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Qual é a diferença entre os reflexos intracardíacos e extracardíacos na regulação cardíaca?

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Os principais parâmetros do bombeamento cardíaco são

  1. força de contratilidade (inotrópico positivo; relação de Frank-Starling)
  2. taxa de relaxamento (lusitrópico positivo)
  3. frequência cardíaca (cronotrópico positivo)

que mudam os parâmetros secundários de acordo com os marginais

  1. Frequência cardíaca
  2. Volume do curso
    • Contratilidade
    • Relacionamento com Starling

Quais desses parâmetros são controlados intracardiacamente e quais extracardiacamente?


A frequência é controlada fora do coração pelo nervo vago, com atividade parassimpática no nervo sinoatrial.

O volume sistólico (considerando a contratilidade e a lei de Starling como uma) são fatores do próprio tecido cardíaco - "intracardíaco".


Pressão diastólica do ventrículo esquerdo do coração

Fisiopatologia da insuficiência cardíaca biventricular (os números)

LVEDP normal é 3-8 mm Hg (& lt 12 mm Hg)

Quando a PDFVE e a pressão venosa pulmonar (PVP) aumentam para & gt 15 mm Hg, o reflexo de HF biventricular é acionado, aumentando a mPAP por vasoconstrição e, em graus variáveis, remodelação vascular

A mPAP elevada leva a um aumento da RVEDP (frequentemente com disfunção sistólica do VD) e, subsequentemente, da pressão atrial direita (RAP) e PVC •

Garantindo o fluxo sanguíneo pulmonar da direita para a esquerda contínuo

Causando edema periférico antes do edema pulmonar

Quando o LVEDP e o PVP aumentam & gt 18 mm Hg, ocorre edema intersticial

Quando o LVEDP e o PVP aumentam & gt 25 mm Hg, ocorre edema alveolar

Quando elevações sustentadas de CVP e PVP ocorrem, derrames pleurais bilaterais acumular

Quando a IC biventricular continua, novas elevações sustentadas de CVP levam ao acúmulo de ascite

LVEDP (mm Hg)Consequência fisiológica
3–12Nenhum (normal)
15Hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca direita, edema periférico
18Edema intersticial pulmonar
25Edema alveolar pulmonar

Interação entre a função cardíaca e o desenvolvimento do coração ☆

A mecanotransdução refere-se à conversão de forças mecânicas em sinais bioquímicos ou elétricos que iniciam a remodelação estrutural e funcional em células e tecidos. O coração é um órgão cinético cuja forma muda consideravelmente durante o desenvolvimento e a doença. Isso requer que os cardiomiócitos sejam mecanicamente duráveis ​​e capazes de montar respostas coordenadas a uma variedade de sinais ambientais em diferentes escalas de tempo, incluindo carga de pressão cardíaca e forças elétricas e hemodinâmicas. Durante o crescimento fisiológico, os miócitos, as células endocárdicas e epicárdicas têm que se remodelar de forma adaptativa a essas forças mecânicas. Aqui, revisamos alguns dos avanços recentes na compreensão de como as forças mecânicas influenciam o desenvolvimento cardíaco, com foco nas forças de fluxo de fluido. Este artigo é parte de uma edição especial intitulada: Biologia de cardiomiócitos: integração de pistas ambientais e de desenvolvimento no coração, editado por Marcus Schaub e Hughes Abriel.


Uma visão do controle do ritmo cardíaco: regulação intrínseca

A regulação do ritmo cardíaco é intrincada e ocorre em pelo menos dois níveis principais, intrínseco e extrínseco. Por sua vez, cada um desses níveis pode ser dividido em vários subníveis. Os fatores que regulam a atividade cardíaca eventualmente afetam a duração da despolarização diastólica espontânea dos miócitos marcapasso do nodo sinoatrial e, em grau muito menor, a velocidade de condução no sistema de condução do coração. A regulação intrínseca da frequência cardíaca (FC) inclui o subnível miogênico e os subníveis da comunicação célula a célula, o sistema nervoso cardíaco e os fatores humorais produzidos no coração. A regulação miogênica é considerada o primeiro subnível no controle da função cardíaca. Os dados disponíveis sugerem regulação miogênica apenas para a contratilidade do miocárdio. O subnível de regulação célula a célula envolve dois mecanismos principais. Um depende da estrutura heterogênea do nodo sinoatrial e dos deslocamentos dentro do nodo do marcapasso dominante, que é um grupo de células que determinam a FC e governam todas as outras células do nodo sinoatrial. O outro mecanismo é baseado nos efeitos dos peptídeos produzidos pelos cardiomiócitos e células endoteliais nas células marcapasso do nodo sinoatrial. Os peptídeos reguladores também são produzidos pelo sistema nervoso cardíaco, que inclui fibras autonômicas sensoriais e efetoras, representa a parte cardíaca do sistema metassimpático e forma os gânglios intramurais. Além de modular a FC, esses peptídeos afetam a contratilidade, a microcirculação, o fluxo sanguíneo coronariano, a pré-carga e a pós-carga. Os dados disponíveis atualmente demonstram que o sistema nervoso autônomo é muito mais complexo do que se pensava anteriormente. Utilizando vários neuropeptídeos, este sistema permite o ajuste fino das funções celulares, sujeito ao seu controle imediato.


Discussão

Os principais achados do presente estudo são os seguintes: (i) evidências morfológicas e funcionais apóiam que os neurônios colinérgicos cardíacos regulam a eletrofisiologia ventricular (ii) modulação da rede neural atrial altera os níveis de cAMP ventricular esquerdo (iii) denervação atrial parcial acidental durante a ablação por cateter da FA é caracterizada por atividade parassimpática reduzida e controle ventricular simpático perturbado. Isso pode se traduzir em maior suscetibilidade à arritmia ventricular após ablação de FA por cateter.

É bem conhecido que a ablação de FA por cateter inevitavelmente modula a rede neural intracardíaca, conforme comprovado por estudos morfológicos e funcionais 2. O parâmetro clínico mais óbvio é um aumento da freqüência cardíaca, que é frequentemente usado como um parâmetro substituto para a retirada da atividade parassimpática cardíaca global ou nodal sinusal após ablação por cateter de FA 19,20. Nossas medições indiretas de controle cardíaco neural, incluindo frequência cardíaca, VFC em repouso e VFC-DB, apóiam uma diminuição na atividade parassimpática tônica e fásica após ablação por cateter de FA em nossa coorte de pacientes. O primeiro está de acordo com vários relatórios anteriores que encontraram um comprometimento da VFC após a ablação de FA 21. Embora ainda controversos, estudos observacionais 22 e um ensaio clínico randomizado 5 apóiam que a desnervação atrial (acidental ou direcionada) pode reduzir a recorrência de FA. É importante ressaltar que PVCs e VTs foram relatados após ablação por cateter de FA em pacientes sem qualquer evidência de doença cardíaca estrutural ou doenças hereditárias dos canais iônicos 23,24,25. Nossos resultados corroboram relatos de especulação de que essas arritmias podem refletir influências autonômicas 26.

As estruturas neurais atriais e ventriculares estão fortemente interconectadas 27,28. Além disso, alguns estudos apóiam o conhecimento de livros didáticos afirmando que, além dos aferentes sensoriais, a eletrofisiologia ventricular é controlada principalmente por axônios eferentes simpáticos pós-ganglionares 6,29. Embora controversa, a inervação ventricular por fibras parassimpáticas 7,8 e as alterações na repolarização ventricular após estimulação do nervo vagal cervical foram descritas 11,14,30. Esta influência da estimulação vagal extracardíaca na eletrofisiologia ventricular é retransmitida por diferentes gânglios intracardíacos 15,30, mas não é totalmente compreendido se esse efeito é mediado por vias neurais centrais ou periféricas. Aqui, apresentamos evidências morfológicas e funcionais que demonstram que os neurônios colinérgicos cardíacos modulam a eletrofisiologia ventricular.

A estimulação de neurônios pós-ganglionares diminuiu os níveis de cAMP estimulados por ISO e Forskolin no ventrículo, que foi bloqueado por PAD, o antagonista nicotínico ganglionar hexametônio ou o antagonista muscarínico atropina, indicando que os neurônios colinérgicos modulam a função ventricular. Isso também é apoiado pelo encurtamento do VRP induzido por PAD e pela demonstração imuno-histoquímica de fibras positivas para TH e ChAT no ventrículo. No entanto, deve-se ter em mente que o comportamento desses neurônios pode ser completamente diferente de na Vivo condições, visto que as entradas centrais foram interrompidas.

Também deve ser levado em consideração que os próprios cardiomiócitos isolados sintetizam acetilcolina 31,32. Embora não esteja claro se e como essa acetilcolina não neuronal modula agudamente a eletrofisiologia ventricular, ela pode ter influenciado nossos resultados, pelo menos em parte. No entanto, como a acetilcolina só foi detectável após a adição de inibidores da acetilcolina esterase em miócitos isolados 31,32, parece improvável que a acetilcolina não neuronal explique os efeitos funcionais observados em nosso estudo.

É bem sabido que, além do parassimpático, também a atividade simpática pode influenciar a eletrofisiologia ventricular. Nossos dados experimentais e clínicos sugerem que tanto a redução da atividade parassimpática quanto a concomitante heterogeneidade na predominância simpática ventricular são responsáveis ​​pelo aumento da suscetibilidade à arritmia. Embora a importância da diminuição da atividade parassimpática da sola em corações estruturalmente saudáveis ​​seja menos bem definida, é amplamente aceito que as interações simpáticas / parassimpáticas perturbadas são pró-arrítmicas 33,34. Foi descrito que os receptores muscarínicos nas terminações nervosas adrenérgicas atenuam a liberação de norepinefrina 35, levando a efeitos inibitórios mediados pelo parassimpático sobre a atividade simpática cardíaca. Esse controle ventricular parassimpático indireto, por oposição aos efeitos do tônus ​​adrenérgico elevado, pode influenciar a eletrofisiologia ventricular em corações com perfusão de Langendorff. No entanto, o β-bloqueio 36 não influenciou significativamente a arritmogênese em corações com DAP em nossos estudos. A DAP, bem como o bloqueio ganglionar ou muscarinérgico, levou a um aumento da suscetibilidade a arritmias ventriculares. Isso indica que os neurônios intracardíacos continuam a disparar potenciais de ação em um ex vivo configurados e são capazes de se comunicar uns com os outros 36,37.

Além disso, a imagem FRET confirmou a influência dos neurônios atriais por meio de uma redução dos níveis de cAMP ventricular durante a aplicação local de nicotina, embora esses experimentos tenham sido realizados sob condições de estimulação simpática ou ativação direta de cAMP. Essa influência no controle ventricular foi abolida pelo bloqueio muscarinérgico ou ganglionar, enquanto a estimulação colinérgica dos corações PAD impediu a indutibilidade de TV. No entanto, embora alguns padrões principais sejam semelhantes em camundongos e humanos, a extrapolação de dados murinos para estudos em humanos pode ser difícil, pois a neuroanatomia cardíaca é conhecida por exibir variabilidade interespécies 38.

Em conclusão, a modulação dos neurônios colinérgicos atriais pode influenciar agudamente a eletrofisiologia ventricular. A redução da atividade parassimpática e a concomitante heterogeneidade espacial da atividade simpática dominante podem se traduzir em aumento da arritmogênese ventricular em alguns pacientes após ablação por cateter de FA.


DISCUSSÃO

No coração embrionário inicial, o desvio do fluxo sanguíneo do lado esquerdo para o direito do coração em desenvolvimento resulta em uma diminuição dos componentes ativos do fluxo sanguíneo atrioventricular e aórtico dorsal e anomalias do arco aórtico associadas. A redução do conduto atrial esquerdo e da função de bomba altera o enchimento diastólico ventricular. Como resultado, a função de bomba atrial ativa é diminuída e o fluxo sanguíneo da aorta dorsal é diminuído. Apesar da diminuição do conduto atrial esquerdo e da função de bomba, não observamos aumento compensatório no tamanho do átrio direito. Isso sugere que o crescimento compensatório atrial pode ser limitado no desenvolvimento cardíaco inicial. Não pode haver crescimento adequado sem fluxo adequado. Por outro lado, o fluxo excessivo causa maior crescimento quando aplicado aos estágios iniciais do desenvolvimento cardiovascular (Clark, 1990). O volume de ejeção ventricular não é afetado pelo fluxo atrioventricular alterado, apesar da redução dos volumes ventricular diastólico e sistólico final pós-ligação. A redução do fluxo sanguíneo dorsal da aorta sem alteração no volume de ejeção ventricular pode refletir o desvio de sangue dos arcos aórticos devido a padrões alterados de fluxo intracardíaco. A contração ventricular expele apenas uma parte do sangue contido na câmara e 30% a 60% do volume diastólico final permanece no ventrículo no final da sístole (Milnor, 1989). O processo de ligadura altera o processo de trabeculação e aumenta os espaços intertrabeculares que comprometem as hastes trabeculares para limitar o movimento da parede (Sedmera et al., 2000 Tobita e Keller, 2000). Consequentemente, o volume de ejeção ventricular pode ter superestimado o débito cardíaco total. O ventrículo trabeculado limitado também pode não ser capaz de gerar pressão suficiente para atender às crescentes demandas circulatórias do embrião em crescimento.

Existem dois fluxos separados de sangue fluindo pelo lado esquerdo e direito do coração (Rychter e Lemez, 1965 Hogers et al., 1997). A corrente sanguínea direita é dirigida predominantemente para o sexto arcos aórticos, enquanto a corrente cardíaca esquerda é dirigida para o terceiro e quarto arcos aórticos. O fluxo sanguíneo anterógrado através dos coxins atrioventriculares ocorreu durante a diástole ventricular, e nenhum fluxo retrógrado ocorreu durante a diástole ventricular ou sístole. Os efeitos da comunicação anormal entre os circuitos são maximizados pela obstrução de um dos circuitos paralelos do fluxo sanguíneo do átrio para os ventrículos. O sangue flui predominantemente através do sexto arco aórtico, enquanto o fluxo sanguíneo do terceiro e quarto arco aórtico está diminuído nos embriões ligados ao átrio esquerdo. Há um aumento na contração atrial e complacência ventricular conforme a parede ventricular se torna estruturalmente mais complexa (Lee e Downing, 1974 Mirsky e Krayenbuehl, 1981). Ao amarrar o átrio esquerdo, o volume de sangue necessário para preencher o átrio esquerdo volta para o lado direito do átrio comum. Isso faz com que um volume de sangue proporcionalmente maior seja forçado pelo lado direito do orifício atrioventricular comum para se juntar e aumentar a corrente cardíaca direita à medida que ela passa pelo ventrículo.

O fluxo sanguíneo é distribuído de acordo com a impedância hidrodinâmica para fluir ao longo de cada uma das vias nas arcadas aórticas. A redistribuição do fluxo sanguíneo miocárdico ocorre sempre que há uma mudança na resistência vascular em uma área dentro de um leito de perfusão com fluxo limitado (Yoshigi et al., 1996). Em um sistema de tubos rígidos com baixa pressão, mesmo com fluxo pulsátil, a impedância é aproximada pela resistência. Ao medir o fluxo sanguíneo nos arcos aórticos de embriões de galinha, há uma reatância dinâmica no sistema que também precisa ser considerada. A pressão arterial, entretanto, é preservada por um aumento compensatório na impedância e uma diminuição na complacência. Embora a elastogênese não tenha começado no embrião no estágio de seleção do arco aórtico (Rosenquist et al., 1988), as observações dos arcos com vídeo de alta resolução mostram que eles se distendem com a sístole. Além disso, os arcos aórticos fazem parte de um sistema que inclui todo o embrião e a vasculatura vitelina. Mesmo uma pequena quantidade de reatância vascular ao fluxo pulsátil se tornará significativa quando somada a uma circulação tão grande (Lucitti et al., 2005). O componente dinâmico das forças que impedem o fluxo sanguíneo também deve ser levado em consideração.

A força hemodinâmica desempenha um papel significativo no arranjo das células endoteliais. Menos fluxo sanguíneo diminui a força e a pressão contra as paredes, deixando de moldar adequadamente as células em um arranjo funcional. As características de fluxo do sangue embrionário, como velocidade, viscosidade e periodicidade, são levadas em consideração para descrever as respostas das células endoteliais à tensão de cisalhamento, bem como os sensores para essa força de atrito (le Noble et al., 2005 Hierck et al., 2008). Icardo demonstrou que a clipagem venosa alterou o fluxo sanguíneo do canal atrioventricular e o alinhamento endotelial do coxim atrioventricular, potencialmente devido à mudança na tensão de cisalhamento superficial (Icardo, 1989). Os padrões de tensão de cisalhamento podem mudar devido ao fluxo anormal. As células endoteliais podem responder ao estresse de cisalhamento alterado pela regulação do crescimento celular por integrinas, a expressão do fator de crescimento e o rearranjo citoesquelético (Gittenberger-de Groot et al., 2006 Lehoux et al., 2006 Linask e Vanauker, 2007 Groenendijk et al. ., 2008). Hogers et al. confirmaram que numerosos fluxos únicos de fluxo sanguíneo corriam entre o coração embrionário e o leito vascular extra-embrionário (Hogers et al., 1995). A clipagem venosa periférica dificulta o fluxo sanguíneo intracardíaco, resultando em graves malformações da artéria intracardíaca e do arco faríngeo (Rychter e Lemez 1965 Hogers et al., 1997, 1999).

A clipagem venosa da veia vitelina extraembrionária não altera o volume sanguíneo circulante absoluto, mas altera o equilíbrio esquerdo / direito do influxo venoso para o coração (Hogers et al., 1997, Ursem et al., 2004). No embrião ligado ao átrio esquerdo, a proporção do ventrículo esquerdo para o direito é marcadamente alterada, incluindo trabéculas diminuídas em favor de um miocárdio e lúmen mais compactos, apesar do tamanho do coração inalterado (Sedmera et al., 1999). Algumas malformações cardíacas podem ser atribuídas à falta de looping adequado do coração (Bouman et al., 1995). Por causa do fluxo sanguíneo anormal, os padrões de tensão de cisalhamento podem mudar. O fluxo sanguíneo alterado provavelmente afeta o desenvolvimento dos arcos aórticos. Estudos demonstraram que após a ablação da crista neural craniana, a morfologia do coração e os vasos do arco faríngeo (arcos aórticos) são alterados antes que a septação da via de saída normalmente ocorresse (Tomita et al., 1991). Alterações no aparelho do arco vascular estavam presentes no terceiro dia em embriões de galinha com ablação da crista neural no estágio 9-10 (Bockman et al., 1989). O mesênquima estava significativamente reduzido em quantidade nas arcadas que também haviam perdido a simetria bilateral. Há um aumento significativo na proporção de aposição direta do endotélio do vaso com o epitélio, sem o mesênquima interveniente. Ainda assim, estudos têm mostrado que mudanças funcionais na hemodinâmica ocorrem antes de quaisquer mudanças estruturais anormais observáveis ​​no coração e nas artérias do arco aórtico com a ablação da crista neural cardíaca (Stewart et al., 1986). Assim, estrutura e função estão integralmente relacionadas no sistema cardiovascular. O coração do pintinho inicial, considerado morfologicamente simples, ajusta-se a pequenas mudanças na carga hemodinâmica. Qualquer mudança na estrutura afeta a resposta do sistema cardiovascular às mudanças agudas na carga hemodinâmica e vice-versa.

A análise combinada do fluxo sanguíneo e da morfogênese cardíaca refina ainda mais nossa compreensão das relações estrutura-função em modelos embrionários de anomalias cardiovasculares congênitas. Nossa hipótese não explica o (s) mecanismo (s) que causam os resultados dos defeitos. Um fator significativo é que ocorre uma alteração nos padrões de fluxo sanguíneo devido a obstruções ao fluxo nos locais afetados. As diferenças de resultados contribuem para a diferença na gravidade, local e momento do insulto, juntamente com a capacidade de resistir ao insulto. O ventrículo mantém sua morfologia característica, apesar da relação de volume alterada. Se o volume de fluxo tivesse pouco efeito sobre o crescimento, esperamos que qualquer anormalidade do átrio esquerdo ou válvula mitral causada por lesão no momento da cirurgia não fosse acompanhada por qualquer anormalidade na estrutura do coração esquerdo localizada mais distalmente. O fluxo alterado não parece resultar em distúrbios profundos no desenvolvimento básico do coração. Os principais distúrbios intracardíacos estão no padrão de persistência e involução dos derivados do arco aórtico. Esses defeitos fornecem suporte adicional para a hipótese de que o crescimento alterado causado por padrões de fluxo alterados resulta secundariamente no desenvolvimento anormal do arco aórtico.


Discussão

A estimulação do nervo vago é uma das principais ferramentas na área em evolução da medicina bioeletrônica (Bonaz et al. 2013). Este estudo define muitos dos fatores de estrutura-função críticos que, em última análise, determinam a eficácia do VNS para modular efetivamente a interface rede neural-coração e, assim, impactar a progressão da doença ligada à disfunção autonômica. As principais descobertas do estudo são as seguintes: (i) o vago e suas projeções podem ser "treinados" para VNS, reduzindo assim o potencial para tosse fora do alvo e desconforto GI e, assim, maximizando a gama de parâmetros de estimulação que podem ser ajustados para efeito de controle cardíaco (ii) a resposta cardíaca evocada para VNS cervical bipolar reflete uma interação dinâmica entre diminuições mediadas por aferentes no impulso parassimpático central e efeitos supressivos evocados por estimulação direta de axônios eferentes parassimpáticos para o coração (iii) enquanto o controle cardíaco pode ser obtido a partir de configuração de eletrodo vago ou bipolo, intensidades mais baixas são necessárias do tronco do nervo vagossimpático cervical do lado direito com o bipolo no ânodo cefálico para orientação catódica (iv) o bloqueio do receptor beta não altera a fase de taquicardia para VNS de baixa intensidade, mas pode aumentar a bradicardia para VNS de maior intensidade (v) enquanto o bloqueio colinérgico muscarínico preveniu o VNS-induc bradicardia ed, doses clinicamente relevantes de inibidores da ECA, beta-bloqueio (Yancy et al. 2013, 2016) e o engraçado bloqueador de canais ivabradine (Swedberg et al. 2010 Borer et al. 2016) não alterou a resposta cronotrópica VNS e (vi) embora haja alguma diferença qualitativa no controle do coração VNS entre os estados acordado e anestesiado, a expressão fisiológica do fulcro neural é mantida.

Considerações de função de estrutura para VNS

O controle cardíaco integrado envolve a interação dinâmica entre os reflexos intratorácico e central (Ardell et al. 2016 Shivkumar et al. 2016). Os reflexos intratorácicos incluem extracardíacos (estrelado / cervical médio) e os componentes centrais das redes neurais cardíacas intrínsecas incluem medula espinhal, tronco cerebral e centros superiores (Ardell & Armor, 2016 Ardell et al. 2016). O caminhão vagossimpático cervical é uma rota importante para as projeções aferentes intratorácicas e viscerais para a medula (Paintal, 1963, 1973 Williams et al. 2016), bem como axônios pré-ganglionares parassimpáticos para o coração, pulmões e órgãos viscerais (Ardell & Armor, 2016). Esta região também contém um pequeno número de projeções eferentes simpáticas e gânglios intercalados (Randall & Armour, 1974 Seki et al. 2014). Em conjunto, a estimulação bioeletrônica do tronco vagossimpático cervical tem o potencial de alterar a função do órgão intratorácico e visceral por várias vias neurais, tanto diretamente por ativação eferente quanto indiretamente por meio de alterações mediadas por aferentes em fluxos eferentes (Ardell et al. 2015 Yamakawa et al. 2015). Se os sistemas de controle são "empurrados" em uma direção por entradas exógenas (por exemplo, VNS), os reflexos endógenos "empurram para trás" para manter a homeostase (Kember et al. 2014 ).

Resposta cardíaca funcional ao VNS graduado

O controle autonômico da função cardíaca regional depende, em última análise, dos níveis de atividade simpática e parassimpática e das interações entre eles (Levy & Martin, 1979 Ardell & Armor, 2016). Essas interações podem ocorrer dentro de redes neurais e nos próprios efetores finais, incluindo gânglios periféricos e na interface nervo-miócito (Ardell et al. Habecker 2016 et al. 2016). Os tipos de fibra sendo ativados pela estimulação vagosimpática cervical do tronco nas intensidades avaliadas aqui incluem aferentes mielinizados e eferentes parassimpáticos (Jewett, 1964 Yoo et al. 2013) as fibras amielínicas requerem intensidades de estímulo de ∼17 mA, talvez 30 vezes maior do que a intensidade de estimulação necessária para ativar as fibras A ou B mielinizadas nas proximidades do eletrodo catódico (Yoo et al. 2013). Confirmando o trabalho de preparações anestesiadas (Ardell et al. 2015 Yamakawa et al. 2015), em animais conscientes, taquicardias são evocadas em intensidades VNS mais baixas, especialmente em frequências mais altas de estimulação, e bradicardias são manifestadas em intensidades VNS mais altas. As bradicardias de nível mais alto durante a VNS na fase foram seguidas por taquicardias de rebote durante a fase fora da VNS episódica (dados não mostrados). As taquicardias de rebote provavelmente refletem os sistemas de controle autônomo endógeno (por exemplo, barorreflexo) respondendo à hipotensão que acompanha as bradicardias de fase e diminuições correspondentes na pressão arterial. Conforme detalhado em nossa publicação anterior em modelos caninos anestesiados agudos (Ardell et al. 2015) e confirmada aqui, a taquicardia evidente durante o VNS de baixa intensidade e as faixas de frequência avaliadas (2–20 Hz) provavelmente refletem a retirada do tônus ​​parassimpático basal e não a ativação direta das fibras simpáticas contidas no tronco vagosimpático cervical. Além da frequência e intensidade, a largura de pulso é um dos principais determinantes do recrutamento axonal (Yoo et al. 2013 Arle et al. 2016). Embora apenas quatro larguras de pulso diferentes tenham sido avaliadas neste estudo, os dados indicam que as principais mudanças na superfície de resposta cronotrópica evocada acompanham o aumento das larguras de pulso de 130 a 250 μs. O aumento da largura de pulso acima de 250 μs não alterou fundamentalmente a resposta cardíaca evocada ao VNS incremental. A orientação do bipolo é o último fator de estimulação avaliado neste estudo. O cátodo rostral ao ânodo é a configuração dipolo tipicamente usada no tratamento da epilepsia (Morris & Mueller, 1999 Arle et al. 2016) ânodo rostral a cátodo é a configuração dipolo tipicamente usada em VNS para controle cardíaco (De Ferrari et al. 2014 Premchand et al. 2014). Embora o controle cardíaco possa ser obtido da configuração vago ou bipolar, correntes mais baixas são necessárias do tronco do nervo vagossimpático cervical direito com os eletrodos bipolares na orientação do ânodo cranial para cátodo. A topografia da superfície de resposta também indica que a orientação cefálica do ânodo e o local de estimulação do lado direito oferecem a maior flexibilidade no controle de frequência-intensidade das respostas cardíacas evocadas ao VNS.

Interações farmacológicas com VNS

Terapias farmacológicas de tratamento padrão para insuficiência cardíaca (Yancy et al. 2013, 2016) pode impactar o controle autônomo do coração em vários níveis, incluindo redes neurais, a interface nervo-miócito e na extremidade terminal dos miócitos cardíacos (por exemplo, interações de segundo mensageiro) (Armor, Ardell 2008 et al. Habecker 2016 et al. 2016). Como esperado, o bloqueio muscarínico bloqueou os efeitos supressores cardíacos provocados pela estimulação de projeções axonais eferentes pré-ganglionares parassimpáticas. De acordo com nossos resultados anteriores no estado anestesiado agudo (Ardell et al. 2015), o bloqueio beta adrenérgico em doses suficientes para bloquear o aumento das respostas cardíacas para a ativação direta dos nervos simpáticos pós-ganglionares foi ineficaz na prevenção da fase de taquicardia associada a frequências mais altas e intensidades mais baixas de VNS entregue no estado consciente. O bloqueio beta aumentou a bradicardia provocada pela estimulação de maior intensidade, uma resposta esperada devido à mitigação das interações simpático-parassimpáticas no coração (Levy & Martin, 1979 McGuirt et al. 1997). Tratamento crônico (2 semanas) com doses clinicamente relevantes de um inibidor da ECA (enalapril), bloqueador beta (metoprolol Yancy et al. 2013 Yancy et al. 2016) e o bloqueador de canal engraçado (ivabradine Swedberg et al. 2010 Borer et al. 2016) não alterou a resposta geral ao VNS, sozinho ou em qualquer combinação. Esse não é o caso de outras formas relevantes de terapias bioeletrônicas, como a estimulação da medula espinhal, onde o bloqueio autonômico pode atenuar a cardioproteção (Southerland et al. 2007, 2012). O impacto mínimo da terapia com drogas no VNS demonstra que esta terapia pode ser implantada como um complemento ao padrão de tratamento para insuficiência cardíaca ao longo do tempo e confirma a segurança.

Relevância clínica - tolerância VNS

Os efeitos adversos da VNS muitas vezes limitam a faixa terapêutica que pode ser utilizada para várias indicações, incluindo doença cardíaca, epilepsia e depressão (Bonaz et al. 2013). Esses efeitos fora do alvo incluem rouquidão, tosse, desconforto gastrointestinal, contração do pescoço e falta de ar (Morris & Mueller, 1999 Rush & Siefert, 2009 Bonaz et al. 2013). Apresentamos dados que demonstram que o tronco vagosimpático e suas projeções podem ser treinados para VNS com o resultado líquido de que a prevalência de tosse e desconforto gastrointestinal se extinguem rapidamente durante a fase de titulação de 4-6 semanas. Embora os mecanismos neurais precisos subjacentes a essa acomodação não sejam claros no momento, é provável que esteja relacionado à seletividade da fibra resultante dos estímulos de largura de pulso mais curta. Uma vez acomodados ao VNS de largura de pulso de 130 μs, as mudanças de etapa para as durações clinicamente relevantes de mais de 250 μs foram realizadas dentro de 2–4 semanas e com intensidades capazes de exceder o fulcro neural nas frequências VNS de 2 a 20 Hz. Resta determinar se este mesmo protocolo reduz outros efeitos fora do alvo. A este respeito, embora os eventos adversos fora do alvo ainda sejam evidentes em pacientes titulados com o protocolo VNS acelerado (por exemplo, disfonia, dor no local do implante, dor no ombro), a prevalência é reduzida com o tempo após o implante (Premchand et al. 2014 , 2016 ).

Relevância clínica - fulcro neural

O fulcro neural é definido como o ponto operacional, com base na frequência-amplitude-largura de pulso, em que uma resposta nula de frequência cardíaca é evocada durante a fase de VNS. O fulcro neural representa um equilíbrio dinâmico entre os circuitos neurais rostral e caudal ao local de estimulação. Conforme demonstrado aqui, e de acordo com trabalhos anteriores no estado anestesiado (Ardell et al. 2015 Yamakawa et al. 2015), o potencial de taquicardia induzida pela ativação aferente e reflexo da diminuição do impulso parassimpático central é neutralizado pelos efeitos de supressão provocados por projeções eferentes parassimpáticas para o coração. Como é demonstrado na Fig. 5, a entrega de VNS cíclico dentro das restrições do fulcro neural não interfere nos circuitos neurais subjacentes às variações circadianas no controle cardíaco. Conforme demonstrado na Fig. 1, o fulcro pode ser identificado em um cenário de arritmia sinusal por amortecimento na variabilidade da freqüência cardíaca durante a fase VNS. O ponto de apoio manteve-se estável durante a média de 14 meses de investigação. Para minimizar a interferência ambiental com o estabelecimento do fulcro neural, as titulações devem ocorrer em um ambiente silencioso com o sujeito estacionário. No caso de insuficiência cardíaca, em um contexto de redução do impulso parassimpático central, o fulcro pode ser identificado pelo protocolo de estimulação que induz bradicardias menores (5% ou menos) durante a fase on da estimulação VNS episódica.

Vários ensaios clínicos focaram recentemente na eficácia terapêutica do VNS no contexto de HFrEF, mas com resultados mistos. Dois dos estudos não conseguiram cumprir seus objetivos clínicos: INOVATE-HF (Gold et al. 2016) e NECTAR-HF (Zannad et al. 2015). Outro estudo demonstrou eficácia: ANTHEM-HF (Premchand et al. 2014, 2016). The three studies utilized different stimulation protocols and primarily relied on the right vagosympathetic nerve trunk as the target. Figure 10 is a replot of Fig. 2C, but with the addition of the regions of the VNS chronotropic response surface that were utilized during the clinical studies referred to above. With the caveat that the magnitude of the response surface will likely vary between canine and man and the fact that the canine data are derived from a normal state as opposed to the altered autonomic state of heart failure, it is highly likely that the efficacy of VNS therapy was impacted by the constraints imposed by the choice of stimulation protocol. For the NECTAR-HF design the goal was for VNS to be delivered at a 16.6% duty cycle (10 s on) at 20 Hz, pulse width of 300 μs and at an intensity to exceed 4 mA chronically (De Ferrari et al. 2014 ). However, at the end of the VNS titration, patients had a mean intensity of stimulation of 1.24 ± 0.74 mA (Zannad et al. 2015 ), a region corresponding to the tachycardia zone of the response surface. INOVATE-HF utilized an intracardiac sensing lead with stimulation of the right cervical vagus synchronized to the cardiac cycle (Hauptman et al. 2012 ), with technology purported to produce block of ascending afferent input to limit off-target effects (Anholt et al. 2011 ) and with an average intensity of 3.9 ± 1.0 mA (Gold et al. 2016 ) at the end of the 6 month follow-up. As evident from Fig. 10, the topography of the VNS heart rate response is relatively flat over this range and with the potential complication of changes in effective gain function as the result of variable block of afferent inputs (see Fig. 9 for shift in response curve with interruption of afferent fibre projections). ANTHEM-HF utilized the principal of the neural fulcrum at a frequency that corresponds to the synaptic efficacy for intrinsic cardiac neurons (Hardwick et al. 2008 ) and in the range of basal activity of cardiac-related parasympathetic efferent projections to the heart (Jewett, 1964 ). Taken together, these data indicate that the characteristics of the electrode–nerve interface, the stimulation protocol utilized, and the disease process it is deployed against, are all relevant factors in determining the ultimate efficacy of VNS.

Study limitations

While this study evaluated many of the critical aspects that define the bioelectronic control of cardiac function via VNS, it should be recognized that cardiac pathology reorganizes autonomic control (Zucker et al. 2012 Ardell et al. 2016 Habecker et al. 2016 ) and thus will likely impact the response characteristics. At a given point in time, maintenance VNS was delivered unilaterally during this study and as a result there are qualitative differences in control between right and left sides of the heart (Randall et al. 1985 ). However, there are substantial overlaps in control of both right and left sides of the heart from either vagus (Yamakawa et al. 2014 ), such that a coordination resulting from neural network interactions within the intrinsic cardiac nervous system likely occurs (Ardell & Armour, 2016 ). The neural fulcrum was defined in a stable environment with the canine awake and standing quietly in a Pavlov stand with minimal changes in environment. It is likely that changes in arousal and behavioural stresses will alter the dynamics of bioelectronic control and should be evaluated in future studies. VNS was also delivered in an open loop configuration. Evolving designs for implantable programmable generators should consider adding cardiac event detection for dynamic closed-loop of cardiac function using the principles of operating within the neural fulcrum. Finally, it is contingent on future study designs for VNS that structure–function of the cardiac nervous system be mechanistically leveraged to optimize protocols.


MATERIAIS E MÉTODOS

Mouse lines and generation of conditional mutants

Mice were maintained on an outbred ICR genetic background. Shh er-Cre produces a fusion protein of Cre with human estrogen receptor targeted to the Shh locus(Shh tm2(cre/ESR1)Cjt )(Harfe et al., 2004). Descriptions of remaining mouse lines used here can be found in Goddeeris et al. (Goddeeris et al., 2007). Noon of the day of vaginal plug detection was defined as embryonic day (E)0.5. Embryos were genotyped for Cre(Meyers et al., 1998) and for the Smo wild-type and flox alleles(Zhang et al., 2001). In all figures, wild-type (WT) refers to littermates that are either Cre(+) and flox/+, or flox/flox but Cre(-), unless otherwise specified.

Immunohistochemistry and β-galactosidase detection

Histological preparation of embryos followed standard procedures(Goddeeris et al., 2007 Hogan et al., 1994). Section immunohistochemistry was conducted on sagittal paraffin sections (8 μm)incubated with rat anti-PECAM-1 (1:250 PharMingen, CN557355) or rabbit anti-phosphorylated histone H3 antibody (1:250 Upstate Biotechnology). Anti-phosphorylated histone H3 signal was amplified with biotinylated anti-rabbit (Vector Labs). Detection was with Cy3 conjugated streptavidin(Vector Labs, 1:250) and Cy5 conjugated anti-rat (Jackson Immuno, 1:250). Nucleus detection was with Syto13 (Invitrogen, 1:1000) in PBT. Undiluted MF-20 supernatant (Developmental Studies Hybridoma Bank) was used with methanol-fixed embryos and detected with rhodamine red-conjugated goat anti-mouse IgG, Fcγ subclass 2b specific secondary (Jackson Immunoresearch) followed by paraffin sectioning and nuclei detection with Syto13. Lysotracker Red cell death analysis was as described(Abu-Issa et al., 2002 Zucker et al., 1999). Whole-mount in situ hybridization with digoxigenin-labeled riboprobes was as described (Neubuser et al.,1997). o Shh riboprobe has been previously reported(Echelard et al., 1993).

Confocal microscopy was performed on a Zeiss LSM 510 META. Images were prepared in Adobe Photoshop 7.0.1. Control and mutant images were treated identically and represent the data set as a whole. Manual mesenchyme cell counts were analyzed by Student's t-teste. Volume was measured using ImageJ Freeware (1.37v, NIH).

Transwell explant cultures

Dorsal mesocardium was dissected from E10.5 ICR embryos and cultured on rat type 1 collagen for 24 hours at 37°C in DMEM with 10% fetal calf serum(FCS). Pooled explants were dissociated with trypsin, washed and resuspended in 500 μL OPTI-MEM/1% FCS. 15,000 cells in 100 μL OPTI-MEM/1% FCS were added to each transwell insert (Costar 3422) coated with type 1 collagen and placed in a 24-well plate. Each bottom well was filled with 600 μL DMEM/10%FCS. In some wells, 10 μm cyclopamine in DMSO was added. Control cells were treated with DMSO, or cultured in media alone. Cells were incubated at 37°C for 48 hours. Cells on the underside of the transwell insert membrane were fixed and stained with Gills #1 Hematoxylin and Eosin.

Embryos were imaged at E14. Contrast procedures and imaging were as described (Petiet et al.,2007), using a vertical bore 9.4T magnet interfaced to a GE EXCITE console, modified for MRM through an intermediate stage in the radiofrequency(rf) chain. Images were acquired using 3D rf refocused spin warp encoding with extended dynamic range (Johnson et al.,2007) yielding 3D image arrays of 512×512×1024 with isotropic spatial resolution of 19.5 μm 3 . Acquisition time was 4 hours. Hearts were color-labeled and segmented using VoxPort Software by MRPath (Durham, NC) and a Matlab routine. Volume-rendered images were generated using VGStudio Max by Volume Graphics GmbH (Germany).


(p. 838) (p. 839) Reflex and Humoral Control of the Circulation

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Optimal regulation of the circulation is dependent on an integration of cardiovascular reflexes with local and circulating humoral factors that regulate myocardial contractility, vascular tone, and intravascular volume (intravascular volume is regulated primarily through renal sodium excretion). Under physiologic conditions, cardiovascular reflexes affect short-term cardiovascular control, whereas humoral mechanisms function more as long-term modulators of cardiovascular homeostasis. This chapter examines reflexes and humoral factors and their control of circulation.

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Conteúdo

Arterial baroreceptors are stretch receptors that are stimulated by distortion of the arterial wall when pressure changes. The baroreceptors can identify the changes in both the average blood pressure or the rate of change in pressure with each arterial pulse. Action potentials triggered in the baroreceptor ending are then directly conducted to the brainstem where central terminations (synapses) transmit this information to neurons within the solitary nucleus [4] which lies in the medulla. Reflex responses from such baroreceptor activity can trigger increases or decreases in the heart rate. Arterial baroreceptor sensory endings are simple, splayed nerve endings that lie in the tunica adventitia of the artery. An increase in the mean arterial pressure increases depolarization of these sensory endings, which results in action potentials. These action potentials are conducted to the solitary nucleus in the central nervous system by axons and have a reflex effect on the cardiovascular system through autonomic neurons. [5] Hormone secretions that target the heart and blood vessels are affected by the stimulation of baroreceptors.

At normal resting blood pressures, baroreceptors discharge with each heart beat. If blood pressure falls, such as on orthostatic hypotension or in hypovolaemic shock, baroreceptor firing rate decreases and baroreceptor reflexes act to help restore blood pressure by increasing heart rate. Signals from the carotid baroreceptors are sent via the glossopharyngeal nerve (cranial nerve IX). Signals from the aortic baroreceptors travel through the vagus nerve (cranial nerve X). [6] Carotid sinus baroreceptors are responsive to both increases or decreases in arterial pressure, while aortic arch baroreceptors are only responsive to increases in arterial pressure. [4] Arterial baroreceptors inform reflexes about arterial blood pressure but other stretch receptors in the large veins and right atrium convey information about the low pressure parts of the circulatory system.

Baroreceptors respond very quickly to maintain a stable blood pressure, but their responses diminish with time and thus are most effective for conveying short term changes in blood pressure. In people with essential hypertension the baroreceptors and their reflexes change and function to maintain the elevated blood pressure as if normal. The receptors then become less sensitive to change. [7]

Electrical stimulation of baroreceptors has been found to activate the baroreflex, reducing sympathetic tone throughout the body and thereby reducing blood pressure in patients with resistant hypertension. [8]

The low-pressure baroreceptors, are found in large systemic veins, in pulmonary vessels, and in the walls of the right atrium and ventricles of the heart (the atrial volume receptors). [9] The low-pressure baroreceptors are involved with the regulation of blood volume. The blood volume determines the mean pressure throughout the system, in particular in the venous side where most of the blood is held.

The low-pressure baroreceptors have both circulatory and renal effects they produce changes in hormone secretion, resulting in profound effects on the retention of salt and water they also influence intake of salt and water. The renal effects allow the receptors to change the mean pressure in the system in the long term.

Denervating these receptors 'fools' the body into thinking that it has too low blood volume and initiates mechanisms that retain fluid and so push up the blood pressure to a higher level than it would otherwise have. [ citação necessária ]

Baroreceptors are integral to the body's function: Pressure changes in the blood vessels would not be detected as quickly in the absence of baroreceptors. When baroreceptors are not working, blood pressure continues to increase, but, within an hour, the blood pressure returns to normal as other blood pressure regulatory systems take over. [10]

Baroreceptors can also become oversensitive in some people (usually the carotid baroreceptors in older males). This can lead to bradycardia, dizziness and fainting (syncope) from touching the neck (often whilst shaving). This is an important cause to exclude in men having pre-syncope or syncope symptoms.


Assista o vídeo: REGULAÇÃO DO DÉBITO CARDÍACO Cardio 11 (Agosto 2022).