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Jovens membros da família para aprender genética - Amino Labs?

Jovens membros da família para aprender genética - Amino Labs?



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Sou engenheiro, mas quero aprender sobre biologia com uma sobrinha e um sobrinho que são adolescentes. Vi o Amino Labs (https://amino.bio/) e pensei, porque trabalho muito com as mãos, fazer exercícios manuais seria uma boa forma de aprender. Não gosto de livros didáticos e não acho que minha sobrinha e meu sobrinho apreciarão um livro didático. Alguém já usou Amino Labs? Alguma sugestão?


Gene SCN9A

o SCN9A gene pertence a uma família de genes que fornecem instruções para fazer canais de sódio. Esses canais, que transportam átomos de sódio carregados positivamente (íons de sódio) para dentro das células, desempenham um papel fundamental na capacidade de uma célula de gerar e transmitir sinais elétricos.

o SCN9A gene fornece instruções para fazer uma parte (a subunidade alfa) de um canal de sódio chamado NaV1.7. Os canais de sódio NaV1.7 são encontrados nas células nervosas chamadas nociceptores, que transmitem sinais de dor. Os nociceptores fazem parte do sistema nervoso periférico, que conecta o cérebro e a medula espinhal às células que detectam sensações como tato, olfato e dor. Os nociceptores estão principalmente envolvidos na transmissão de sinais de dor. Os centros dos nociceptores, conhecidos como corpos celulares, estão localizados em uma parte da medula espinhal chamada gânglio da raiz dorsal. Fibras chamadas axônios se estendem dos corpos celulares, alcançando todo o corpo para receber informações sensoriais. Os axônios transmitem a informação de volta ao gânglio da raiz dorsal, que a envia ao cérebro. Os canais de sódio NaV1.7 também são encontrados nos neurônios sensoriais olfatórios, que são células nervosas da cavidade nasal que transmitem sinais relacionados ao cheiro para o cérebro.


Conteúdo

Edição de juventude

Michael W. Young nasceu em Miami, Flórida, em 28 de março de 1949. [5] Seu pai trabalhava para a Olin Mathieson Chemical Corporation gerenciando as vendas de lingotes de alumínio para o sudeste dos Estados Unidos. Sua mãe trabalhava para um escritório de advocacia como secretária. Apesar de não ter história da ciência ou da medicina em nenhuma de suas origens, os pais de Young apoiaram seu interesse pela ciência e forneceram os meios de exploração científica por meio de microscópios e telescópios. Eles viviam em um ambiente próximo a zoológicos particulares, onde ocasionalmente alguns dos animais escapavam para seu quintal e despertavam o interesse científico de Young. [6]

Michael Young cresceu em Miami e arredores, na Flórida. [2] Então, sua família mudou-se para perto de Dallas, Texas, onde se formou na L. D. Bell High School. [7] No início da adolescência, os pais de Michael lhe deram um dos livros de Darwin sobre evolução e mistérios biológicos. O livro descreve os relógios biológicos como o motivo pelo qual uma planta estranha que ele vira anos antes produzia flores que fechavam durante o dia e abriam à noite. A localização e composição desses relógios eram desconhecidas, e isso despertou o interesse de Michael Young desde cedo. [6]

Editar vida familiar

Enquanto trabalhava como estudante de graduação na Universidade do Texas em Austin, Michael Young conheceu sua futura esposa Laurel Eckhardt. Mais tarde, os dois se mudaram para a Universidade de Stanford, onde Michael trabalhou como pós-doutorado e Laurel fez seu doutorado com Len Herzenberg. Hoje, ela é professora de Biologia no Hunter College. Michael e Laurel ainda trabalham próximos um do outro. Juntos, eles têm duas filhas, Natalie e Arissa. [6]

Young obteve seu diploma de graduação em biologia na Universidade do Texas em Austin em 1971. [2] Após um verão de pesquisas com Burke Judd sobre a Drosófila genoma, Young permaneceu na UT para concluir o doutorado. em genética em 1975. [5] Foi durante seu tempo aqui que Young ficou fascinado com a pesquisa focada em Drosófila. [6] Durante seu trabalho de graduação, ele soube do trabalho de Ron Konopka e Seymour Benzer com Drosófila mutantes circadianos, o que o levou a seu futuro trabalho na clonagem de período gene. [6]

Michael Young continuou seus estudos por meio do treinamento de pós-doutorado na Stanford University School of Medicine, com interesse em genética molecular e foco particular em elementos transponíveis. [2] Ele trabalhou no laboratório de Dave Hogness e se familiarizou com os métodos de DNA recombinante. [6] Dois anos depois, ele ingressou na Rockefeller University como professor assistente. De 1978 em diante, ele esteve envolvido na Universidade, atuando como professor associado em 1984 e mais tarde nomeado professor em 1988. [8] Em 2004, Young foi nomeado vice-presidente para assuntos acadêmicos e também recebeu a cátedra Richard e Jeanne Fisher. [5]

Descoberta de PER Editar

Na Universidade Rockefeller, no início dos anos 1980, Young e seus dois membros do laboratório, Ted Bargiello e Rob Jackson, investigaram ainda mais o ambiente circadiano período gene em Drosophila. Eles construíram segmentos de DNA de Drosophila recombinante, amplificaram-nos em bactérias e injetaram-nos em por animais mutantes. Um monitor de comportamento locomotor foi usado para avaliar a atividade comportamental. A equipe observou e registrou a atividade da mosca durante o dia e a noite para mostrar que a mosca restaurou os ritmos comportamentais circadianos ao transferir uma por gene. [9] Mais tarde, ao determinar a sequência do gene no cromossomo X, eles descobriram que a mutação arrítmica produzia uma proteína sem função, enquanto mutantes de período longo e curto de per alteravam a sequência de aminoácidos de uma proteína ainda funcional. [10] [11]

Descoberta de edição atemporal

Após a descoberta de por, o laboratório Young procurou genes circadianos adicionais. No final da década de 1980, Amita Sehgal, Jeff Price e Bernice Man ajudaram Young a usar a genética avançada para rastrear mutações adicionais que alteravam o ritmo das moscas. Um novo gene localizado no cromossomo 2 foi denominado atemporal (tim) e foi clonado e sequenciado com sucesso. Eles encontraram fortes conexões funcionais entre tim e por. Tim mutantes interferiram com por ciclagem de mRNA. Em 1994, Leslie Vosshall, uma estudante de graduação no laboratório de Young, descobriu que se as proteínas PER fossem protegidas da degradação, elas se acumulariam sem o TIM, mas não poderiam se mover para os núcleos. Mais tarde, Young e outros descobriram que as proteínas TIM não se acumulavam nos núcleos de por mutantes. Eles concluíram que a PER e a TIM trabalharam juntas. [12] Outro membro do laboratório, Lino Saez, viu que PER e TIM se associam para estabilizar um ao outro e permitir seu acúmulo nuclear. [13] Estudos posteriores dos laboratórios Young, Sehgal e Edery revelaram que a luz causa a rápida degradação do TIM e redefine a fase do ritmo circadiano. [14] [15]

Edição de fosforilação em tempo duplo

Em 1998, Jeff Price do laboratório Young descobriu uma quinase chamada de tempo duplo (Caseína quinase 1) que fosforila a PER em certos resíduos de serina. Este sinal marca sua degradação. Quando o PER e o TIM estão ligados, o tempo duplo não parece ser capaz de fosforilar o PER, permitindo que ele se acumule. [16] A descoberta de Young de mutantes de tempo duplo em 1998 foi logo seguida pela descoberta de 2001 de uma forma de Síndrome da Fase do Sono Familiar Avançada (FASPS) em humanos, que está ligada a um polimorfismo hPer2 que remove uma serina normalmente fosforilada pela Caseína quinase 1. [17] Outras formas de FASPS são causadas por mutações que alteram o gene da caseína quinase 1. Mutações em tempo duplo em Drosophila alteram a fosforilação e degradação da proteína PER. Isso afeta a regularidade no período do organismo. Essa descoberta solidificou o tempo dobrado como uma parte necessária do relógio circadiano. [18]


15 atividades genéticas para crianças

1. Lição de genética em Hub Pages & # 8211 Use M & ampM & # 8217s para determinar características genéticas, extrair DNA de um morango usando materiais domésticos normais, criar fitas de DNA comestíveis usando marshmallows e alcaçuz, criar raças de cães enquanto seleciona alelos e muito mais. 3 anos ou mais

2. Planilha de Características da Família - História da família e herança no Family Locket. Leia um livro sobre DNA e reúna dados de familiares sobre características herdadas. Obtenha a planilha de características herdadas gratuitamente aqui. 4 anos ou mais

3. Ensino de hereditariedade na escola primária & # 8211 ideia para ensinar traços com ovos de páscoa, olhos arregalados e limpadores de cachimbo. 5 anos ou mais

4. Corpo humano, classificação por hereditariedade e # 8211 Classificar recortes de características que são herdadas ou aprendidas. A partir de 9 anos

5. Introdução à Hereditariedade e Traços em Teach.Genetics.Utah.edu pela University of Utah & # 8211 muitas planilhas para impressão e jogos para aprender sobre hereditariedade. Idades 10+. #s 6-11 são todos da Teach.Genetics.Utah:

8. Gerações de características com gingerbread people e pompons

11. Traços e tradições familiares & # 8211 determinam se um traço é herdado ou aprendido

12. Os padrões de impressão digital são herdados? na Science Buddies & # 8211, pegue uma lupa e explore suas impressões digitais e de seus filhos! A partir de 12 anos

13. Mendel & # 8217s Peas & # 8211 aprenda sobre as características dominantes e recessivas com este portal de aprendizagem online interativo. A partir de 12 anos

14. Análise de Linhagem: Uma Árvore Familiar de Características na Science Buddies & # 8211 reúna dados de membros da família e crie uma linhagem mostrando quem tem quais fenótipos. A partir de 12 anos

15. The Tree of Life at Science Buddies & # 8211 usa um programa de computador para comparar a sequência de DNA dos mesmos genes em humanos e animais. A partir de 12 anos


A ciência de código aberto ajuda o pai de San Carlos e a busca genética do # 8217s

Uma pequena falha em um gene em uma menina. Isso explica por que Beatrice Rienhoff, 8, é tão magra e de pernas compridas.

Mas foram necessárias as contribuições comuns de muitos pesquisadores & # 8212 em uma pesquisa científica de código aberto e aberto, liderada por seu pai & # 8212 para resolver o mistério singular de Bea & # 8217.

A maioria das pesquisas médicas é secreta e proprietária. No sábado & # 8217s Open Science Summit em Mountain View, no entanto, o pai de Bea & # 8217s, Hugh, descreveu uma busca da agulha em um palheiro tornada possível pelos forcados de tantos.

& # 8220Nós usamos materiais públicos, disponíveis gratuitamente, & # 8221 disse Rienhoff, um médico e cientista, enquanto Beatrice brincava nas proximidades. & # 8220E tudo o que aprendemos, colocamos de volta no mercado, em domínio público. É bom para o paciente e para o bem público. & # 8221

Nascida com músculos pequenos e fracos, pés longos e dedos curvados, Beatrice confundia todos os especialistas.

Ninguém mais em sua família tinha essa síndrome. Na verdade, aparentemente, ninguém mais no mundo também.

Rienhoff & # 8212 um consultor de biotecnologia treinado em matemática, medicina e genética em Harvard, Johns Hopkins e Fred Hutchinson Cancer Research Center em Seattle & # 8212 lançou uma pesquisa.

Ele vasculhou a literatura médica disponível ao público, pesquisando doenças, enquanto anotava cada nova pista ou teoria. Como a doença dela é muito rara, ele sabia que nenhum grande laboratório ou grupo de defesa estaria interessado.

Ele fez alguns dos seus próprios trabalhos de laboratório em sua casa em San Carlos, pegando ferramentas emprestadas ou comprando-as online. Alguns laboratórios comerciais, como a empresa de biotecnologia Illumina, de San Diego, ofereceram-lhe ajuda gratuitamente. E uma grande variedade de pediatras, geneticistas e neurologistas ofereceram suas opiniões.

Com o tempo, ele se concentrou em uma série de genes que controlam o hormônio do crescimento responsável pelo tamanho e número das células musculares. E ele sabia que poderia direcionar ainda mais sua busca & # 8212 economizando tempo e dinheiro não sequenciando todo o genoma de Bea & # 8217s, mas apenas os exomas, que são os genes que codificam as proteínas.

Eventualmente, ele precisava interpretar todos aqueles dados genéticos. Para isso, recorreu a uma biblioteca pública de referência genética, armazenada em computadores da UC Santa Cruz.

O conto de Rienhoff & # 8217s de busca e compartilhamento de informações genéticas é apenas uma faceta do movimento denominado & # 8220Open Science & # 8221.

Na conferência, realizada no Computer History Museum, outros palestrantes & # 8212 de iniciativas como Figshare, Collaborative Drug Discovery, Ayaski, the Personal Genome Project e Syapse & # 8212 descreveram como eles recrutam grandes bancos de dados públicos para fazer pesquisas farmacêuticas e genômicas .

Existem outros exemplos. Periódicos de acesso aberto, como San Francisco & # 8217s Public Library of Science, não exigem assinaturas muito caras. E o software e o hardware de código aberto estão reduzindo o custo da ciência porque os amadores podem construir seus próprios equipamentos de laboratório.

& # 8220Napster interrompeu a indústria da música, mas agora estamos vendo mudanças em muitos campos diferentes & # 8212 incluindo biologia & # 8221 disse o fundador da conferência e organizador Joseph Jackson, um filósofo formado em Harvard que também ajudou a conceber o BioCurious, um Sunnyvale- laboratório comunitário baseado. A biologia está se tornando mais orientada por dados e melhor coordenada, e os custos estão despencando, disse ele.

& # 8220Dr. Rienhoff é um dos primeiros a adotar a genética DIY, por necessidade, não por escolha, & # 8221 Jackson disse. & # 8220Nossa esperança é ampliar isso. & # 8221

Usando esses recursos compartilhados, Rienhoff sequenciou os exomas de sua família & # 8217s. Ele descobriu que todos os cinco membros da família Bea & # 8217s & # 8212, sua esposa, Lisa Hane e dois irmãos & # 8212 & # 8212 carregam a sequência padrão idêntica de aminoácidos dentro de um gene específico. É um gene importante, regulando o hormônio do crescimento necessário para o desenvolvimento normal dos músculos.

A mesma sequência foi encontrada até mesmo em vermes, peixes e outros animais primitivos & # 8212 inalterada, apesar de 600 milhões de anos de evolução.

Mas em Bea, ele ficou surpreso ao descobrir que a sequência era diferente. Ela está faltando um aminoácido chamado cistina. Em seu lugar está um aminoácido diferente, chamado tirosina.

Essa única peculiaridade genética é responsável pelas doenças de Bea & # 8217s, ele acredita.

O que deu errado? Ele acha que quando ela era muito jovem & # 8212 apenas um embrião de 1 ou 2 semanas de idade & # 8212 a sequência do gene defeituosa causou a produção de muito pouco hormônio do crescimento, então seus músculos não conseguiram construir células suficientes.

Bea é saudável e adora música. Ela toca violino e piano.

& # 8220Nós o encontramos. Encontramos o gene ”, disse ele. & # 8220É & # 8217 muito satisfatório. & # 8221

Seu trabalho continua. Agora ele está colaborando com um laboratório do Arizona para induzir o defeito idêntico nos genes de camundongos.

Em breve, haverá uma colônia inteira de camundongos com síndromes semelhantes às de Beatrice.

Hugh Rienhoff e outros cientistas pretendem estudar seu desenvolvimento embrionário, para que possam entender melhor seu erro genético. Eles verão os ratos envelhecerem e morrerem, para um vislumbre de seu futuro.

E ele compartilhará livremente o que aprenderam com toda a comunidade científica para construir uma melhor compreensão da arquitetura muscular.

É a vez de retribuir, disse Rienhoff.

& # 8220Beatrice pode não ser o beneficiário, & # 8221 disse ele. & # 8220Mas alguém o fará. & # 8221


Biologia

Descrição do Programa
Estudar Biologia na AUM pode levar você a descobrir um novo gene, educar o público sobre doenças infecciosas ou vacinar todos os cães em seu abrigo local contra a raiva. Quer seu interesse seja em genética, saúde pública ou sucesso em medicina, odontologia ou veterinária, as concentrações no Departamento de Biologia e Ciências Ambientais da AUM permitem que você persiga seus interesses. O diploma de Biologia da AUM oferece concentrações em Biologia Geral, Ciências da Saúde, Biologia molecular, e Saúde Pública e Microbiologia. Um diploma em Biologia pode levar a uma variedade de empregos em laboratórios de pesquisa, governo ou empresas privadas.

Pontos de Orgulho

  • Os alunos que buscam ingressar em programas profissionais de saúde (como escolas de medicina, odontologia, veterinária ou farmácia) trabalham com um orientador acadêmico em tempo integral dedicado exclusivamente a esses alunos.
  • Em 2015, 90 por cento dos alunos AUM que trabalharam com esse orientador e se inscreveram para estudar medicina, odontologia ou veterinária foram aceitos.
  • Quase 20 por cento dos alunos fazem pesquisas com um membro do corpo docente e muitos publicam artigos e viajam para conferências.
  • O corpo docente atualmente tem bolsas da National Science Foundation, do Departamento de Energia dos EUA e do Departamento de Educação do Estado do Alabama.
  • Os alunos podem fazer pesquisas no Laboratório de Pesquisa em Bioprocessamento e Biocombustíveis do departamento ou no Instituto de Pesquisa Geoespacial.
  • Os alunos podem fazer cursos de biologia marinha no Dauphin Island Sea Lab, no Golfo do México.
  • Os alunos podem fazer semestres no exterior na Costa Rica e na África do Sul.
  • Oportunidades de estudos de verão no exterior, como as de Galápagos, são oferecidas anualmente ou semestralmente.

Coloque seu diploma para funcionar

Nota: Embora os salários variem dependendo de vários fatores, incluindo seu nível de experiência, educação e treinamento, geografia e setor, aqui está uma amostra do crescimento futuro de empregos e salários nesta área.

O crescimento do emprego em todas as ocupações de vida, físicas e sociais é projetado em 7 por cento de 2014 a 2014, cerca da média para todas as ocupações. O salário médio anual mais recente para as ocupações de vida, ciências físicas e sociais foi $ 61.450 - mais alto do que o salário médio anual para todas as ocupações.

Dados de amostra do Bureau of Labor and Statistics dos EUA
TrabalhoSalário MedianoCrescimento do emprego até 2024
Cientista médico$ 79.930 por ano9% (9.000 empregos a mais)
Técnico biológico$ 41.290 por ano5% (4.100 empregos a mais)
Técnico de ciência forense$ 55.360 por ano27% (mais 3.800 empregos)

Para maiores informações

Warhawks subindo

Veja o que nossos ex-alunos estão fazendo:

  • O Dr. Rick Bright é Diretor Interino da Divisão de Influenza, Autoridade Biomédica Avançada de Pesquisa e Desenvolvimento, Escritório do Secretário Adjunto para Preparação e Resposta, Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos.
  • Kaori Knights dirige o Laboratório de Citometria de Fluxo da Escola de Medicina Veterinária da Kansas State University.
  • Jeremy Gallman é capitão do Corpo de Veterinários dos Estados Unidos.
  • Greg Vison trabalhou no Departamento de Gestão Ambiental do Alabama e agora é pescador profissional.

Visão geral do programa

A lista de cursos abaixo é uma representação do que este programa acadêmico exige. Para uma revisão completa deste programa em detalhes, consulte nosso catálogo oficial online E consulte um consultor acadêmico. Esta lista não inclui os cursos do currículo básico necessários para todos os majors e pode não incluir algumas informações específicas do programa, como admissões, retenção e padrões de rescisão.
A amostragem do curso específica para a especialização em Biologia inclui:


4. DISCUSSÃO

O objetivo deste estudo foi identificar variantes causais ou associadas à doença em pacientes com eritrocitose de causa desconhecida, em uma família com parâmetros sanguíneos óbvios e outros sinais de eritrocitose congênita. O número total de SNVs totais e pequenas inserções / deleções encontradas nas regiões-alvo de 39 genes em dois membros afetados e um membro da família saudável variou de 74 a 79. Os genótipos chamados eram consistentes com os padrões de herança autossômica dominante ou autossômica recessiva dos doença em apenas 12 locais variantes (aproximadamente 15%) (Tabela 3). Como esperado, apenas algumas eram variantes missense localizadas em regiões de codificação, enquanto a maioria das variantes estavam em íntrons (Tabela 3). Através da evolução, os íntrons foram reconhecidos como partes muito menos conservadas das sequências e suas variantes potenciais tiveram principalmente impactos indiretos nas mudanças estruturais das proteínas. Nossos dados de sequenciamento mostram que uma grande parte das variantes identificadas eram variantes comuns, com MAF & gt0,05 em populações europeias, enquanto apenas três variantes identificadas dentro da família tinham frequências & lt0,05. Como a eritrocitose congênita é um distúrbio clínico raro, focamos apenas nas variantes de baixa frequência. No geral, um SNV na região de codificação do EGLN1 gene e um SNV na região do íntron do JAK2 gene foram examinados em detalhes.

o EGLN1 a variante missense c.471G & gtC / p. (Gln157His) já foi identificada em estudos anteriores. 43, 44 Albiero et al. 43 identificaram esta variante em dois membros da família (pai e filho) com aumento da hemoglobina, onde o pai também era positivo para JAK2 p.Val617Phe. 43 Também Ladroue et al. 44 relataram essa variante em um paciente com eritrocitose. 44 Potenciais mutações na linha germinativa em EGLN1 levam à estabilização da EPAS1 em condições normóxicas, o que resulta em níveis anormais de EPO e eritrocitose secundária. 45 Até o momento, um total de 39 diferentes EGLN1 variantes foram identificadas em pacientes com eritrocitose, que compreendem variantes heterozigotas missense, frameshifts e nonsense. 11 Os pacientes portadores dessas variantes apresentavam níveis de EPO predominantemente normais a elevados, semelhantes aos fenótipos do pai e filho afetados do presente estudo, que apresentavam níveis de EPO na faixa normal. A variante c.471G & gtC segregada na família com um padrão de herança autossômica dominante (Figura 1A-C), que é consistente com um modo de herança autossômica dominante que foi registrado para as variantes no EGLN1 gene, que são causadores do ECYT3 (Tabela 1). A maioria das variantes relatadas em estudos anteriores encontra-se entre ou próximo ao domínio catalítico C-terminal, que é responsável pela ligação de HIFα / 2-oxoglutarato ou ferro ferroso. Variantes sem sentido e frameshift podem ter efeitos substanciais na proteína EGLN1 em termos de função prejudicada, visto que podem produzir uma proteína truncada em sua região C-terminal em contraste, as substituições missense têm efeitos menos claros. 45 Variante p. (Gln157His) está posicionada no primeiro exon do EGLN1 gene, aproximadamente 100 aminoácidos do domínio de dedo zing MYND no terminal N (aminoácidos 21–58) e quase igualmente distante da alça de reconhecimento do substrato β no terminal C (aminoácidos 241–251). 46 A análise de conservação mostrou baixa conservação evolutiva do resíduo p.Gln157 (Figura Suplementar S1), embora nem todas as variantes causadoras estejam posicionadas em resíduos totalmente conservados (por exemplo, p.Asn203Lys, p.Lys204Glu, p.Gly285Arg, p.Lys291Ile). 45 de acordo com em sílico nas previsões de patogenicidade, a substituição de glutamina por histidina no resíduo 157 terá um efeito moderado na estrutura e função da proteína (Tabela 4, Tabela Suplementar S1), o que corresponde a uma interpretação benigna no banco de dados ClinVar. 42 Ladroue et al. 44 também executou em vitro ensaios de hidroxilação e mostraram que esta variante não tem efeito funcional sobre a proteína. 44

A variante c.2572-13A & gtG está localizada no íntron 19 do JAK2 gene (Tabela 4 Figura 1D). Somático JAK2 as variantes são eventos causadores de doenças em pacientes com policitemia vera, como tipos de neoplasias mieloproliferativas. Por outro lado, JAK2 as variantes da linha germinativa raramente se correlacionam com distúrbios hematológicos. Eles foram descritos, no entanto, em pacientes com policitemia vera e outras neoplasias mieloproliferativas, como trombocitemia essencial e mielofibrose primária. 47-49 Kapralova et al. 50 relataram duas variantes da linha germinativa missense heterozigótica p.Glu846Asp e p.Arg1063His que identificaram em um paciente com eritrocitose e megacariopoiese anormal da medula óssea. 50 Eles mostraram que ambas as variantes levam à eritrocitose com anormalidades de megacariócitos por meio da hiperativação da via de sinalização JAK2 / STAT5 via EPOR. 50 Da mesma forma, eles sugeriram que o impacto combinado de duas variantes, p.Glu846Asp noJAK2 gene e p.Gln157His no EGLN1 gene, resultou no fenótipo de eritrocitose em um paciente. 51 Curiosamente, encontramos o mesmo EGLN1 variante em nossa família estudada, o que poderia implicar no efeito cumulativo das duas variantes identificadas em JAK2 e EGLN1 gene.

A proteína JAK2 tem quatro domínios importantes: o domínio FERM (aminoácidos 37-380) e o domínio SH2 (aminoácidos 401-482) têm papéis no receptor e ligando que se ligam ao domínio JAK homologia 2 (JH2) pseudo-quinase (aminoácidos 545-809) atua como um regulador negativo do domínio JAK2 homologia 1 (JH1) quinase adjacente (aminoácidos 849-1124). 5, 46 As variantes associadas a distúrbios hematopoiéticos encontram-se predominantemente nos domínios pseudo-quinase e quinase, por exemplo, a variante somática mais prevalente p.Val617Phe está no domínio JH2 e interrompe a interação auto-inibitória JH2-JH1, o que leva ao aumento Atividade da JAK2 quinase e ativação de seus efetores a jusante, independente da ligação de citocinas. 5 A variante c.2572-13A & gtG identificada no presente estudo está localizada no íntron 19, que está posicionado entre os exons 19 e 20, e estes codificam o domínio JH1. Modelos anteriores in silico mostraram que variantes no domínio JH1 podem ter efeitos na ativação prolongada de STAT5 em um ambiente de baixa citocina. 50 A análise bioinformática com três ferramentas de previsão mostrou que a variante não tem impacto no splicing ou na função da proteína, enquanto o algoritmo do Human Splicing Finder apontou para uma alteração potencial do evento de splicing (Tabela 4, Tabela Suplementar S1). O efeito da variante c.2572-13A & gtG deve ser testado in vitro. De acordo com o possível impacto da variante na função da proteína, também foram resultados do servidor ConSurf, uma vez que a análise de conservação mostrou que a posição do nucleotídeo c.2572-13 foi conservada de forma intermediária durante a evolução (Figura Suplementar S2). A variante de íntron c.2572-13A & gtG é uma variante conhecida, uma vez que já foi atribuída ao SNV ID número rs780797578, embora esta variante não tenha sido citada em qualquer publicação, e também nenhum significado clínico é relatado no banco de dados ClinVar. 42

Para estudar o desenvolvimento da eritrocitose na família atual, os efeitos cumulativos de ambas as variantes identificadas precisam ser avaliados. Além disso, os efeitos cumulativos de variantes comuns (isto é, MAF & gt0,05) não devem ser negligenciados, pois pequenas contribuições de variantes comuns podem explicar grandes proporções daqueles em risco de doença na população descrita por um modelo infinitesimal. 21 Foi relatado que variantes genéticas comuns herdadas podem estabelecer a base para uma doença rara, ou mesmo distúrbios raros que são tipicamente considerados monogênicos. 52, 53


DEIXANDO UM LEGADO

“A coisa mais importante na ciência”, disse Beth em mais de uma ocasião, “são as pessoas”. Beth viveu por esse aforismo. Ela passou a vida cultivando alunos e cultivando a rede de relacionamentos que cria uma comunidade científica. A centelha da curiosidade individual foi a unidade essencial de descoberta, e uma rede de mentores e colegas forneceu o oxigênio para transformá-la em chamas.

Os ecos da risada calorosa de Beth - e sua marca registrada suspiro quando irritada ou impaciente - reverberam com seus muitos alunos, colegas e amigos. Seu legado de educação científica revigorada e dinâmica já vive além de seus próprios alunos e até mesmo de seu próprio campo, nas gerações aprendendo ciências não como um corpo de conhecimento a ser absorvido, mas como uma disciplina de pensamento e descoberta, consumada por meio da colegialidade.

Notas:

Trechos desta peça foram retirados de várias fontes: The Elizabeth W. Jones Memorial Symposium realizado em 15 de outubro de 2008, na apresentação gravada de Beth da Carnegie Mellon University, “Making it Up as I (We) Went Along” da série de palestras Journeys em Carnegie Mellon University em 31 de março de 2008, as próprias palavras de Beth em seu perfil de primeira pessoa em Jornadas de Mulheres na Ciência e Engenharia: Sem Restrições Universais (A mbrose et al. 1997) e correspondência pessoal e correio eletrônico de Beth para os autores e outros.


Discussão

Nesta série de casos de 4 homens jovens de 2 famílias não relacionadas com COVID-19 grave, variantes únicas de perda de função no cromossomo X TLR7 foram identificados. Todos os pacientes necessitaram de ventilação mecânica na UTI e 1 paciente morreu. Em PBMCs isolados de pacientes, o nonsense e missense identificados TLR7 variantes prejudicaram a expressão de mRNA de TLR7 na estimulação com o agonista TLR7 imiquimod, mostrando um efeito de perda de função. Além disso, nessas análises, os pacientes exibiram uma resposta transcricional de IFN tipo I do hospedeiro prejudicada a jusante da via TLR7, conforme evidenciado pela expressão de suprarregulação prejudicada de IRF7, IFNB1, e ISG15. Além disso, uma produção anulada do IFN tipo II, IFN - & # x003b3, foi observada nos pacientes & # x02019 PBMCs estimulados com imiquimod, enquanto a resposta ao estímulo heterólogo C albicans estava intacto. Coletivamente, esses dados sugerem uma associação entre a presença de rara perda de função TLR7 variantes em pacientes com COVID-19 grave e defeitos imunológicos funcionais dos IFNs tipo I e II.

Para nosso conhecimento, o TLR7 as variantes identificadas nesta série de casos não foram descritas no navegador gnomAD nem em qualquer outro banco de dados populacional. 23 Em geral, há pouca variação no TLR7 gene em bancos de dados populacionais, o que sugere que existe uma restrição específica de variantes genéticas contra a perda de função prevista (pontuação pLI, 0,98). Estudos independentes também mostraram que TLR7, semelhante a outros TLRs endossômicos (TLR3, TLR8, e TLR9), está sujeito a restrições seletivas e evolutivas. 24,25,26 Os padrões observados de seleção purificadora e a restrição contra a perda de função de TLR7 em humanos, indiretamente, sustentam uma causa entre as 2 variantes exclusivas de perda de função e os defeitos imunológicos. 25,26 Até onde sabemos, nenhum paciente foi descrito com infecções recorrentes devido a uma deficiência de TLR7, embora um ligante viral & # x02014 particularmente um vírus ssRNA & # x02014 tenha sido suspeitado há muito tempo. Foi levantada a questão de saber se os vírus responsáveis ​​pelos padrões de seleção purificadora observados para TLR7, TLR8, e TLR9 ainda existem em humanos. 25 O curso clínico severo de COVID-19 em homens jovens aqui descritos sugere que SARS-CoV-2 é um vírus que poderia ser capaz de exercer seleção purificadora em TLR7, como foi observado. O defeito altamente específico na defesa do hospedeiro contra SARS-CoV-2 e potencialmente outros coronavírus nesses indivíduos com deficiência de TLR7 tem semelhanças com a suscetibilidade específica à encefalite por herpes em pacientes com defeitos na via de reconhecimento de TLR3. 27,28

Este estudo identificou a via TLR7 como um indutor de respostas de IFN tipo I e II em COVID-19. TLR7 tem sido implicado como um receptor de reconhecimento de padrão importante no reconhecimento de ssRNA da síndrome respiratória do Oriente Médio CoV (MERS-CoV) e síndrome respiratória aguda grave CoV (SARS-CoV) em modelos de infecção murina, tornando-o um provável candidato a funcionar como um receptor de reconhecimento de padrão central no SARS-CoV-2. 21 A importância da sinalização TLR7 intacta em COVID-19 é indiretamente apoiada por pesquisas em modelos de infecção murina com MERS-CoV, mostrando que essa via é instrumental na produção de IFNs tipo I em células epiteliais das vias aéreas. 21 Além disso, o sequenciamento do genoma completo de SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 demonstrou que o genoma SARS-CoV-2 contém mais motivos ssRNA que poderiam interagir com TLR7 do que o genoma SARS-CoV, indicando que A sinalização de TLR7 pode ser ainda mais relevante na patogênese de COVID-19. 20 Os coronavírus têm vários mecanismos para escapar da resposta imune inata, especialmente por meio da modificação da resposta do IFN tipo I. 29 Em comparação com outros vírus respiratórios, o SARS-CoV-2 induz uma resposta transcricional antiviral mais baixa marcada por baixos níveis de IFN tipo I e elevada expressão de quimiocinas. 30 Além disso, os pacientes com COVID-19 grave exibem uma resposta prejudicada de IFN tipo I e uma depuração viral mais baixa. 31,32 Pode-se levantar a hipótese de que a deficiência de TLR7 leva ao comprometimento da depuração viral com alta carga viral, aumentando assim os efeitos citopáticos virais diretos e conseqüente resposta hiperinflamatória, o que coloca esses indivíduos em risco de COVID-19 grave. No entanto, nenhum dado clínico sobre os títulos virais estava disponível para avaliar esta hipótese.

This was a case study of young patients with COVID-19 and severe clinical disease, but it is possible that some individuals with TLR7 deficiency exhibit milder disease. Given the low prevalence of loss-of-function alleles of TLR7 in the general population, TLR7 deficiency is likely to be very rare. Other differences in susceptibility to COVID-19 may have a more complex multigenic or multifactorial basis large population-based studies would be needed to demonstrate association with the underlying genetic variation. Recently, a first association was established for a 3p21.31 gene cluster as a genetic susceptibility locus in patients with COVID-19 and respiratory failure. 33 Thus far, no evidence for common low effect size variants in TLR7 has been described, although such variants might affect immune function, as shown for other immune-related disorders. 34,35,36,37 In recent literature, more common genetic variation in TLR7 has been proposed as a possible explanation of the male sex bias in COVID-19 because of its localization on the X chromosome and well-established function in innate immunity. 7 TLR7 escapes X inactivation, which could explain the higher basal expression levels of TLR7 and more prominent TLR7-induced type I IFN responses that have been observed in women compared with men. 34,38 Conversely, the elevated TLR7 expression in women has been linked to an increased susceptibility to develop autoimmune disease, including systemic lupus erythematosus, that could be related to an enhanced type I IFN response. 39 It is possible, but only speculative, that the differences in TLR7 dosage between men and women could in part explain the predisposition of men to develop severe COVID-19. o TLR7 dosage could range depending on the number of functional gene copies, from (1) the immunodeficient patients presented here as the most severe outliers with no intact TLR7 copy, (2) healthy men with 1 intact TLR7 copy, and (3) healthy women with 2 active TLR7 cópias. However, it is unknown whether this gene dosage effect could be affected by common genetic variation in TLR7, though the most recent work suggests such a role for common TLR7 variantes. 40

Limitações

This study has several limitations. First, the case series precludes drawing conclusions regarding causality between the rare loss-of-function TLR7 variants and the pathogenesis of severe COVID-19. However, the likelihood calculations presented in this study add statistical credibility to rule out that the identification of 2 individuals with shared variation in TLR7 is explained by chance.

Second, the functional experiments with IFN-γ measurements lacked statistical significance, possibly due to the limited number of replications and controls included in this study. However, these measurements were below the assay detection limit only in the patients, compared with the familial controls, who exhibited normal responses to C albicans no mesmo experimento.


Termos e Conceitos

  • Drogas
  • Genoma
  • Gene
  • Nucleotídeos
  • Mutação
  • DNA
  • mRNA
  • Transcrição
  • Splicing
  • Íntrons
  • Exons
  • Tradução
  • Amino acids
  • Codon
  • Non-coding DNA
  • SNP
  • Alelos
  • Hydrophilic
  • Hidrofóbico
  • Signaling pathways
  • Ligação genética
  • Pharmacogenomics

Perguntas

  • How does a gene become a protein?
  • In a given gene, what kind of DNA mutation would not change the protein that is made?
  • Why is non-coding DNA important?
  • What makes some amino acids hydrophobic and others hydrophilic?
  • Why is it important for pharmaceutical companies to test new drugs on a large number of people?


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