPV1 são os maiores contribuintes para a dor aguda induzida pelo calor. Culturas de gânglios sensoriais de roedores indicam expressão de TRPV1 em aproximadamente 50% dos neurônios (61) e 75% dos neurônios de pequeno e médio diâmetro (43), semelhante à proporção de fibras C-MH em um gânglio pele-nervo-sensorial-espinhal preparação do cabo (49). Embora os neurônios C-MH de camundongo funcionalmente caracterizados não fossem imunorreativos para TRPV1 (50), os neurônios com baixos níveis de expressão podem ter sido perdidos. É importante ressaltar que cada neurônio C-H de camundongo identificado (

10% da população) revelou imunorreatividade semelhante ao TRPV1 (50) e nenhum nociceptor C-H funcionalmente identificado foi observado em animais deficientes em TRPV1. Este resultado não pode ser explicado por uma mudança fenotípica para fibras C-MH nesses camundongos, uma vez que a sensibilidade mecânica da população de fibras C permaneceu inalterada (50). Além disso, as respostas de calor agudas nocivas evocadas nas fibras safenas C-MH de ratos não foram diminuídas pelo vermelho de rutênio em concentrações que bloqueiam a resposta à capsaicina (45). Em humanos, o curso de tempo prolongado da forte resposta de C-H à capsaicina aplicada ao campo receptivo correspondeu à duração da dor percebida (60) e é consistente com os resultados de estudos com roedores (50). As disparidades em relação à contribuição do TRPV1 para a funcionalidade do subtipo de fibra (especialmente fibras C-MH) podem depender da espécie, das técnicas de estimulação, da preparação do tecido e da sensibilidade do ensaio. No entanto, está claro que as respostas agudas ao calor são mediadas por mecanismos além da ativação do TRPV1, pelo menos em camundongos. No contexto de lesão do tecido, no entanto, fibras C-MH polimodais são certamente importantes na hiperalgesia térmica mediada por TRPV1, indicando que a inflamação regula positivamente a contribuição de TRPV1 para comportamentos nocifensivos evocados por calor em camundongos (ver abaixo). Foi sugerido que TRPV2 (Tabela 3) medeia, pelo menos em parte, o potencial do receptor em fibras A-MH tipo I, uma vez que é ativado por temperaturas superiores a 52 ° C em estudos de expressão recombinante (62), no entanto, a falta de ferramentas farmacológicas seletivas para a manipulação da atividade do TRPV2 tem dificultado uma avaliação rigorosa desta hipótese. Transdutores de estímulos de calor na faixa nociva diferente de TRPV1 e TRPV2 (45, 49) incluem outros canais TRPV (TRPV3 e TRPV4) que foram relatados como existindo em neurônios sensoriais (10), bem como canais de K + constitutivamente ativos (KCNK2) inibido pelo calor (63) (Tabela 3). Embora o TRPV3 sofra uma sensibilização dramática a estímulos térmicos repetidos, o TRPV3 não parece estar envolvido na sensibilização agonista das respostas de calor de fibra C (44). Os nocisensores ativados diretamente pelo calor também são expressos nas células da pele residentes (por exemplo, TRPV3 e TRPV4 nos queratinócitos refs. 10 e 31) e causam a liberação de substâncias alogênicas que indiretamente influenciam o disparo do nociceptor (64) (Tabela 3).

Identificar os mecanismos usados ​​pelos nociceptores para transduzir o frio nocivo ficou para trás no progresso na compreensão dos mecanismos de transdução de calor (65). A intensidade da dor pelo frio em humanos aumenta linearmente com a intensidade do estímulo entre cerca de 20 ° C e 0 ° C. O limiar de percepção da dor ao frio é muito menos preciso do que o do calor, mas fica em torno de 15 ° C (66). Há uma tremenda variabilidade no limiar para atividade cutânea de fibra evocada pelo frio observada em mamíferos, em parte devido à taxa de resfriamento (aproximadamente + 30 ° C a -18 ° C refs. 27, 66-68). Os processos homeostáticos envolvidos durante os estudos in vivo (por exemplo, alterações na vasculatura) e potenciais danos aos tecidos que ocorrem em temperaturas abaixo do congelamento são susceptíveis de influenciar indiretamente a capacidade de resposta do nociceptor. Além disso, medir o comportamento nocifensivo ao frio em animais tem se mostrado desafiador, talvez devido ao tempo de exposição prolongado na maioria dos ensaios (68).

O resfriamento da pele a 4 ° C ativa as fibras A e C sensíveis ao resfriamento inócuo e nociceptores sensíveis ao frio (27 - 29, 67, 69), consistente com a presença de duas populações de neurônios sensíveis ao frio observadas em cultura (70 - 72). Os aferentes não nociceptivos sensíveis ao frio são espontaneamente ativos na temperatura normal da pele e sua excitabilidade aumenta com a diminuição da temperatura (53, 67). O canal NSC ativado por mentol TRPM8 (10) é responsável pela detecção de resfriamento inócuo (69, 73, 74) e contribui para o disparo espontâneo (69) em camundongos. A faixa efetiva para codificação fria mediada por TRPM8 se estende desde um pouco abaixo da temperatura da pele até a faixa nociva (10 ° C – 15 ° C e abaixo da ref. 10). Embora estudos com camundongos tenham produzido resultados conflitantes com relação à exigência de TRPM8 em respostas comportamentais a estímulos nocivos, trabalhos mais recentes usando um novo ensaio de placa fria demonstram de forma convincente um papel para TRPM8 em camundongos na detecção de frio nocivo (75). Além disso, os efeitos analgésicos da temperatura fria (17 ° C) foram perdidos em camundongos sem TRPM8 no contexto de inflamação induzida por formalina (74). Se a analgesia mediada por TRPM8 é dependente de locais de ação periféricos e / ou centrais é desconhecido, mas pode ser resolvido agora que os neurônios que expressam TRPM8 e suas fibras periféricas e centrais podem ser visualizados pela expressão de GFP conduzida pelo promotor TRPM8 (76, 77) . É importante ressaltar que estudos em humanos e camundongos revelam diferenças de espécies nas vias de detecção de frio inócuo: o bloco de fibra A suprime completamente a resposta ao frio em humanos (78), mas a maioria das fibras que expressam TRPM8 responsáveis ​​pela transdução inócua de frio em camundongos têm diâmetros pequenos ( 76, 77)

Estímulos nocivos ao frio ativam as correntes NSC e o influxo de cálcio (10, 79) e diminuem a atividade do canal de K + (80) e a função Na + / K + -ATPase (65) (Tabela 3). A dissociação temporal das qualidades de dor / dor vs. formigamento / calor e frio nocivo (3 ° C) sugere diferenças subjacentes nos mecanismos de transdução ou processamento de informação (66). O canal catiônico TRPA1 (10) foi proposto para desempenhar um papel neste processo porque tem um limiar próximo a 17 ° C, é expresso em nociceptores juntamente com TRPV1 (10) e é necessário para a sensação de frio em camundongos (81, 82 ) Estudos genéticos humanos sugeriram que o TRPA1 contribui para a variação na sensibilidade à dor pelo frio (5). Embora o TRPA1 possa responder ao frio indiretamente por meio da liberação intracelular de cálcio induzida pelo frio (10), rampas de temperatura lentas podem ativar o TRPA1 em manchas excisadas na ausência de cálcio (82, 83). No entanto, a contribuição do TRPA1 para a sensação de frio é debatida, uma vez que a ativação do TRPA1 não foi observada em um sistema de expressão heterólogo ou neurônios TG em cultura aos quais foram aplicados estímulos de frio relativamente curtos a 5 ° C (84), e nem todas as linhas de camundongos sem TRPA1 constitutivamente revelam um fenótipo frio em ensaios comportamentais e neurais (85). No entanto, dois estudos independentes demonstraram recentemente um papel do TRPA1 na sensibilidade ao frio nocivo (75, 82). TRPA1 é estabelecido como um sensor geral para compostos eletrofílicos irritantes nocivos (incluindo isotiocianato de alila [óleo de mostarda] [AITC] e cinamaldeído, os ingredientes ativos pungentes na mostarda quente e canela, respectivamente, refs. 84 e 86) e é sensibilizado por mediadores inflamatórios ( 87). Esses agonistas eletrofílicos abrem um poro de canal integral por ligação covalente ao terminal N intracelular da proteína do canal (88, 89). É importante ressaltar que os produtos químicos reativos endógenos também são agonistas eficazes do TRPA1 (90). Como os neurônios que expressam TRPA1 podem mediar a sensação de queimação da mostarda quente (AITC) pode ser explicado por resultados anatômicos e psicofísicos: AITC é um forte ativador químico de um subconjunto de neurônios que expressam TRPV1 e atividade em fibras periféricas que transmitem informações sobre estímulos frios na presença de um bloco de fibra A (presumivelmente fibras C) evocam qualidades de queimação, dor e picada (67). Curiosamente, a ativação de algumas fibras frias por calor nocivo pode ser a base para a sensação paradoxal de frio sentida pela estimulação de pontos frios com estímulos de calor nocivos (67).

Enquanto as respostas do nociceptor induzidas por calor e produtos químicos se correlacionam com a percepção da dor em humanos (9, 24), a estimulação mecânica de C-MH (24) e as fibras A-HTM de adaptação rápida (18) podem não (24) (Tabelas 1 e 2 ) A percepção da intensidade da dor em picada de agulha, no entanto, está relacionada à atividade em nociceptores de fibra A insensíveis à capsaicina (por exemplo, A-M e A-MH tipo I) (78). Canais de transdução mediando estímulos mecânicos nocivos (e inócuos) em mamíferos têm sido evasivos (5, 91, 92). A transdução em membranas soma em uma escala de tempo de submilissegundo sugere passagem direta por pressão de canais iônicos com NSC e, possivelmente, permeabilidade ao Na + (91). Nenhum ortólogo para os canais mecanossensíveis procarióticos bem estudados MscL e MscS está presente em genomas de mamíferos (93). Além disso, não há evidências fortes de que os ortólogos de mamíferos de componentes invertebrados de estruturas envolvidas na mecanossensação (92) sejam o canal de transdução nos neurônios sensoriais cutâneos, embora os canais iônicos sensíveis ao ácido (ASICs) pareçam desempenhar um papel (11). Algum progresso foi feito na identificação de proteínas (por exemplo, proteína semelhante a estomatina 3 ref. 94) envolvidas na detecção de toque inócuo, mas sua deleção genética em camundongos não compromete as respostas comportamentais à pressão nociva. Os canais TRP são candidatos com base na expressão e semelhanças funcionais com contrapartes evolutivas, mas se estes contribuem para o sensor / transdutor molecular ou funcionam em um papel de sensibilização ainda não está claro (11) (Tabela 3). Os desafios encontrados na atribuição de um papel para transdutores de estímulos mecânicos nocivos incluem a eficácia dos protocolos de estimulação aplicados em ensaios de tecido comportamentais e ex vivo (por exemplo, os fenótipos podem diferir quando desafiados com filamentos de náilon von Frey calibrados finos vs. pinça distribuída que também pode induzir isquemia local ref. 95), a influência supressora de entradas inócuas de fibra A mecanossensível em um nível de sistema (18), e a extrapolação de ensaios celulares para nocicepção (por exemplo, cutucar, ref. 96 alongamento, ref. 97 hipo-osmótico - inchaço induzido, referência 98). Este tópico é revisado com mais detalhes em outro lugar (12, 19, 91 - 93).

Os nociceptores expressam uma grande variedade de canais dependentes de voltagem (por exemplo, Nav, Cav, Kv) que transduzem o potencial do receptor em um potencial de ação ou, mais comumente, um conjunto de potenciais de ação que codificam a intensidade de um estímulo nocivo aplicado em seus campos receptores. Existem 9 Na conhecidosv, 10 Cav, e 40 Kv genes em mamíferos (http://www.iuphar-db.org/DATABASE/), muitos dos quais têm múltiplas variantes de splice com diferentes características funcionais (99). A excitabilidade celular e o comportamento de disparo (por exemplo, limiar para geração de potencial de ação, potencial de ação e amplitude e duração de subestimação e frequência de disparo máxima) dependem do complemento desses canais, bem como daqueles que contribuem para a modulação de frequência (por exemplo, nucleotídeo cíclico ativado por hiperpolarização canal catiônico fechado [HCN] e tipo A Kv4,3 e Kv3,4 canais) (54). Por exemplo, os nociceptores responsivos ao frio nocivo requerem a expressão do Na resistente à tetrodotoxina (resistente ao TTX)v1.8 canal no terminal periférico (100), e camundongos sem Nav1.8 e Nav1.7 exibem déficits na mecanosensação (95, 101). A liberação periférica de CGRP por mediadores inflamatórios não é afetada por TTX, sugerindo um papel importante do Na resistente a TTXv em limiares de dor regulados, consistentes com sua modulação robusta por bradicinina (BK) e PGE2 (102) (veja abaixo). Uma vez que a excitabilidade aumentada dos neurônios sensoriais primários em estados de dor inflamatórios e patológicos é um contribuinte importante para a percepção da dor, agentes farmacológicos específicos que amortecem especificamente a atividade aberrante são desejáveis ​​no projeto de terapêuticas da dor. Para este fim, uma compreensão das diferenças específicas das espécies é crítica, como exemplificado pelos fenótipos dramaticamente diferentes em camundongos e humanos com falta de Na.v1.7: embora camundongos sem Nav1.7 mostram um fenótipo de dor mecanossensorial (beliscão) e induzida por formalina (5%) (103), em humanos com falta de Nav1.7 são totalmente insensíveis à dor (104).

Os nociceptores liberam uma variedade de substâncias de seus terminais centrais que têm o potencial de excitar neurônios de segunda ordem por meio de vários mecanismos. A transmissão sináptica rápida e lenta é mediada em grande parte por glutamato e peptídeos (por exemplo, substância P, CGRP), respectivamente (7, 38). De particular importância para a percepção da dor é a plasticidade na força sináptica (ou seja, a capacidade de aumentar as conexões homossinápticas, bem como as heterossinápticas) entre os aferentes primários e o relé e interneurônios que eles conduzem, a modulação pré-sináptica e pós-sináptica por vias facilitadoras e inibitórias descendentes na coluna vertebral cordão e os aspectos eferentes da função nociceptora ativada por forte despolarização GABAérgica / glicinérgica dos terminais pré-sinápticos levando ao reflexo da raiz dorsal (37, 105). A transmissão anterógrada dos potenciais de ação da medula espinhal para a periferia resulta na liberação de peptídeos e outros mediadores inflamatórios na pele e exacerba a excitabilidade do nociceptor e a dor (ver abaixo). É no nível espinhal que os neurônios não nociceptivos são recrutados por forte ativação do nociceptor por meio da modulação funcional dos circuitos locais (105).

Lesões na pele induzem respostas fisiológicas protetoras destinadas a diminuir a probabilidade de exacerbar a lesão. Após uma lesão induzida por produtos químicos pungentes (por exemplo, capsaicina, óleo de mostarda) e queimadura, a estimulação da área lesada produz dor aumentada a estímulos nocivos (mecânica primária e hiperalgesia térmica) dependente da atividade da fibra C que se manifesta como uma diminuição no limiar de ativar as fibras C-MH e perceber a dor (9, 19, 106). Imediatamente ao redor da área lesada, uma zona de alargamento (vermelhidão) se desenvolve e a estimulação, mesmo de uma zona secundária maior, produz dor em resposta a estímulos normalmente inócuos (por exemplo, pincelada) (alodinia mecânica secundária), bem como resposta aprimorada a mecânica nociva ( hiperalgesia mecânica secundária) e hiperalgesia térmica (calor) se a soma espacial for invocada (hiperalgesia térmica secundária) (21, 105, 107). Aqui, a estimulação puntacta nociva de nociceptores C induz hiperalgesia mecânica secundária mediada por nociceptores A (7) e estímulos mecânicos dinâmicos inócuos (carícias suaves) provocam dor mediada por fibras A não nociceptores (108). Os mecanismos celulares subjacentes a esta resposta complicada envolvem processos periféricos e centrais (14, 38, 105, 107) e requerem entrada de nociceptores, particularmente fibras A-MH e C-MH (19, 91, 105). Após uma queimadura, as fibras A-MH (mais provavelmente do tipo I) medeiam a hiperalgesia por calor primário na pele glabra (9).

Quais são os mecanismos celulares que medeiam a hiperalgesia? A estimulação elétrica da maioria das fibras polimodais C produziu extravasamento de plasma em seu campo receptor periférico (109). Impulsos de propagação central podem invadir antidromicamente arborizações periféricas inervando outras áreas no campo receptivo do aferente (reflexo do axônio), causando a liberação de peptídeos (por exemplo, substância P, CGRP, somatostatina) e / ou outras substâncias bioativas do terminal (por exemplo, citocinas) no tecido intersticial (17). As substâncias liberadas produzem uma miríade de efeitos autócrinos ou parácrinos nas células endoteliais, epiteliais e imunes residentes (Langerhans), que levam à vasodilatação arteriolar ("flare", via CGRP) e / ou aumento da permeabilidade vascular e extravasamento de plasma das vênulas (edema , por meio da substância P). Enzimas liberadas (por exemplo, calicreínas) e células sanguíneas (por exemplo, plaquetas, mastócitos) contribuem ainda para o acúmulo de mediadores inflamatórios e inflamação neurogênica (110, 111). Uma grande variedade de substâncias realimenta os nociceptores que inervam a região lesada e sensibilizam os terminais periféricos por ações diretas e indiretas em canais iônicos, receptores e cascatas de segundos mensageiros (87, 102, 111, 112). Os mecanismos pelos quais mediadores inflamatórios recrutam C-M "silencioso"euHeu fibras ao dotá-las de sensibilidade mecânica e ao calor prolongada (25, 60) é desconhecida, mas pode envolver alterações de longa duração em cascatas de sinalização de segundo mensageiro e sensibilização de nocisensores. Limiares térmicos e químicos diminuídos na área primária são devidos em parte à sensibilização de TRPV1 e TRPA1 por numerosos componentes da “sopa inflamatória” incluindo BK (36, 85 - 87, 112). Embora o TRPV1 não seja o único transdutor de calor nocivo agudo, é o principal contribuinte para o desenvolvimento de hiperalgesia ao calor, talvez devido à sua expressão em neurônios polimodais capazes de induzir inflamação neurogênica e modificar as conexões centrais (42, 43). Como um nocisensor polimodal, o TRPV1 é o alvo da responsividade ácida aguda na pele de camundongos, embora as diferenças entre as espécies sejam aparentes (113). Um fenômeno descrito recentemente ("priming hiperalgésico") evocado pelo recrutamento induzido por citocinas e neurotrofinas de Gi / oA sinalização -PKCε em nociceptores pode produzir sensibilização prolongada e hiperalgesia mecânica e pode contribuir para a dor crônica (114). Acredita-se geralmente que a percepção prolongada da dor observada em modelos de dor inflamatória seja produzida pela atividade nociceptora contínua (15) a formalina, por exemplo, produz comportamentos nocifensivos por meio de sua ativação de TRPA1 (115, 116). A hiperalgesia secundária para pontuar estímulos de picada de agulha é mediada, pelo menos em parte, por nociceptores de fibra A insensíveis à capsaicina (por exemplo, A-MH tipo I e A-M Tabela 2) por processos de sensibilização central (78, 108).

Determinar até que ponto as qualidades da dor são dependentes da ativação de subpopulações de neurônios e da codificação de intensidade representa um desafio considerável e é uma área ativa de pesquisa (13). Estudos psicofísicos em pacientes com lesão da medula espinhal que sofrem de perda parcial ou completa da sensibilidade térmica apóiam um modelo no qual as vias específicas da dor e as vias não nociceptivas são integradas (117). A crosstalk significativa entre essas vias existe em vários níveis, incluindo transdução de estímulo (118), terminais periféricos durante a inflamação neurogênica e conexões centrais durante a sensibilização central e pode ser a base da sensação paradoxal de temperatura. Para abordar a extensão pela qual vias de sinalização nociceptiva particulares codificam modalidades particulares, uma série de abordagens foram tomadas. Traçadores geneticamente codificados permitiram a visualização de subpopulações específicas de neurônios sensoriais (por exemplo, Mrgpr família, ref. 30 TRPM8, refs. 76 e 77) e determinação de seus padrões de inervação, bem como função celular. As ablações genéticas farmacológicas e hereditárias definiram o papel dos nociceptores na dor, mas até recentemente incluíram populações múltiplas ou inteiras de nociceptores (por exemplo, ablação induzida por capsaicina de neurônios que expressam TRPV1, referências 42 e 119) ou populações sensoriais e autonômicas (2). Ablação geneticamente mediada usando toxinas (por exemplo, difteria A) transcritas por promotores de genes expressos em subtipos neuronais específicos (por exemplo, NavNeurônios expressando 1.8, ref. 120) fornece um meio para abordar as contribuições de células específicas para nocicepção aguda e hiperalgesia e alodínia após lesão.

Camundongos que expressam a toxina da difteria sob o NavO promotor 1.8 revela perda significativa de neurônios sensoriais (85% e 13% dos neurônios não mielinizados e mielinizados, respectivamente, consistente com Nav1.8 expressão na maioria dos nociceptores, bem como em alguns neurônios sensoriais mielinizados). Esses camundongos não respondem a estímulos mecânicos nocivos agudos (induzidos por pressão, não punctados) e de frio e são deficientes no desenvolvimento de dor inflamatória, mas são normais no que diz respeito à responsividade aguda a estímulos de calor e a capacidade de desenvolver dor neuropática (120). Esses dados são notavelmente consistentes com estudos de deleção de genes (103). A sensibilidade das fibras C-MH que inervam a pele peluda ao frio, calor e estímulos mecânicos é reduzida em camundongos sem células expressando MrgprD constitutivamente relatadas como TRPV1 e peptídeo negativo (121). No entanto, quando a ablação genética dessa população de células é feita na idade adulta, déficits comportamentais foram observados a estímulos mecânicos, mas não térmicos (122). Uma perda aditiva de comportamentos nocifensivos tanto mecânicos quanto induzidos pelo calor foi alcançada após a ablação farmacológica adicional dos terminais TRPV1 + centrais, sugerindo uma separação das modalidades mecânicas e térmicas em todos os níveis de processamento sensorial nas vias de dor atendidas por MrgprD- e TRPV1- expressando células (122). A extensão em que essa separação é mantida para outras populações de nociceptores murinos é um assunto de pesquisa ativa.

Apesar do progresso significativo na compreensão das complexidades da nocicepção e percepção da dor em mamíferos na última metade do século, nosso conhecimento está longe de ser completo no que diz respeito à identidade do conjunto completo de sensores de estímulos nocivos (particularmente no que diz respeito à mecanotransdução), o papel de heterogeneidade do nociceptor na dor fisiológica e patológica, a codificação da qualidade do estímulo e a modulação das vias da dor por mecanismos periféricos e centrais. O foco nos mecanismos subjacentes à nocicepção térmica e hiperalgesia se deve em grande parte à identificação da família de canais TRP. A futura identificação de mecanotransdutores indescritíveis em neurônios somatossensoriais também impulsionará a direção da pesquisa em direção a uma compreensão celular / molecular da hiperalgesia mecânica e da alodinia. A aplicação de tecnologias genéticas e abordagens farmacológicas para compreender as contribuições de moléculas, vias de sinalização e populações de células para comportamentos nocifensivos para modalidades de estímulo particulares em estados normais e fisiopatológicos em roedores irão inspirar hipóteses que, em última análise, devem ser testadas em humanos.

Agradecemos a Jorg Grandl, Daniel Dubin, Takashi Miyamoto e Arturo Galvez pela discussão útil. O trabalho foi apoiado pelas concessões do NIH R01 DE016927 e R01 NS046303 (para A. Patapoutian).

Conflito de interesses: Os autores declararam que não existe conflito de interesses.

Informação de referência: J Clin Invest. 2010120 (11): 3760–3772. doi: 10.1172 / JCI42843.


Neurofarmacologia de Canabinóides

Miriam Schneider, Maurice R. Elphick, em Biological Research on Addiction, 2013

Nocicepção

A percepção da dor, uma experiência sensorial e / ou emocional desagradável associada a danos reais ou potenciais aos tecidos, é um componente importante do sistema de defesa do corpo que é essencial para a sobrevivência. A dor aguda não dura mais do que o estímulo doloroso inicial (por exemplo, feridas superficiais, produtos químicos ou queimaduras, isquemia e inflamação), ao passo que a dor crônica supera o estímulo inicial (muitas vezes desconhecido). Os canabinoides têm sido usados ​​terapeuticamente para o alívio da dor por muitos milhares de anos, indicando claramente um envolvimento do sistema ECB e da farmacologia dos canabinoides na nocicepção.

ECBs e CB1 Os receptores estão presentes nas principais vias da dor e modulam fortemente o processamento da dor por meio de mecanismos centrais (espinhais e supraespinhais) e periféricos, muito provavelmente por meio de uma interação próxima com o sistema opioide endógeno e também mecanismos independentes de opioide. Embora CB2 receptores parecem ser também importantes para o processamento da dor, uma descrição desses mecanismos estaria além do escopo do presente capítulo e, portanto, vamos nos concentrar no CB1 efeitos farmacológicos dos canabinoides mediados por receptor na nocicepção (Tabela 58.5).

TABELA 58.5. Efeitos na nocicepção

Aula de drogasCompostos testadosEfeitos nociceptivos
CB1 agonistas do receptorPor exemplo, Δ 9 -THC, CP 55940, WIN 55.212-2, Δ 8 -THC, HU-210 Efeitos antinociceptivos em modelos animais de dor crônica (dor neuropática, dor inflamatória)
Antinociceptivo a estímulos nocivos (dor aguda: por exemplo, alodinia térmica, mecânica)
CB1 antagonistas do receptor / agonista inversoSR141716, AM251 Hiperalgesia aumentada ou nenhum efeito relatado em animais saudáveis ​​e modelos de dor crônica
Ligantes endógenos
Inibidores FAAH ou MAGL
AEA
Por exemplo, URB597, URB532, OMDM122, URB602, OMDM169
Efeitos antinociceptivos / anti-hiperalgesia em modelos agudos e persistentes de dor

CB1 os agonistas do receptor exercem efeitos antinociceptivos e anti-hiperalgésicos em vários modelos animais de dor neuropática e inflamatória e também são eficazes contra estímulos nocivos agudos (por exemplo, o movimento da cauda e o teste da placa quente). Os efeitos antinociceptivos produzidos pela administração sistêmica de canabinoides são atenuados após a transecção espinhal, indicando um papel importante para os locais cerebrais supraespinhais. Em particular, o cinza periaquedutal, o tálamo, a medula ventromedial rostral e a amígdala parecem ser regiões cerebrais importantes para a ação analgésica canabinoide. A ativação desses sites por ECBs pode, portanto, produzir antinocicepção em condições fisiológicas.

Os efeitos farmacológicos do CB1 antagonistas do receptor são bastante controversos. Estudos iniciais com CB1 antagonistas do receptor, como SR141716A, não encontraram alterações na sensibilidade à dor aguda (por exemplo, movimento da cauda ou teste da placa quente). Em contraste, outros estudos relataram efeitos hiperalgésicos nos mesmos paradigmas de teste. No teste de formalina de dor persistente, resultados conflitantes semelhantes foram descritos, pois os estudos iniciais descreveram uma atividade hiperalgésica para CB1 antagonismo do receptor que não pôde ser confirmado em estudos posteriores. Portanto, as propriedades nociceptivas do CB1 antagonistas / agonistas inversos do receptor ainda precisam ser esclarecidos, embora os dados existentes indiquem que as diferenças no nível de tônus ​​analgésico endógeno (dependente dos efeitos do estresse ou de outros fatores ambientais dos modelos de dor usados) podem contribuir para as diferenças observadas no processamento da dor.

Vários estudos indicam que a administração de inibidores de AEA ou FAAH (por exemplo, URB597, URB532, OMDM122) promove analgesia, embora a questão de se AEA exerce seus efeitos antinociceptivos via CB1 os mecanismos dependentes ou independentes do receptor não estão completamente esclarecidos. A inibição de FAAH induz CB1 atividade antinociceptiva dependente de receptor em vários modelos de dor em roedores, incluindo o teste de formalina, o teste de inflamação da pata de carragena, a dor neuropática e o teste da placa quente. Efeitos antinociceptivos semelhantes também foram relatados para inibidores de MAGL (por exemplo, OMDM169, URB602).


O Caminho Geral da Dor

Dentro da via da dor, existem 3 ordens de neurônios que carregam potenciais de ação que sinalizam a dor:

  • Neurônios de primeira ordem - Estes são pseudounipolar neurônios que possuem corpos celulares dentro do gânglio da raiz dorsal. Eles têm um axônio que se divide em dois ramos, um ramo periférico (que se estende em direção à periferia) e um ramo central (que se estende centralmente na medula espinhal / tronco cerebral).
  • Neurônios de segunda ordem - Os corpos celulares desses neurônios são encontrados no Lâminas Rexadas da medula espinhal ou nos núcleos dos nervos cranianos dentro do tronco cerebral. Esses neurônios então decussam na comissura branca anterior da medula espinhal e ascendem cranialmente no trato espinotalâmico até o núcleo póstero-lateral ventral (VPL) do tálamo.
  • Neurônios de terceira ordem - Os corpos celulares dos neurônios de terceira ordem estão dentro do VPL do tálamo. Eles se projetam através do ramo posterior da cápsula interna para terminar no giro pós-central ipsilateral (córtex somatossensorial primário). O giro pós-central é organizado somatotopicamente. Portanto, os sinais de dor iniciados na mão terminarão na área do córtex dedicada às sensações da mão.

O texto acima é uma generalização simplista para a via da dor; no entanto, um modelo mais detalhado está além do escopo deste artigo.

& # 91caption align = "aligncenter" & # 93 Fig 1 - Um diagrama que demonstra a via geral simplificada de nocicepção. & # 91 / caption & # 93

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Processos de Dor

A Figura 7-1 ilustra os principais componentes dos sistemas cerebrais envolvidos no processamento de informações relacionadas à dor. Existem quatro processos principais: transdução, transmissão, modulação e percepção. A transdução se refere aos processos pelos quais estímulos que danificam o tecido ativam as terminações nervosas. A transmissão se refere às funções de retransmissão pelas quais a mensagem é transportada do local da lesão do tecido para as regiões cerebrais subjacentes à percepção. A modulação é um processo neural descoberto recentemente que atua especificamente para reduzir a atividade no sistema de transmissão. A percepção é a consciência subjetiva produzida por sinais sensoriais que envolve a integração de muitas mensagens sensoriais em um todo coerente e significativo. A percepção é uma função complexa de vários processos, incluindo atenção, expectativa e interpretação.

Figura 7-1

Esboço diagramático das principais estruturas neurais relevantes para a dor. A sequência de eventos que levam à percepção da dor começa no sistema de transmissão com transdução (canto inferior esquerdo), na qual um estímulo nocivo produz impulsos nervosos no primário (mais.)

Transdução, transmissão e modulação são processos neurais que podem ser estudados objetivamente usando métodos que envolvem observação direta. Em contrapartida, embora haja inquestionavelmente uma base neural para isso, a consciência da dor é uma percepção e, portanto, subjetiva, portanto, não pode ser medida direta e objetivamente. Mesmo se pudéssemos medir a atividade dos neurônios transmissores da dor em outra pessoa, concluir que essa pessoa sente dor exigiria uma inferência baseada em evidências indiretas.

Transdução

Três tipos de estímulos podem ativar os receptores de dor nos tecidos periféricos: mecânico (pressão, beliscão), calor e químico. Os estímulos mecânicos e de calor são geralmente breves, enquanto os estímulos químicos geralmente são de longa duração. Nada se sabe sobre como esses estímulos ativam os nociceptores. As terminações nervosas nociceptivas são tão pequenas e espalhadas que são difíceis de encontrar, quanto mais estudar. No entanto, houve alguns estudos sobre os efeitos de produtos químicos na frequência de disparo de nociceptores aferentes primários identificados.

Uma variedade de produtos químicos produtores de dor ativam ou sensibilizam os nociceptores aferentes primários (Bisgaard e Kristensen, 1985 Juan e Lembeck, 1974 Keele, 1966). Alguns deles, como potássio, histamina e serotonina, podem ser liberados por células do tecido danificado ou pelas células sanguíneas circulantes que migram dos vasos sanguíneos para a área do tecido danificado. Outros produtos químicos, como bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos, são sintetizados por enzimas ativadas por lesão tecidual (Armstrong, 1970 Ferreira, 1972 Moncada et al., 1985 Vane, 1971). Todos esses produtos químicos produtores de dor são encontrados em concentrações aumentadas nas regiões de inflamação, bem como na dor. Obviamente, o processo de transdução envolve uma série de processos químicos que provavelmente atuam juntos para ativar o nociceptor aferente primário. Em teoria, qualquer uma dessas substâncias poderia ser medida para dar uma estimativa do estímulo periférico para a dor. Na prática, esses ensaios não estão disponíveis para os médicos.

Deve-se salientar que a maior parte do nosso conhecimento sobre os nociceptores aferentes primários deriva de estudos de nervos cutâneos. Embora este trabalho seja de importância geral, a maior parte da dor clinicamente significativa é gerada por processos em tecidos musculoesqueléticos ou viscerais profundos. Os cientistas estão começando a estudar os estímulos que ativam os nociceptores nesses tecidos profundos (Cervero, 1982, 1985 Coggeshall et al., 1983 National Academy of Sciences, 1985). No músculo, existem nociceptores aferentes primários que respondem à pressão, contração muscular e produtos químicos irritantes (Kumazawa e Mizumura, 1977 Mense e Meyer, 1985 Mense e Stahnke, 1983). A contração muscular em condições de isquemia é um estímulo especialmente potente para alguns desses nociceptores.

Apesar do progresso em nossa compreensão da fisiologia dos nociceptores musculoesqueléticos, ainda sabemos muito pouco sobre os mecanismos subjacentes a problemas clínicos comuns, como a dor lombar. Mesmo quando há degeneração da coluna e compressão de uma raiz nervosa & # x02014 uma condição geralmente reconhecida como extremamente dolorosa & # x02014, não sabemos quais nociceptores são ativados ou como são ativados. Também não sabemos o que há no processo que leva à dor.

Transmissão

Sistema nervoso periférico

A mensagem nociceptiva é transmitida da periferia para o sistema nervoso central pelo axônio do nociceptor aferente primário. Esse neurônio tem seu corpo celular no gânglio da raiz dorsal e um longo processo, o axônio, que se divide e envia um ramo para a periferia e outro para a medula espinhal (Figura 7-2). Os axônios dos nociceptores aferentes primários são relativamente finos e conduzem os impulsos lentamente.

Figura 7-2

O nociceptor aferente primário. Esta é a rota pela qual o sistema nervoso central é informado sobre danos aos tecidos iminentes ou reais. Seu processo periférico é executado em nervos periféricos, e seus terminais periféricos estão presentes na maioria das estruturas do corpo (mais).

É possível colocar um eletrodo em um nervo periférico humano e registrar a atividade dos nociceptores aferentes primários (Fitzgerald e Lynn, 1977 Torebjork e Hallin, 1973). O nociceptor é caracterizado por sua resposta a calor, pressão ou estímulos químicos nocivos. A mensagem de '' dor '' é codificada no padrão e na frequência dos impulsos nos axônios dos nociceptores aferentes primários. Existe uma relação direta entre a intensidade do estímulo e a frequência da descarga do nociceptor (Figura 7-3). Além disso, estudos neurofisiológicos e psicofísicos combinados em humanos mostraram uma relação direta entre a frequência de descarga em um nociceptor aferente primário e a intensidade de dor relatada (Fitzgerald e Lynn, 1977 LaMotte et al., 1983). O bloqueio da transmissão nos axônios de pequeno diâmetro dos nociceptores bloqueia a dor, ao passo que a atividade de bloqueio dos axônios de maior diâmetro em um nervo periférico não. Esses nociceptores aferentes primários identificados são, portanto, necessários para detectar estímulos nocivos.

Figura 7-3

A relação da frequência de descarga em nociceptores aferentes primários com a intensidade subjetiva da dor em seres humanos. Canto superior esquerdo: A pele de sujeitos humanos foi submetida a aumentos breves de temperatura calibrados. Os sujeitos começaram a identificar a temperatura (mais.)

Monitorar a atividade em nociceptores aferentes primários identificados é uma ferramenta potencial para a avaliação de certos tipos de dor clínica. Na verdade, este método foi usado clinicamente para demonstrar a atividade neural produtora de dor decorrente de um nervo danificado (Nystrom e Hagbarth, 1981). Atualmente, esse método deve ser considerado apenas uma ferramenta de pesquisa, porém é tecnicamente viável e de grande valor potencial para a avaliação de pacientes com dor. Isso levanta a possibilidade de realmente demonstrar a atividade do nociceptor proveniente de uma área dolorida. Esse método pode ser um avanço em relação a outras técnicas correlativas para avaliar a dor, pois mede a entrada supostamente nociva, ou seja, a atividade neural que normalmente causa dor. A maioria das outras medidas avaliam respostas que poderiam ser, mas não necessariamente, causadas por estímulos nocivos.

É importante ressaltar que (1) pode haver dor sem atividade nos nociceptores aferentes primários e (2) pode haver atividade nos nociceptores aferentes primários sem dor. Esses fenômenos ocorrem quando há dano ao sistema nervoso central ou periférico. Além disso, o sistema de modulação pode suprimir a transmissão central da atividade induzida pela entrada do nociceptor. Assim, existe uma relação variável entre a entrada do nociceptor e a intensidade da dor percebida. Por esta razão, o método de registro de nociceptores aferentes primários pode ser usado para confirmar a presença de uma entrada, mas não pode ser usado para provar que a dor não está presente.

Além dessas limitações teóricas de tentar avaliar a intensidade subjetiva da dor registrando os nociceptores aferentes primários, existem problemas práticos importantes na medição de substâncias que produzem dor ou da atividade do nociceptor aferente primário. Uma delas é que o maior grupo de pacientes incapacitados pela dor a localiza em estruturas musculoesqueléticas na região lombar. Como os nervos que inervam essas estruturas não estão próximos à pele, eles são difíceis de encontrar. Outro problema é que a dor decorrente de estruturas profundas é freqüentemente sentida em locais distantes de onde ocorre o dano ao tecido. Em contraste com a dor produzida por lesão cutânea, que é aguda ou em queimação e bem localizada no local da lesão, a dor que surge de uma lesão de tecido profundo é geralmente dolorosa, opaca e mal localizada (Lewis, 1942). Quando o dano aos tecidos profundos é grave ou de longa duração, a sensação que ele produz pode ser interpretada erroneamente como decorrente de um local distante do local real do dano (Head, 1893 Kellgren, 1938 Lewis, 1942 Sinclair et al., 1948) . Este fenômeno, conhecido como dor referida, ajuda a explicar a discrepância frequente entre os achados físicos e as queixas dos pacientes. O mecanismo de dor referida é desconhecido em nenhum caso específico.

A dor referida pode ser uma grande fonte de confusão no exame de pacientes com queixas principalmente de dor. O fato de a dor ser encaminhada dos órgãos internos viscerais para as estruturas somáticas do corpo é bem conhecido e comumente utilizado pelos médicos. Por exemplo, a dor de um ataque cardíaco nem sempre é localizada no coração, mas comumente é sentida de forma difusa no peito, no braço esquerdo e, às vezes, na parte superior do abdômen. Menos amplamente reconhecido é o fato de que pontos irritáveis, como pontos-gatilho miofasciais, nos músculos esqueléticos também causam sensação de dor em locais distantes do ponto irritável. Isso foi demonstrado experimentalmente no músculo e na fáscia por Kellgren no final da década de 1930 (Kellgren, 1938). Padrões específicos de dor referidos a partir de músculos específicos foram descritos clinicamente (Travell e Rinzler, 1952 Travell e Simons, 1983). (Consulte o Capítulo 10 e o Apêndice.)

Pelo menos quatro mecanismos fisiológicos foram propostos para explicar a dor referida: (1) atividade em nervos simpáticos, (2) ramificação periférica de nociceptores aferentes primários, (3) projeção de convergência e (4) facilitação de convergência. Os dois últimos envolvem principalmente mecanismos do sistema nervoso central.

Os nervos simpáticos podem causar dor referida pela liberação de substâncias que sensibilizam as terminações nervosas aferentes primárias na região da dor referida (Procacci e Zoppi, 1981), ou possivelmente restringindo o fluxo de sangue nos vasos que nutrem a própria fibra nervosa sensorial.

A ramificação periférica de um nervo para separar partes do corpo faz com que o cérebro interprete erroneamente as mensagens originadas das terminações nervosas de uma parte do corpo como provenientes do ramo do nervo que fornece a outra parte do corpo.

De acordo com a hipótese da convergência-projeção, uma única célula nervosa da medula espinhal recebe estímulos nociceptivos tanto dos órgãos internos quanto dos nociceptores provenientes da pele e dos músculos. O cérebro não tem como distinguir se a excitação surgiu das estruturas somáticas ou dos órgãos viscerais. Propõe-se que o cérebro interprete quaisquer mensagens como provenientes da pele e dos nervos musculares, e não de um órgão interno. A convergência das entradas sensoriais viscerais e somáticas nos neurônios de projeção da dor na medula espinhal foi demonstrada (Milne et al., 1981 Foreman et al., 1979).

De acordo com a hipótese de convergência-facilitação, a atividade de fundo (repouso) dos neurônios de projeção de dor na medula espinhal que recebem entrada de uma região somática é amplificada (facilitada) na medula espinhal pela atividade que surge em nociceptores originados em outra região do corpo . Neste modelo, os nociceptores que produzem a atividade de fundo se originam na região de dor percebida e sensibilidade, a atividade nervosa que produz a facilitação se origina em outro lugar, por exemplo, em um ponto de gatilho miofascial. Esse mecanismo de facilitação de convergência é de interesse clínico porque seria de se esperar que o bloqueio da entrada sensorial na zona de referência com frio ou um anestésico local proporcionasse alívio temporário da dor. Não se esperaria tal alívio de acordo com a teoria da projeção de convergência. Experimentos clínicos demonstraram ambos os tipos de respostas.

Este fenômeno de dor referida pode representar um problema sério para pacientes e médicos quando passa despercebido. Como a fonte da dor está negligenciada em um local distante, a ausência de qualquer lesão demonstrável no local da dor e sensibilidade muitas vezes leva à suspeita de que a dor tem um forte componente psicológico. Quando os profissionais de saúde insistem que não há razão para a dor, os pacientes às vezes começam a se perguntar se a dor está "toda em sua cabeça". Como será discutido em capítulos posteriores, isso pode exacerbar a ansiedade e outras reações psicológicas à dor, pode frustrar tanto o médico quanto o paciente e pode levar à "compra do médico" e a tratamento inadequado.

Vias da dor no sistema nervoso central

Os nociceptores aferentes primários transmitem impulsos para a medula espinhal (ou, se surgirem da cabeça, para a medula oblonga do tronco encefálico). Na medula espinhal, os nociceptores aferentes primários terminam próximo às células nervosas de segunda ordem no corno dorsal da substância cinzenta (Willis, 1985). Os nociceptores aferentes primários liberam substâncias químicas transmissoras de seus terminais espinhais. Esses transmissores ativam as células transmissoras da dor de segunda ordem. A identidade desses transmissores não foi estabelecida, mas os candidatos incluem pequenos polipeptídeos, como substância P e somatostatina, bem como aminoácidos, como ácido glutâmico ou ácido aspártico.

Os axônios de algumas dessas células de segunda ordem cruzam para o lado oposto da medula espinhal e se projetam por longas distâncias até o tronco cerebral e o tálamo. A via de transmissão da dor encontra-se no quadrante ântero-lateral da medula espinhal. Muitas das nossas informações sobre a anatomia e fisiologia das vias de transmissão da dor no sistema nervoso central são derivadas de estudos em animais. Porém, sabe-se que em humanos as lesões dessa via anterolateral prejudicam permanentemente a sensação de dor e que a estimulação elétrica dela produz dor (Cassinari e Pagni, 1969 White et al., 1950 Willis, 1985).

Existem dois alvos principais para os axônios nociceptivos ascendentes no quadrante ântero-lateral da medula espinhal: o tálamo e a formação reticular medial do tronco encefálico. Nosso conhecimento é mais extenso para as células espinhais cujos axônios se projetam diretamente para o tálamo, ou seja, as células do trato espinotalâmico. A via espinotalâmica está envolvida na percepção da dor humana porque suas lesões, em qualquer nível, produzem prejuízos duradouros na sensação de dor.

Estudos das propriedades das células do trato espinotalâmico foram realizados em várias espécies. Em todas essas espécies, uma grande proporção de neurônios espinotalâmicos responde ao máximo à estimulação nociva. Além disso, existe uma relação direta nas células do trato espinotalâmico de frequência de disparo para intensidades de estímulo na faixa nociva para seres humanos (Kenshalo et al., 1980 Willis, 1985). Essas observações, juntamente com décadas de estudos clínicos cuidadosos, implicam fortemente no trato espinotalâmico como uma das principais vias para a dor em humanos.

A outra via nociceptiva ascendente principal no quadrante anterolateral é o trato espinorreticular. A formação reticular medular recebe uma grande projeção direta da medula espinhal, bem como de ramos de alguns dos neurônios espinhais que se projetam para o tálamo (Kevetter e Willis, 1984 Mehler, 1962).

No nível talâmico, as vias da dor têm dois locais principais de terminação: ventrocaudal e medial. O tálamo ventrocaudal recebe estímulos nociceptivos diretamente dos neurônios espinhais que se projetam. Os neurônios do tálamo ventrocaudal se projetam diretamente para o córtex somatossensorial (Willis, 1985). O tálamo medial recebe algum input indireto da medula espinhal, mas, além disso, recebe um input principal da região da formação reticular do tronco cerebral para a qual os neurônios espinorreticulares nociceptivos se projetam. O tálamo medial se projeta para áreas espalhadas do prosencéfalo, incluindo o córtex somatossensorial (Jones e Leavitt, 1974). Assim, existem duas vias ascendentes principais para a dor: uma via espinotalâmica lateral direta e uma via espinorreticulotalâmica medial indireta. Acredita-se que a via lateral da medula espinhal ao tálamo ventrocaudal e ao córtex seja responsável principalmente por dores agudas e bem localizadas que surgem perto da superfície do corpo. Em contraste, a via espinorreticulotalâmica medial responde mais a estímulos de estruturas somáticas profundas e viscerais.

Existem algumas evidências de outras diferenças funcionais entre as vias talâmicas medial e lateral. As lesões do tálamo ventrocaudal e do córtex somatossensorial produzem déficits duradouros nos aspectos sensoriais da dor que são muito semelhantes aos produzidos por lesões da via anterolateral da medula espinhal. As lesões do tálamo medial têm muito pouco efeito na sensação de dor per se. O limiar da dor não é afetado, assim como os outros aspectos sensoriais da experiência dolorosa. Em contraste, os aspectos emocionais ou reativos podem ser totalmente abolidos (Barber, 1959).

Aspectos sensoriais versus afetivos da dor

Os processos desencadeados por estímulos nocivos podem ser divididos em duas grandes categorias. Por um lado, existem os processos sensoriais que conduzem à detecção e identificação do estímulo. Por outro lado, presumivelmente por causa do potencial de dano ao tecido do estímulo nocivo, sequelas comportamentais aversivas, como retirada e fuga, podem encerrar o estímulo e proteger o organismo. Correlacionados com essas duas categorias de resposta, estão dois aspectos subjetivos da dor: sensorial e afetivo.

Os aspectos sensoriais dizem respeito à detecção, localização, avaliação da intensidade e identificação do estímulo. Enfocando os aspectos sensoriais, uma pessoa pode descrever sua dor como uma dor em queimação leve localizada nas costas da mão. Em contraste, o aspecto afetivo ou desagradável da dor se correlaciona com o impulso aversivo para encerrar o estímulo nocivo e é descrito por termos que não estão especificamente ligados a uma experiência sensorial, por exemplo, irritante, desconfortável ou excruciante. Os aspectos afetivos também seriam acompanhados por alterações de humor, como ansiedade e depressão, geralmente consideradas psicológicas e não sensoriais.

A diferença entre os aspectos sensoriais e afetivos da dor pode ser ilustrada ainda mais pela distinção entre limiar de dor e tolerância à dor. Por exemplo, se alguém administrar estímulos térmicos calibrados na pele, a maioria das pessoas relatará que a sensação se torna dolorosa em uma faixa estreita de temperaturas da pele (43-46 & # x000baC) (LaMotte et al., 1983 Willis, 1985). A temperatura chamada de dolorosa 50 por cento do tempo seria a detecção da dor ou limiar sensorial.

Em contraste com este limite de detecção de dor relativamente reproduzível, tolerância para a dor difere amplamente entre os indivíduos. Por exemplo, indivíduos que imergem as mãos em água gelada caem em grupos distintos, aqueles que mantêm as mãos por mais de 5 minutos e aqueles que as retiram após menos de 90 segundos (Turk e Kerns, 1983-1984). A tolerância à dor é uma função complexa que pode ser modificada por traços de personalidade, atitudes, experiências anteriores, fatores econômicos, gênero e as circunstâncias particulares em que a dor é vivenciada. A tolerância pode ser considerada um limite de resposta. Dor de certa intensidade e duração pode ser ignorada, ao passo que uma dor um pouco mais intensa pode induzir algumas pessoas a tomar analgésicos, ficar em casa sem trabalhar ou consultar um médico. O comportamento particular provocado pela dor de uma determinada intensidade é altamente individual e muito influenciado pelo que o paciente acredita ser útil e quão séria ele pensa que a situação é. Por exemplo, a maioria das pessoas com dores de cabeça não procuram atendimento médico porque as dores de cabeça não são consideradas indicativas de doenças graves (e geralmente não são). Em contraste, uma pessoa cujo pai morreu recentemente de um tumor cerebral pode ficar muito assustada até com uma leve dor de cabeça e procurar atendimento médico (ver Capítulo 8).

A tolerância também está ligada aos aspectos cognitivos e afetivos da dor. Para pacientes com câncer, a dor pode ser um sinal de que o tumor voltou ou se espalhou e que a morte está próxima. Para esses pacientes, o sofrimento se deve não apenas à intensidade da dor, mas também ao seu significado. Angústia, sofrimento e ansiedade geralmente acompanham a dor.

Na década de 1950, muitos pacientes com dor intensa devido à malignidade receberam lobotomias frontais (Barber, 1959). Essas operações interrompem as projeções para o lobo frontal da via espinorreticulotalâmica medial. Nesses pacientes, a intensidade e o limiar da dor não foram afetados, mas os aspectos emocionais (sofrimento e angústia) foram abolidos. Infelizmente, as graves mudanças de personalidade que acompanharam a eliminação do sofrimento tornaram essa abordagem inaceitável para o tratamento da dor. No entanto, essas observações clínicas mostram que o componente afetivo da dor tem um substrato anatômico separado do componente sensorial.

Modulação

Os processos mencionados acima foram discutidos em termos de um sistema de transmissão de dor altamente confiável, partindo do pressuposto de que a intensidade da dor é uma função direta da atividade do nociceptor. Na verdade, a excelente correlação entre intensidade de estímulo, impulsos em nociceptores aferentes primários e intensidade de dor relatada demonstrada em sujeitos humanos em condições experimentais muitas vezes não se aplica à situação clínica. As observações mais notáveis ​​são aquelas em que pacientes submetidos a lesões que deveriam ser muito dolorosas não relatam nenhuma dor significativa (Beecher, 1959).

Uma hipótese para analgesia espontânea surgiu quando foi descoberto que a estimulação elétrica de certas regiões do cérebro bloqueia as respostas à estimulação nociva em animais de laboratório (Basbaum e Fields, 1978). Esse fenômeno, analgesia produzida por estimulação (SPA), tornou-se mais do que uma curiosidade de laboratório quando foi demonstrado que a estimulação de regiões cerebrais homólogas proporcionava alívio para pacientes que sofriam de dor crônica (Hosobuchi et al., 1977 Richardson e Akil, 1977). A SPA foi demonstrada em uma variedade de espécies animais e em centenas de pacientes.

A SPA pode ser obtida a partir de locais bem definidos do tronco cerebral. Um conjunto de evidências agora indica que a SPA é mediada por uma rede neuronal discreta que vai do mesencéfalo à medula e depois à medula espinhal (Figura 7-1) (Basbaum e Fields, 1978, 1984). Essa via descendente, moduladora da dor, projeta-se para regiões da medula espinhal que contêm neurônios transmissores da dor. A estimulação em locais do tronco cerebral que produzem analgesia comportamental também inibe seletivamente neurônios nociceptivos do trato espinotalâmico identificados. Essa inibição pode estar subjacente à analgesia comportamental e clínica produzida pela estimulação do tronco cerebral.

Além da estimulação elétrica, a rede de analgesia pode ser ativada pela morfina e outros analgésicos opiáceos (Yaksh, 1978). Os locais do tronco cerebral para SPA e a medula espinhal são sensíveis aos opiáceos aplicados diretamente. O peso da evidência indica que os opiáceos produzem analgesia em parte pela ativação dessas redes moduladoras da dor.

Uma das descobertas mais importantes na pesquisa da dor foi que o cérebro contém substâncias com as mesmas propriedades farmacológicas dos opiáceos derivados de plantas e dos opióides sintéticos. Essas substâncias, chamadas de peptídeos opióides endógenos, estão presentes nas células nervosas dos sistemas nervosos periférico e central (Palkovits, 1984). De particular importância para nossa discussão é a presença em altas concentrações desses peptídeos nos locais do tronco cerebral implicados na supressão da dor (Basbaum e Fields, 1984). Conforme discutido no Capítulo 9, essas descobertas levaram a algumas novas aplicações psicofarmacológicas promissoras.

Estudos desse sistema de analgesia mediado por endorfina em animais de laboratório mostraram que ele pode ser ativado por uma variedade de manipulações estressantes, incluindo estímulos dolorosos (Basbaum e Fields, 1984). Estudos clínicos indicam que é ativado após a cirurgia e pode ter um efeito analgésico significativo (Fields e Levine, 1984 Levine et al., 1979). O importante é que haja uma rede bem definida para o controle da transmissão da dor. A evidência atual indica que essa rede é responsável por parte da impressionante variabilidade da intensidade da dor relatada em diferentes pacientes que tiveram estímulos nocivos aparentemente semelhantes.

Foi sugerido que a falha do sistema de supressão da dor é responsável por certos tipos de estados de dor crônica (Sicuteri et al., 1984, Terenius, 1985), mas a maioria dos especialistas em dor considera essa conclusão prematura. Muito mais trabalho é necessário para determinar até que ponto essa rede moduladora da dor opera na dor crônica.


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