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O que é design de droga / molécula “irracional”?

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Ambos os artigos "Evolução direcionada: a base 'racional' para o design 'irracional'", de Tobin et al. e "Design racional e 'irracional' de proteínas e seu uso em biotecnologia" por Nixon et al. referenciar o conceito de design de medicamento "irracional", mas nunca defini-lo formalmente em seu texto.

Existe uma definição formal do que torna um processo de design de medicamento "irracional"? Qual é o significado do termo "irracional" neste contexto?


Nixon AE, Firestine SM. Desenho racional e "irracional" de proteínas e seu uso em biotecnologia. IUBMB Life. 2000;49(3):181-187.

Tobin MB, Gustafsson C, Huisman GW. Evolução dirigida: a base "racional" para o design "irracional". Curr Opin Struct Biol. 2000;10(4):421-427.


O projeto "irracional" nestes artigos se refere à mutagênese combinatória, que é apresentada como uma alternativa ao projeto de proteína "racional".

O projeto racional envolve o uso de informações existentes sobre uma proteína para escolher os resíduos para sofrer mutação.

De Nixon et al.:

A alteração da função por abordagens racionais pode ser alcançada por meio de mutação de ponto único, troca de elementos da estrutura secundária, troca de domínios inteiros ou geração de proteínas de fusão

Considerando que o design irracional usa mutações aleatórias para obter insights sobre a capacidade funcional de resíduos ou domínios específicos, que podem então ser posteriormente manipulados por abordagens racionais.

De Tobin et al.:

O projeto de proteínas 'irracionais' usando métodos de evolução direcionada que contam com técnicas de mutagênese inteiramente aleatórias também teve seus sucessos, particularmente nos casos em que rodadas sequenciais de mutagênese foram perseguidas.


De acordo com "Drugs: From Discovery to Approval", de Rick Ng. A "racionalidade" do design de medicamentos refere-se ao fato de a estrutura ser usada para informar o design.

A abordagem irracional:

envolve observações empíricas dos efeitos farmacológicos da triagem de muitos compostos químicos, principalmente aqueles de produtos naturais. O componente ativo que dá origem aos efeitos observados é isolado. A fórmula química é determinada e modificações são feitas para melhorar suas propriedades.

Considerando que a abordagem Racional:

Requer conhecimento tridimensional da estrutura alvo envolvida na doença. As drogas são projetadas para interagir com essa estrutura-alvo para criar uma resposta benéfica.