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Evolução da redundância do código genético

Evolução da redundância do código genético


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Resumidamente

Olhando para o código genético, parece que a maior parte da redundância está na terceira letra, e não na primeira ou na segunda letra do códon. Por que evoluiu dessa maneira?


Versão mais longa

Para comparar a redundância relativa contabilizada por cada letra do códon, vamos supor que cada códon ocorre na mesma frequência. Provavelmente está errado, mas é útil para fins de cálculos. Usar frequências observadas de uso de códon em uma determinada população mudaria as seguintes probabilidades, mas a questão de por que algumas posições no códon têm mais redundância do que outras ainda se mantêm.

Uma substituição da primeira letra do códon tem uma probabilidade de $ frac {1} {2048} ≈0,00005 $ (códon de parada) ser sinônimo. Uma substituição da segunda letra do códon tem uma probabilidade $ frac {3} {256} ≈0,012 $ (nucleobases U e G) de ser sinônima. Uma substituição da terceira letra tem uma probabilidade de exatamente $ frac {2} {3} $ ser sinônima.

Probabilidade de substituição ser sinônimo, visto que ocorreu no ...

  • Primeira letra: $ frac {1} {2048} ≈0,00005 $
  • Segunda letra: $ frac {3} {256} ≈0,012 $
  • Terceira letra: $ frac {2} {3} $

Por que há mais redundância na terceira posição do que na segunda (que tem mais redundância do que a primeira) no códon?


Para compreender totalmente o conceito de pareamento de base oscilante, precisamos considerar as sequências de nucleotídeos dos anti-códons nos tRNAs que precisam "ler" o código genético quando o mRNA está sendo traduzido no ribossomo. O nucleotídeo na posição de oscilação do anticódon é, por exemplo, frequentemente inosina. De acordo com as regras de emparelhamento de base oscilante, uma Inosina pode, potencialmente, emparelhar com três outros nucleotídeos.

Em termos reais, isso significa que uma célula pode usar menos de 63 genes de tRNA exclusivos para decodificar mRNAs que transportam mensagens compostas de 63 "palavras" diferentes (códons).

Em uma célula ativa, o sítio A do ribossomo, onde o tRNA carregado se liga, é ocupado pelo tRNA incorreto a maior parte do tempo (com base na lei de ação de massa, onde qualquer tRNA carregado pode se difundir aleatoriamente no local de ligação). Com tRNAs que podem reconhecer múltiplos códons (que é o que a hipótese de oscilação nos dá), qualquer proteína pode ser traduzida mais rapidamente (assumindo que tRNAs carregados corretos são limitantes para a reação de polipeptídeo de polipeptídeo).

Então, essas são as ramificações práticas da tabela que você apresentou, mas a explicação, como para a maioria porque questões baseadas na evolução biológica, é um retrofit. A seleção natural só pode funcionar com os materiais disponíveis, e assim podemos inferir que durante o período em que esse código genético foi finalizado, os organismos que o usaram tiveram mais sucesso do que os outros. E o código atual é baseado na aparência do anterior. "Descida por modificação" é a descrição original.

[opa, desculpe a voz pedante na parte "como funciona a seleção", eu acabei de olhar para o seu perfil e percebi que você provavelmente pode me ensinar sobre o assunto]


Sobre a evolução da redundância em códigos genéticos

Simulamos um modelo genético populacional determinístico para a coevolução de códigos genéticos e genes codificadores de proteínas. Usamos suposições muito simples sobre tradução, mutação e adequação de proteínas para calcular os equilíbrios de seleção de mutação de frequências de códons e adequação em uma grande população assexuada com um determinado código genético. Em seguida, calculamos a adequação dos códigos genéticos alterados que competem para invadir a população, traduzindo seus genes com maior adequação. Códigos e genes coevoluem em uma sucessão de estágios, alternando entre equilíbrio genético e invasão de código, de um estado de codificação totalmente ambíguo inicial para um estado de codificação congelado diversificado. Nossas simulações quase sempre resultaram em códigos genéticos congelados parcialmente redundantes. Além disso, a gama de propriedades físico-químicas simuladas entre os aminoácidos codificados em códigos congelados foi sempre menor do que o máximo. Esses resultados não exigiram a suposição de restrições históricas sobre o número e tipo de aminoácidos disponíveis para códigos, nem sobre a complexidade das proteínas, restrições estereoquímicas no aparelho de tradução, nem restrições mecanicistas na mudança do código genético. Tanto a extensão quanto o momento da diversificação de aminoácidos nos códigos genéticos foram fortemente afetados pela taxa de mutação da mensagem e pela força da seleção missense. Nossos resultados sugerem que vários fenômenos onipresentes que distribuem códons em locais com diferentes requisitos seletivos - como a persistência de mutações não sinônimas em equilíbrio, a seleção positiva do mesmo códon em diferentes tipos de locais e ambigüidade translacional - predispõem a evolução da redundância e de diversidade de aminoácidos reduzida em códigos genéticos.

Esta é uma prévia do conteúdo da assinatura, acesso através de sua instituição.


O Instituto de Pesquisa da Criação

& ldquoNewspeak & rdquo foi a linguagem desenvolvida pelo regime fictício totalitário da Oceania no romance clássico de George Orwell & rsquos 1984. O regime redefiniu palavras e slogans como um meio de controle do pensamento sobre seus cidadãos. Freqüentemente, as palavras em Novilíngua significam exatamente o oposto do vocabulário & ldquoOldspeak & rdquo. O pensamento dos cidadãos acabou se caracterizando por crenças contraditórias que foram adotadas simultaneamente, uma prática conhecida como & ldquodoublethink. & Rdquo. Por exemplo, o Ministério da Verdade produziu Novilíngua e fabricou propaganda para alterar a história. E no Ministério do Amor, pessoas foram torturadas por cometerem "crimes contra o pensamento", como individualismo e pensamento independente. O romance de Orwell & rsquos nos adverte contra sermos enganados pela astuta aplicação incorreta de palavras ou redefinições enganosas.

Degenerar significa degradado ou atualizado?

A resposta a esta pergunta pode parecer óbvia. Óbvio, isto é, se você pensar em Oldspeak, mas indescritível se você pensar em Evolutionspeak. Quando os evolucionistas afirmam que uma característica biológica é degenerada, eles querem dizer que é degradada, supérflua, redundante ou uma característica definidora da complexidade biológica? Aparentemente, qualquer um desses, dependendo do evolucionista e das conclusões particulares que ele está tentando tirar.

Um artigo de pesquisa da década de 1970 descreveu o código genético como & ldquoa universal, altamente degenerado, código de três letras & rdquo. 1 Para referência, um código de três letras, também chamado de códon, é um grupo de três bases de DNA que especificam um único bloco de construção de aminoácido para uma proteína. As bases do DNA também são conhecidas como nucleotídeos.

Um artigo mais recente explorando a evolução dos estados de genes, & ldquoComo há muito mais códons diferentes do que aminoácidos codificados, o código genético é chamado de degenerado. Desde a descoberta do código genético e como ele está degenerado é um dos problemas mais fascinantes da genética. . & rdquo 2 Os autores defendem a hipótese aleatória e descrevem como a alegada evolução e degeneração do código genético se desenvolveram juntas.

O que um estudante de graduação em biologia que está aprendendo sobre DNA pode fazer com essas caracterizações de degeneração genética? Os evolucionistas acreditam que a variedade genética é fracionada sem pensar entre os organismos em uma luta mortal pela vida. A destruição associada a uma luta pela vida pode se encaixar na definição primária de & ldquodegenerate & rdquo em dicionários como Merriam Webster:

1 a: ter declinado ou se tornado menos especializado (como em natureza, caráter, estrutura ou função) de um estado ancestral ou anterior b: ter afundado para uma condição abaixo do que é normal para um tipo especialmente: tendo caído para um estado inferior e geralmente corrupto e vicioso c: degradado. 3

O aluno poderia, portanto, interpretar prontamente a degeneração genômica de acordo com seu significado comum e degradação mdash.

Mas o aluno pode ser empurrado para outro significado evolutivo de degenerar. Como há mais códons do que aminoácidos codificados, a degenerescência pode apoiar a evolução se alguns dos códons (ou um dos três nucleotídeos que formam um códon) forem supérfluos. Esse entendimento está de acordo com relatórios que afirmam que um em 200 genes humanos é & ldquononsense & ldquo. Um pesquisador líder afirmou: & ldquoNosso estudo sugere que, de modo geral, a perda de genes não foi uma grande força evolutiva: nosso genoma não parece ter pressa para se livrar desses genes & lsquosuperfluos & rsquo. & rdquo 4 Visto que os seres vivos supostamente evoluem por meio do processo ineficiente de sobrevivência do mais apto, a degeneração poderia resultar do DNA sendo & ldquocobled junto & rdquo 5 por & ldquoevolution como um & lsquotinker & rsquo, construindo novas máquinas a partir de partes recuperadas & rsquo. sobras não essenciais juntando o DNA são, portanto, declaradas evidências de evolução e inferno e certamente não são indicadores de um bom design.

Conforme o estudante reúne mais informações básicas sobre a evolução do código genético, ele pode se surpreender que em outro relatório degeneração não significa supérflua, ou funcionalmente redundante, ou degradada, mas na verdade & ldquodegeneração é uma propriedade biológica onipresente & rdquo que os pesquisadores argumentam & ldquois uma característica de complexidade nos níveis genético, celular, de sistema e de população. & rdquo 7 Este novo uso baseado na evolução afirma,

A degenerescência, a habilidade dos elementos que são estruturalmente diferentes de desempenhar a mesma função ou produzir o mesmo produto & hellipis, é necessária para, e um resultado inevitável da seleção natural. 7

Parece que os evolucionistas podem invocar a degeneração para reforçar seu conceito preferido.

Para encontrar um caminho através de todo o Evolutionspeak sobre degenerescência genômica, o aluno pode recorrer a estudos reais de função para os três nucleotídeos em um códon. Esses estudos apontam para outro grande erro evolutivo desde tudo dessas possíveis compreensões evolutivas da degenerescência não são apoiadas pela ciência.

A degenerescência, na linguagem da evolução, é incrivelmente errada

Uma revisão detalhada da literatura em 2014 descobriu que, mesmo que códons diferentes prescrevessem o mesmo aminoácido em uma proteína, as diferenças de códons ainda importavam em como a proteína era feita. A forma final de dobramento das proteínas é vital para sua função. David D & rsquoOnofrio e David Abel documentaram que o DNA e sua sequência de RNA correspondente carregavam informações não apenas para a sequência de aminoácidos adequada, mas também para controlar o cronometragem de seu dobramento. Eles & ldquodemonstram que este código TP [pausa de tradução] está programado na redundância supostamente degenerada da tabela de códons. & Rdquo 8 Isso significa que o código de códons diferentes, mesmo que eles especifiquem o mesmo aminoácido, ainda fornece informações importantes, informações que & ldquopurposamente retarda ou acelera o processo de decodificação de tradução e inferno. Taxas de tradução variáveis ​​ajudam a prescrever o dobramento funcional da proteína nascente. A redundância do códon para o mapeamento de aminoácidos, portanto, é tudo menos supérflua ou degenerada. & Rdquo 8

Um experimento recente mostra novamente que os nucleotídeos específicos em um códon são importantes. As mutações em um códon que não alteram a sequência codificadora da proteína são chamadas sinônimo. A visão de consenso era, & ldquoAté recentemente, a maioria dos biólogos acreditava que as chamadas mutações silenciosas, criadas por & lsquosynonymous & rsquo DNA changes & mdashthose que não afetam a sequência codificadora de proteína & mdash tiveram efeitos muito fracos na evolução dos organismos. & Rdquo Mas este experimento de longo prazo com bactérias. descobriram que mutações sinônimas altamente benéficas podem permitir que organismos evoluam rapidamente e se adaptem a seu ambiente. Os pesquisadores descobriram que, além do mais, essas mutações ocorreram em pontos únicos dentro do gene, eram altamente benéficas e pareciam ocorrer em vários experimentos.

Uma ordem de nucleotídeos que especifica ajustes rápidos, repetíveis e úteis para condições alteradas não soa como o efeito colateral fortuito de & ldquosilent mutations & rdquo, mas antes fala alto do resultado projetado do planejamento intencional. O código genômico não está degradado ou supérfluo. Também é claro que elementos estruturalmente diferentes que especificam um elemento comum não necessariamente produzem a mesma saída. Observações como essas levaram D & rsquoOnofrio e Abel a concluir, & ldquoA funcionalidade do condonic [sic] redundância nega o rótulo imprudente de & lsquodegeneracy. & rsquo & rdquo 10

Corolários do & ldquoDegenerate Genome & rdquo Blunder

Comentando sobre as ramificações abrangentes do trabalho de D & rsquoOnofrio e Abel & rsquos, Casey Luskin fez uma observação perspicaz sobre como isso se relaciona com as conclusões de muitos outros estudos evolutivos. Ele observa,

Buscando inferir a atividade da seleção natural, os biólogos evolucionistas analisam estatisticamente a frequência de códons sinônimos (considerados funcionalmente sem importância) e não sinônimos (considerados funcionalmente importantes) em um gene & hellip. então, três conclusões podem se seguir: um viés em direção a códons sinônimos implica na purificação da seleção no gene, um viés em direção a códons não sinônimos implica em seleção positiva e um equilíbrio igual implica em evolução neutra (sem seleção). Mas se códons sinônimos podem ter um significado funcional importante, então toda a metodologia vai embora, e centenas de estudos que usaram esses métodos para inferir a & ldquoseleção & rdquo durante a suposta & ldquoevolução dos genes & rdquo podem estar errados. 11

Além da ciência que mostra que o genoma não é & ldquodegenerado & rdquo em nenhum sentido evolutivo, há outro & mdashmais importante & mdashlesson tornado evidente por esse erro crasso. Pertence ao Evolutionspeak dentro da literatura evolucionária. Esta lição flui do uso ambíguo de palavras juntamente com novas definições que essencialmente se opõem ao seu significado principal. Isso é conceitualmente enganoso, e é possível que este Evolutionspeak possa produzir o mesmo efeito que o Newspeak. Orwell estava preocupado com as definições enganosas usadas por instituições poderosas para impor grandes mentiras àqueles que estão sob seu controle. Ele ilustrou isso em 1984 com o mantra freqüentemente repetido do Partido, & ldquowar é paz, ignorância é força, liberdade é escravidão. & rdquo

Na literatura científica abundam as metáforas, analogias e antropomorfismos. Alguns são úteis para trazer clareza. No entanto, definições cruzadas, analogias falsas ou aplicar uma palavra a algo que sua definição nunca poderia apoiar podem ser enganosos. Essa prática é altamente prejudicial à ciência, que é estruturada em linguagem precisa e clareza. Devemos estar atentos para garantir que o Evolutionspeak não se insinue e distorça nossa própria maneira de pensar sobre a ciência.

O código genético é uma maravilha do design

Como observado acima, repetibilidade é encontrada em mudanças sinônimas, permitindo que as bactérias superem desafios de forma consistente. A repetibilidade não é uma característica marcante dos resultados aleatórios, mas sugere que esse resultado se deve a mecanismos projetados.

Também é revelador como Gerald Edelman e Joseph Gally reconhecem que sistemas de backup, ou funcionalmente redundantes, são indicativos de design. No entanto, sua visão de mundo não apenas impede qualquer consideração dessa conclusão, mas também molda sua escolha de vocabulário ao transmitir seus pensamentos a outros & mdashi.e., Evolutionspeak. Eles observam astutamente:

O contraste entre degenerescência e redundância no nível estrutural é aguçado pela comparação de projeto e seleção em engenharia e evolução, respectivamente. Em sistemas de engenharia, a lógica prevalece e, para operação à prova de falhas, a redundância é embutida no projeto. Este não é o caso dos sistemas biológicos. Na verdade, uma das realizações de Darwin e rsquos foi a de encerrar o argumento desde o início. 12

Assim, eles acreditam que & ldquothe termo & lsquodegeneracy & rsquo é mais adequado do que & lsquofunctional redundancy. & Rsquo & rdquo 12

Quando os humanos podem identificar a verdadeira fonte de redundância à prova de falhas, isso sempre é um indicador de um bom design e um bom designer. Dado isso, a redundância de um código embutido em outro código revela um ótimo design. D & rsquoOnofrio explica, & ldquoRedundância no código genético primário permite códigos independentes adicionais & hellip. Mostramos um código secundário sobreposto à prescrição codônica primária da sequência de aminoácidos nas proteínas. & Rdquo 13

O geneticista Dr. Jeffrey Tomkins, do Institute for Creation Research, resume que & ldquowe estão apenas começando a decifrar a verdadeira complexidade dessas diferentes linguagens genéticas & rdquo, mas sabemos que & ldquof para que o genoma funcione em toda a sua complexidade, muitos códigos e linguagens diferentes são usados, e todos eles se combinam e funcionam interativamente uns com os outros & hellip. Esses sistemas de linguagem altamente complexos falam diretamente a um Criador de infinita sabedoria e capacidades. & rdquo 14 Que verdade. Pois pelo Senhor Jesus & ldquo todas as coisas foram criadas que estão no céu e que estão na terra, visíveis e invisíveis & rdquo (Colossenses 1:16).


A complexidade do código genético acaba de triplicar

Um códon é um tripleto de três nucleotídeos no DNA. Os genes são lidos nesses códons tripletos, cada um representando um aminoácido ou uma marca de & # 8220 pontuação & # 8221 conforme o gene é traduzido (61 dos 64 tripletos possíveis na verdade codificam para aminoácidos, os outros funcionam como & # 8220 início & # 8221 e & # 8220stop & # 8221 códons). Isso nós sabemos desde os anos 1960. Agora, no entanto, dois cientistas da Universidade de Utah querem complicar ainda mais as coisas.

Um artigo em Phys.org explica:

O assim chamado dogma central da biologia molecular afirma o processo para transformar informações genéticas em proteínas que as células podem usar. & # 8220DNA faz RNA, & ​​# 8221 diz o dogma, & # 8220e RNA faz proteína. & # 8221 Cada proteína é feita de uma série de aminoácidos, e cada aminoácido é codificado por conjuntos de & # 8220 tripletos, & # 8221 que são conjuntos de três unidades informacionais de DNA, no código genético.

Biólogos da Universidade de Utah agora sugira que conecta aminoácidos para formar proteínas nos ribossomos, as fábricas de proteínas da célula & # 8217s, pode, de fato, ser influenciado por conjuntos de três trigêmeos & # 8211 a & # 8220 tripleto de trigêmeos & # 8221 que fornecem crucial contexto para o ribossomo. [Enfase adicionada.]

Parece uma ideia maluca, mas acabou de ser publicada no Proceedings of the National Academy of Sciences. Qual poderia ser o impacto deste “Caso do código genético como um trio de trigêmeos”?

A evolução neodarwiniana deve funcionar por mutação de códons de DNA, tornando-os & # 8220sinônimos & # 8221 com o códon anterior (ou seja, produzindo o mesmo aminoácido), ou & # 8220 não-sinônimos & # 8221 (ou seja, colocando um aminoácido diferente ácido em seu lugar, potencialmente afetando a proteína resultante). Se os códons pudessem ser tratados como entidades independentes atuadas pela seleção natural, os darwinistas pelo menos compreenderam o desafio que tinham diante de si. Se esses pesquisadores estiverem corretos, as apostas dispararam.

Já havíamos aprendido que códons sinônimos não são verdadeiramente idênticos, mesmo que o mesmo aminoácido entre na proteína final. Como os sinônimos em inglês com diferentes tons de significado, os códons sinônimos podem afetar a linguagem genética. Eles podem fazer isso afetando a taxa de transcrição, as modificações necessárias no RNA de transferência (tRNA) ou a taxa de tradução (consulte “Um botão de soneca genética” aqui). Essa descoberta forneceu uma razão para a redundância no código genético, onde um aminoácido pode ser representado por um a seis códons tripletos diferentes. Este novo artigo concorda:

Mudanças sinônimas levarão a diferenças nas taxas de tradução que, especialmente quando diferentes tRNAs são usados, têm diferentes eficiências de ligação, abundâncias e taxas de carga e resultam em estabilidades diferenciais de mRNA. Além disso, o mesmo tRNA lê diferentes códons com diferentes eficiências, como foi determinado em um sistema de ensaio de velocímetro translacional in vivo.

Encontrar essa funcionalidade extra nesta redundância no código genético (chamada de “degeneração”) foi interessante o suficiente, mas agora os evolucionistas se deparam com um novo desafio. Os autores do PNAS papel, Hughes e Chevance, descreve o que os levou a examinar o contexto de cada códon tripleto. Eles estavam brincando com os genes de um componente do flagelo bacteriano chamado FlgM quando notaram algo interessante:

A alteração do códon em um lado do códon defeituoso resultou em um aumento de 10 vezes na atividade da proteína FlgM. Mudar o códon no outro lado resultou em uma diminuição de 20 vezes. E as duas mudanças juntas produziram um aumento de 35 vezes. & # 8220 Percebemos que esses dois códons, embora separados por um códon, estavam conversando um com o outro, & # 8221 Hughes diz. & # 8220O código eficaz pode ser um trio de trigêmeos. & # 8221

Para entender o código genético, se isso for verdade, os geneticistas terão que entender o contexto de cada trigêmeo. Cada códon pode ser afetado por seus códons flanqueadores, criando resultados muito diferentes em termos de atividade gênica.

Concluímos que o reconhecimento do códon é iniciado pela ligação de hidrogênio códon-anticódon entre a primeira e a segunda bases do códon traduzido seguido pela detecção do ajuste correto na base oscilante e nas interações de empilhamento de base contribuído pelos dois códons anteriores e tRNAs ligados.

O problema & # 8220 tripleto de trigêmeos & # 8221 ajuda a explicar por que você não pode obter facilmente o mesmo padrão de expressão substituindo uma proteína vegetal ou animal em uma bactéria, um procedimento de laboratório denominado expressão heteróloga. Não se trata apenas de mexer em um códon específico e esperar obter o mesmo resultado em um organismo diferente que tem um contexto de expressão diferente. O códon específico usado afeta fatores a jusante, incluindo modificações de tRNA, que os autores dizem que são extensas em todos os organismos.

Modificação de espécies de tRNA em E. coli também foi mostrado para variam com a fase de crescimento da célula. Específico efeitos de contexto de códon podem representar domínios de tradução da vida com base em modificações de tRNA.

Começamos a ver o que isso poderia fazer com a teoria neodarwiniana. Os autores não entram em detalhes, mas emitem um aviso sinistro no parágrafo final do artigo:

A dificuldade para a seleção natural estaria em encontrar a otimização de códons para um determinado gene. Se o Rapidez através de um códon é dependente no 5 ′ e 3 ′ códons flanqueadores, e os códons flanqueadores são dependentes de seus códons flanqueadores 5 'e 3', então a pressão de seleção em um único códon é exercida sobre cinco códons sucessivos, que representam 61 5 ou 844.596.301 combinações de códons. Se tRNAs modificados interagem com bases em uma maneira dependente do contexto do códon naquela difere entre as espécies dependendo das diferenças nas modificações de tRNA, sequências de ribossomo e proteínas ribossômicas e de fator de tradução, é fácil entender porque muitos genes são mal expressos em sistemas de expressão heterólogos em que o uso de códon é o principal fator no projeto de sequências de codificação para a expressão de proteínas estranhas. O impacto potencial das diferenças nas modificações do tRNA representa um desafio significativo no projeto de genes para expressão máxima, seja por seleção natural ou em laboratório.

O parágrafo sobre a & # 8220significância & # 8221 da hipótese afirma o desafio de forma sucinta:

& # 8220Os dados apresentados aqui suportam um modelo no qual a pressão de seleção evolutiva em um único códon é superior a cinco códons sucessivos, incluindo códons sinônimos.

Quanto mais a seleção natural tiver que & # 8220pensar & # 8221 sobre (com o perdão da expressão), menos capaz de acertar as coisas. Mais precisamente, será necessário muito mais do que David Berlinski chama de "pura sorte" para encontrar uma mudança benéfica. Se houver 844.596.301 combinações de códons para se preocupar, é como ter que acertar muito mais números na Powerball do que você pensava quando comprou seu bilhete de loteria. Isso é o que eles implicam:

As modificações do tRNA variam ao longo dos três reinos da vida e pode afetar o emparelhamento códon-anticódon. As diferenças nas modificações de tRNA podem ser responsáveis ​​por diferenças em enviesamentos de códon sinônimos e para o efeitos do contexto do códon (a capacidade de traduzir bases triplas específicas em relação a códons vizinhos específicos) na tradução entre diferentes espécies. Aqui, usando sistemas genéticos in vivo de Salmonella, nós demonstramos que a tradução de um códon específico depende da natureza dos códons que flanqueiam ambos os lados 5 ′ e 3 ′ do códon traduzido, gerando assim códigos genéticos de ordem superior para proteínas que podem incluir pares de códons e tripletos de códons.

Será interessante ver como essa hipótese se desenvolverá. Um impacto imediato será na pesquisa sobre doenças genéticas. O esquema de codificação de trigêmeos de trigêmeos pode explicar por que os modelos de ratos de tratamentos de doenças nem sempre se traduzem bem em testes em humanos: o contexto é diferente.

“Códigos genéticos de ordem superior” & # 8212 que conceito! Na verdade, defensores do DI como Jonathan Wells vêm falando sobre isso há anos.


Chaves moleculares

Um dos exemplos mais intrigantes de redundância genética é encontrado no SRC família de genes. Esta família compreende um grupo de oito genes que codificam para oito proteínas distintas, todas com uma função que é tecnicamente conhecida como tirosina quinase. As proteínas SRC anexam grupos fosfato a outras proteínas que contêm o aminoácido tirosina em um contexto de aminoácido específico. O resultado dessa ligação é que a proteína se torna ativada e, portanto, pode transmitir informações em uma cascata de sinalização. Quatro membros estreitamente relacionados da família são chamados SRC, YES, FYN e FGR, e os outros membros relacionados são conhecidos como BLK, HCK, LCK e LYN. Ambas as famílias são chamadas de & lsquonuclear receptores & rsquo e transmitem sinais do exterior da célula para o núcleo, o centro de operação onde a informação presente nos genes é transcrita em RNA mensageiro. As proteínas do SRC família de genes operam como interruptores moleculares que regulam o crescimento e a diferenciação das células. Quando uma célula é ativada para proliferar, as proteínas tirosina quinase são ativadas transitoriamente e, em seguida, imediatamente desativadas.

o SRC A família de genes está entre os genes mais notórios conhecidos pelo homem, uma vez que causam câncer como consequência de mutações de um único ponto. Uma mutação pontual é uma mudança em uma sequência de DNA que altera apenas um único nucleotídeo & mdasha letra de DNA & mdash de todo o gene. Quando a mutação pontual não está em uma posição silenciosa, ela fará com que as máquinas produtoras de proteínas do organismo incorporem um aminoácido errado. A consequência da mutação pontual é que o organismo agora produz uma proteína que não pode ser desligada. Mutante SRC os genes são particularmente perigosos porque ativam permanentemente as cascatas de sinalização que induzem a proliferação celular: o sinal que diz às células para se dividir é permanentemente ativado. O resultado é a proliferação descontrolada de células e câncer. As mutações pontuais promotoras de crescimento não podem ser superadas pela compensação alélica porque uma proteína normal não pode ajudar a desligar a proteína mutada.

Apesar da proteína SRC ser expressa em muitos tecidos e tipos de células, os camundongos nos quais o SRC gene foi eliminado ainda são viáveis. A única característica óbvia do nocaute é a ausência de dois dentes anteriores devido à osteoporose. Em contraste, existem essencialmente sem mutações pontuais permitidas na proteína SRC sem consequências fenotípicas graves. Mutações de ponto de mudança de aminoácidos na maioria, presumivelmente em todos, dos SRC genes podem levar à replicação celular descontrolada. 1 modelos de mouse Knockout foram gerados para revelar as funções de todos os membros do SRC família de genes. Quatro de oito nocautes não tiveram um fenótipo detectável. Apesar de suas propriedades indutoras de câncer, metade dos SRC genes parecem ser redundantes. A teoria evolucionária padrão nos diz que os membros da família de genes redundantes se originaram por duplicações de genes. Genes duplicados são verdadeiramente redundantes e, como tal, espera-se que sejam reduzidos a uma única cópia funcional ao longo do tempo por meio do acúmulo de mutações que danificam os genes duplicados. Essas mutações podem ser mutações de mudança de quadro que introduzem sinais de parada prematuros, que são reconhecidos pelas máquinas de tradução celular para encerrar a síntese de proteínas. A existência do SRC família de genes foi explicada da seguinte forma:

Este cenário implica que o SRC os genes estão destinados a residir no genoma para sempre. As mutações pontuais que matam imediatamente levantam uma questão de origem intrigante. Se o SRC os genes são realmente tão prejudiciais que as mutações pontuais induzem o câncer. Como essa família de genes estendida poderia vir a existir por meio da duplicação de genes e se diversificar por meio de mutações? Após a primeira duplicação, nenhum dos genes pode mudar, pois isso invocará um fenótipo letal e matará o organismo por meio do câncer. Mutações de alteração de aminoácidos no SRC genes serão permanentemente selecionados contra. O mesmo vale para a terceira, quarta e duplicação de genes adicionais. Novas cópias de genes só podem sofrer mutação em locais neutros que não substituem o aminoácido na proteína. Caso contrário, o organismo morrerá de tumores. Por causa desse mecanismo de seleção & lsquopurificante & rsquo, as duplicatas devem permanecer como estão. No entanto, as proteínas do SRC família são distintamente diferentes, compartilhando apenas 60 & ndash80% de suas sequências.


Comentários dos revisores

Avaliador 1: David Ardell, The Linnaeus Center for Bioinformatics, Uppsala University

Comentários gerais

Com este manuscrito Novozhilov et al. bravamente entrar no campo contencioso de modelagem da evolução do código genético. Novozhilov et al. contribuíram com algumas abordagens, conceitos e técnicas originais para o campo neste trabalho. Embora os detalhes do método sejam omitidos, eles usam de forma convincente a programação linear para abordar a questão de qual matriz de custo de aminoácidos minimizaria o custo da tradução incorreta, assumindo um padrão fixo de erro de leitura incorreta da tradução. Tendo resolvido esse problema, eles aplicam sua solução para estimar quais atribuições de códons são mais deletérias no código padrão. A conclusão deles de que a colocação da arginina é excessivamente mal adaptativa ecoa vários trabalhos anteriores não citados, embora tenham chegado a essa conclusão por meios originais. Os trabalhos anteriores não citados incluem Tolstrup et al. (1994) JMB 243: 816, que mostrou que uma rede neural artificial treinada para aprender o código padrão segrega aminoácidos em sua representação interna em grupos que correspondem perfeitamente a uma medida de sua hidrofilicidade, com exceção da arginina. Tolstrup et al. eles próprios citam trabalhos anteriores indicando a atribuição inadequada de arginina, incluindo Swanson (1984) Bull. Matemática. Biol. 46: 187, Taylor and Coates e T.H. Jukes (1973) Nature 246: 22 que discutiu as evidências de que a arginina foi uma adição tardia ao código genético. Finalmente, a arginina é o único aminoácido para o qual foram feitas fortes evidências de uma associação estereoquímica de um aminoácido com seus códons (Knight e Landweber (2000) RNA 6 (4): 499).

Resposta dos autores: Agradecemos Ardell por apontar este trabalho anterior sobre a posição da arginina citada na revisão.

Também apreciei a aplicação da análise de componentes principais em representações de códigos genéticos com base nas "distâncias de códons" de aminoácidos. Esta é uma boa maneira de medir a similaridade do código genético em face das grandes classes de equivalência de códigos genéticos sob a métrica de custo que eles usaram (por exemplo, trocar as duas purinas ou as duas pirimidinas na primeira ou na segunda posição do códon ou em ambas , enquanto mantém as atribuições de aminoácidos fixas, produzirá códigos com o mesmo custo).

Finalmente, em termos de melhorias incrementais para o campo, os autores promovem um modelo original para o espaço de códigos genéticos possíveis e um mecanismo original de mudança de código genético. A conclusão deles de que o código genético é um código aleatório parcialmente otimizado é atraente e não controversa para mim, embora eu tenha certeza de que continuará a ser controversa (e talvez ignorada) por outros.

No entanto, discordo de algumas suposições e linhas de raciocínio neste trabalho, que agora descrevo em ordem decrescente de relevância para seu impacto geral:

1. Os autores analisaram de forma significativa um cenário de aptidão e trajetórias evolutivas plausíveis de códigos genéticos? Isso exigiria medidas adequadas de 1) aptidão e 2) um mecanismo de mudança evolutiva. Os autores repetidamente confundem a distinção entre "custo" e "adequação" ao longo deste artigo, apesar de apontar a distinção em um ponto do artigo. Eles também concluem corretamente que um verdadeiro tratamento da aptidão requer consideração da população de genes que o código genético está traduzindo. O ponto importante que eles negligenciam é que esses genes também influenciam como os códigos genéticos podem mudar. Por causa dessa restrição evolutiva que os genes colocam nos códigos genéticos, a probabilidade de uma troca de aminoácidos ou anticódons entre dois tRNAs aloacceptores é virtualmente nula, especialmente depois que a tradução evoluiu para ser precisa o suficiente, de modo que 20 aminoácidos pudessem ser traduzidos de forma consistente. Essa pré-condição é necessária para que tal troca (conforme modelado) seja significativa. Talvez seja por isso que não vemos evidências de tal variação radical nos códigos genéticos na Terra hoje. O fato de que a aptidão não é adequadamente medida neste trabalho e a forma como os códigos mudam são mal interpretados, deixando a base de suas conclusões em dúvida. A isso, posso acrescentar que a robustez do cenário de custos que eles descrevem é uma consequência inevitável, pelo menos em parte, das simetrias acima mencionadas na métrica de custo que eles usaram (levando a classes de equivalência de códigos conforme mencionado anteriormente).

Por outro lado, o mecanismo postulado pelos autores de trocas de aminoácidos entre pares de blocos de códons é adequado para mostrar que o código padrão é subótimo, embora isso já tenha sido demonstrado anteriormente por outros.

Resposta dos autores: Existem dois pontos distintos neste comentário. Um é a alegada confusão entre custos e adequação. Por isso, nós nos declaramos inocentes. O custo é definido de forma inequívoca, e a relação inversa entre esse custo e adequação é explicada logo após esta definição. No restante do texto, falamos de custo reduzido no sentido mais técnico e de maior adequação quando se trata de uma discussão mais orientada para a biologia. Acreditamos que isso cria clareza em vez de confusão.

O segundo ponto é que o modelo de evolução do código pode não ser realista. Aqui, nós nos declaramos culpados. O modelo é deliberadamente simplificado demais para permitir conclusões diretas sobre as relações entre o código padrão e vários códigos aleatórios, e enfatizamos isso na discussão revisada.

2. A estrutura de blocos do código genético padrão é inevitável? Existem dois componentes para a estrutura do bloco: o número de códons atribuídos a cada aminoácido e o agrupamento de códons redundantes pelas posições do terceiro códon. Certamente as regras de "oscilação" na posição do terceiro códon podem ser razoavelmente assumidas como invariantes ao longo da história do código. Mas diferentes isoacceptores de tRNA podem ser alterados em sua capacidade de leitura por meio de mutações e modificações de suas primeiras bases de anticódon, ou seja, alteradas na regra de oscilação que usam. Além disso, os códigos genéticos alterados existentes variam no número de códons atribuídos a diferentes aminoácidos. Não obstante a nossa própria afirmação anterior (Ardell e Sella, 2001), há evidências claras na vida existente de que certos aminoácidos provavelmente herdaram ou invadiram códons de outros, portanto, nem a estrutura de bloco do código genético nem sua expressividade de aminoácidos tem foi invariante ao longo de sua evolução.

Resposta dos autores: Na versão revisada do manuscrito, adicionamos um caveat emptor (na seção de discussão) onde enfatizamos que, essencialmente, exploramos um modelo de brinquedo da evolução do código que ignora a expansão do número de aminoácidos e envolve apenas séries de códons trocas. A essência deste trabalho é a determinação do lugar do código padrão no espaço do código, em relação às várias classes de códigos aleatórios, e acreditamos que, a este respeito, o modelo que empregamos é adequado..

3. Usar o próprio código para decidir entre diferentes medidas do custo das substituições de aminoácidos ou para inferir a natureza do erro de tradução, sem outras evidências, é falacioso. Especialmente considerando as próprias conclusões do autor de que o código não é ideal.

Resposta dos autores: Na verdade, não usamos o próprio código para decidir entre as medidas de custo. É outra questão que algumas dessas medidas (por exemplo, matrizes PAM ou Blosum) são elas próprias dependentes do código e, portanto, dificilmente adequadas. Não acreditamos que haja algo falacioso nisso.

4. Embora seja amplamente utilizada, a justificativa experimental citada para o esquema de probabilidade de leitura incorreta da tradução na equação 2 é fraca, especialmente porque a leitura incorreta da tradução é mais enviesada pela transição na leitura incorreta da posição do segundo códon do que na primeira. Os dados são extremamente limitados nesses pontos! As referências citadas são: Friedman e Weinstein, 1966, Woese, 1965 e Parker 1989. Na primeira referência, apenas os dados que traduzem poli-U são diretamente interpretáveis ​​(os dados poli-UG têm como maior incorporação fenilalanina, demonstrativo de que o mRNA era um copolímero aleatório). Seus dados (Tabela 2, página 990) mostram um viés de transição de leitura incorreta desse códon à medida que a taxa geral de erro é aumentada. Mas não há evidência de que esta tendência seja maior na posição do segundo códon do que na posição do primeiro códon. Em contraste, os dados revisados ​​por Woese (1965) para poli-U não mostram nenhum sinal de leitura incorreta com viés de transição na posição do primeiro códon, mas um sinal disso na posição do segundo códon. Portanto, os dados dessas duas fontes são inconsistentes. Além disso, eles são válidos para apenas um códon, e Woese escreve que o padrão de leitura incorreta de outros códons que poderiam ser testados naquela época era muito diferente. É importante ressaltar que mesmo estudos muito recentes de leitura incorreta de tradução, tanto experimentalmente in vitro (E. Bouakaz et al. Http://publications.uu.se/abstract.xsql?dbid=6324) ou usando simulações de dinâmica molecular (Almlöf et al. (2007 ) Bioquímica 46: 200) centrar-se apenas nos códons UUU ou UUC. Todos os autores concordam que mais estudos são necessários com outros códons para generalizar as conclusões. A revisão de Parker das taxas de leitura incorreta in vivo (Tabela 1, página 277) de forma alguma permite ao leitor tirar conclusões gerais sobre a forma de erros de leitura incorreta de tradução nas diferentes posições dos códons, exceto o efeito da posição geral.

Por outro lado, o trabalho recente de Kramer e Farabaugh (citado aqui neste artigo) demonstra um viés de transição maior na leitura incorreta na posição 2 do que na posição 1, in vivo, de todos os possíveis vizinhos mutantes do códon AAA da lisina. No entanto, isso levanta as seguintes questões para mim: 1) qual sistema de tradução sob quais condições é o melhor modelo experimental para os sistemas de tradução primordial sob os quais o código genético evoluiu? e 2) Os sistemas de tradução altamente evoluídos estudados hoje são tendenciosos por realmente terem co-adaptado ao código genético, de modo que as frequências de erro são maiores onde os custos dos erros são mais fracos?

Resposta dos autores: No manuscrito revisado, somos mais cautelosos quanto às diferenças no viés de transição entre as posições dos códons. As perguntas feitas por Ardell são interessantes e relevantes. Como ele, atualmente não temos respostas definitivas.

Como um ponto geral, este artigo se beneficiaria muito com a separação de materiais e métodos dos resultados para maior clareza. Em muitas voltas, o artigo é bem escrito, mas de outras maneiras, a combinação de M & ampM e Resultados torna o artigo mal organizado e força o leitor a reunir detalhes importantes de como o trabalho foi feito a partir de seções espalhadas do artigo. Por exemplo, apenas incidentalmente o leitor pode aprender quantos códigos genéticos diferentes foram realmente analisados ​​na avaliação dos 4 conjuntos o, r, O e R.

Resposta dos autores: Discordamos quanto ao amálgama de M & ampM e Resultados. Inicialmente, tentamos escrever o artigo de uma maneira mais tradicional, mas descobrimos que, neste caso, as principais abordagens metodológicas eram virtualmente inseparáveis ​​dos resultados. Os números de códigos avaliados agora são indicados explicitamente.

(p. 9 e em outros lugares): Embora nós (Ardell, 1998, Sella e Ardell, 2001, Ardell e Sella 2001, 2002) tenhamos mostrado que 1) formas matemáticas como sua eq. 1 são minimizados ao emparelhar termos grandes de p (. |.) Com d (.), E que 2) os códigos que implicam que tais emparelhamentos são de fato mais adequados em certos modelos genéticos populacionais, é apenas um convite a confusões e mal-entendidos para os autores. usar o termo "adequação" para descrever a quantidade que está sendo otimizada. Esse ponto é corretamente abordado no artigo, mas depois tratado erroneamente em outro lugar. Posso sugerir chamá-lo do que é, que é "custo"?

Resposta dos autores: já abordado acima. Em geral, não vemos combinação de custos e adequação.

Por favor, detalhe, em relação ao software utilizado, como o problema de programação linear foi resolvido para reprodutibilidade. Por que não fornecer o código-fonte em métodos complementares?

Resposta dos autores: O problema de programação linear foi resolvido com uma rotina padrão LPSolve apresentada no pacote de otimização do Maple 9.5.

Avaliador 2: Allan Drummond, Harvard University (indicado por Laura Landweber)

Revisão do artigo "Evolução do código genético: otimização parcial de um código aleatório para robustez translacional em um cenário de fitness acidentado", submetido ao Biology Direct.

O desenvolvimento lógico e os principais resultados do artigo são os seguintes. Primeiro, uma função de custo para códigos genéticos é especificada e seus termos explicados (incluindo escolhas para uma medida de distância entre aminoácidos). Uma estrutura para gerar códigos alternativos é introduzida, com um conjunto de suposições para joeirar o espaço de busca em cerca de 66 ordens de magnitude para um conjunto tratável, mais importante a suposição de que a estrutura de bloco do código padrão é uma consequência mecanicista do aparelho de tradução e, portanto, os códigos não bloqueados podem ser colocados de lado com segurança. O código padrão é comparado com códigos alternativos e verifica-se que supera a grande maioria deles, dadas algumas variantes da função de custo assumida. Oportunidades de melhoria para o código genético são identificadas por uma tentativa de minimizar a função de custo por meio de mudanças na medida de distância. Um algoritmo de minimização ganancioso é introduzido para pesquisar localmente variantes aprimoradas de um código inicial por meio de trocas de famílias de códons. Usando este algoritmo, a questão de se o código padrão deve ser considerado otimizado para minimização de erros é abordada: versões otimizadas do código padrão e códigos bloqueados aleatórios são obtidos, e verifica-se que o custo do código padrão e de sua versão otimizada , podem ser combinados ou superados por versões otimizadas de muitos códigos bloqueados aleatórios. A principal conclusão do artigo é que o código padrão é bastante comum em sua minimização de erros quando comparado com outros códigos bloqueados.

De modo geral, acho o assunto excitante, as abordagens tão ousadas quanto seria de se esperar desse grupo líder e as conclusões interessantes. Os autores fazem suposições importantes com as quais não estou totalmente satisfeito, com a justificativa de que são necessárias para fazer progresso. Minha preocupação é que, a menos que as suposições sejam boas, o progresso não está realmente sendo feito, e é melhor deixar o tópico sozinho.

Eu sugiro que algumas suposições sejam esclarecidas e reforçadas com evidências onde elas entram em conflito com argumentos alternativos convincentes. Os resultados derivados do algoritmo de minimização ganancioso devem ser substancialmente revisados, pois várias afirmações importantes sobre a saída deste algoritmo (por exemplo, que ele encontra os caminhos mais curtos) estão incorretas. Finalmente, devem ser abordadas questões de longa data sobre as inferências que se podem tirar sobre as trajetórias evolutivas, possíveis ou reais, a partir da saída de algoritmos de otimização analítica ou computacional.

Para começar, as suposições simplificadoras feitas para tornar a busca por códigos melhores tratáveis ​​devem ser examinadas mais de perto. Em particular, a limitação das pesquisas a códigos com a estrutura de blocos do código universal é defendida e, em seguida, usada de uma maneira nova. Dado o objetivo de interpretar as trajetórias simuladas de modificação de código como informativas sobre o processo real de evolução do código (de modo que, por exemplo, o conceito de "perto de um pico de aptidão" e os dados nas Figuras 7 e 8 também tenham significado na biologia como a simulação), os autores devem estabelecer que as simplificações são biologicamente razoáveis. O fardo é mais pesado aqui do que em outras obras que fazem suposições semelhantes (por exemplo, as obras de Freeland e colegas), mas nas quais nenhuma afirmação sobre trajetórias evolutivas ou o modo de exploração evolutiva é feita.

A principal suposição que leva à redução no espaço de busca é que ". A estrutura de bloco do código é uma consequência direta e mecanicista do modo de interação entre o ribossomo, o mRNA e o tRNA cognato [50]". A premissa é redigida de uma forma que sugere que a biofísica por si só é suficiente para impor a estrutura de bloco observada, sem invocar uma pressão seletiva contra a tradução incorreta. Que eu saiba, esta é uma ideia completamente nova e excitante, e evidências substanciais devem ser apresentadas para apoiá-la. Não fui capaz de conectar o conteúdo de [50] (Spirin, RNA Biol. 2004) com essa premissa, e seria ajudado por uma exposição sobre o que está sendo presumido e o que é conhecido.

Por outro lado, os autores podem querer dizer a alternativa em que a estrutura de bloco do código surge tanto do modo de interação (por exemplo, a ligação da terceira posição contribui mais fracamente para a discriminação, e as incompatibilidades códon-anticódon envolvendo transições são mais estáveis ​​do que aquelas envolvendo transversões ) e pressão seletiva para minimização de erros, que conjuntamente favoreceu uma estrutura de código na qual os erros de transição de terceira posição são em grande parte sinônimos - um código bloqueado. Parece óbvio que a seleção natural favorece a minimização do erro de tradução. A questão em questão é se a estrutura do código genético contribui ao lado de outras adaptações, como estrutura ribossômica, revisão cinética, atividade de edição de sintetase, uso de códon enviesado para precisão translacional (Akashi Genetics 1994), enviesado uso de códons para minimização de erros (Archetti JME 2004), tolerância de proteínas a erros de tradução, etc. Se esta suposição mais fraca, mas plausível é o que os autores querem dizer, então se torna menos claro como os códigos desbloqueados podem ser eliminados da consideração nas vias evolutivas, uma vez que são meramente considerados como menos adequados (como são a maioria dos códigos na paisagem reduzida), não são inviáveis, e há esmagadoramente (

10 ^ 66 vezes) mais deles no espaço de todos os códigos, de modo que a seleção deve trabalhar duro para eliminá-los.

Na verdade, existem códigos existentes que têm uma estrutura de bloco mais consistente do que o código genético padrão, como o código mitocondrial de vertebrado no qual não há famílias de códon único (ao contrário de Trp e Met no código padrão). Essas estruturas de bloco são aparentemente consistentes com o mecanismo de translação, mas não são consideradas no presente estudo. Recomendo que no manuscrito os autores defendam de forma mais vigorosa a omissão de códigos desbloqueados e bloqueados de forma diferente nas trajetórias evolutivas.

Resposta dos autores: Na verdade, o que queremos dizer é que as duas primeiras bases contribuem substancialmente mais para o reconhecimento de um tRNA cognato do que a terceira, a base oscilante. Isso foi explicitado na revisão, e as referências em apoio a essas contribuições diferenciais das bases são citadas. ([49–51]) O ponto de Drummond é bem aceito no sentido de que isso não torna os códigos com diferentes estruturas de bloco impossíveis "em princípio". No entanto, isso os torna improváveis ​​e, dado que, para qualquer simulação ser executada até o fim, um domínio relativamente pequeno do espaço do código precisa ser escolhido, consertar a estrutura do bloco parecia a melhor escolha. Explicamos tudo isso na revisão. Isso pode não significar uma defesa "mais muscular" sugerida por Drummond, mas é assim que as coisas são.

A última metade do trabalho está principalmente preocupada com o quão otimizado é o código genético padrão. Dado que a evolução é um processo estocástico, a maneira natural de pensar sobre otimização é perguntar qual proporção de mutações aumenta versus diminui a pontuação - um código realmente ótimo terá zero mutações de melhoria e um código altamente otimizado será aprimorado por apenas um minúsculo fração das muitas mutações possíveis. Muitos trabalhadores estimaram essa proporção localizando a pontuação do código padrão em relação a uma distribuição de amostra de pontuações alternativas. Os autores adotaram outra abordagem, usando o número de trocas "gananciosas" de família de códons que separam um determinado código de um ótimo local para medir o quão otimizado ele é. O uso de distâncias entre a pontuação de um determinado código e um ótimo - aqui, a porcentagem de minimização, MP - para verificar a força da seleção tem sido criticado (Freeland, Knight and Landweber, TiBS 2000), essencialmente porque trata indevidamente essas distâncias como um medida linear. O presente trabalho compara MPs entre códigos e está sujeito às mesmas críticas. O problema é exacerbado aqui porque o MP é calculado em relação ao mínimo ganancioso local de cada código. Se, por exemplo, o código padrão tem um MP de 0,93 e um código concorrente um MP de 0,8, não se pode concluir que o código padrão é mais otimizado no sentido de ter menos mutações que o melhoram. Ou seja, a diferença entre os MPs não é equivalente à diferença no nível de otimização. Uma alternativa é que os códigos na vizinhança do código padrão geralmente pontuam bem, de modo que obter um MP alto é fácil e muitas mutações melhorariam o código padrão, tornando-o mal otimizado, enquanto a vizinhança do código concorrente é preenchida com códigos de pontuação baixa, e é altamente otimizado com poucos códigos de melhor pontuação para os quais mover. As paisagens acidentadas do tipo explorado aqui são mais propensas a ter tais características. Os autores devem abordar diretamente as críticas sobre MP e medidas de otimização derivadas de pesquisa versus derivadas estocasticamente, e devem amostrar a paisagem local em torno de cada código para abordar as preocupações sobre o nível de otimização.

Resposta dos autores: Para comparar códigos, empregamos uma abordagem estatística e uma abordagem de otimização. Como uma medida da distância entre os códigos, usamos não apenas o número de trocas de códons, mas também a diferença nos valores de custo de erro, como pode ser visto nas Figs. 3, 4, 5, 7e 8. Não está claro por que não podemos usar MP no contexto do presente estudo. As críticas de Freeland et al. O ano de 2000 concluiu que, considerando o baixo valor de MP do código padrão, o código não poderia evoluir sob pressão seletiva para reduzir o efeito dos erros de tradução. Não discutimos com essa crítica. Usamos MP apenas para comparar diferentes códigos aleatórios com o código padrão sob regras exatamente especificadas para pesquisa de paisagens de fitness.

O argumento do equilíbrio de seleção de mutação / adaptação não linear deve ser considerado na Conclusão, onde os autores perguntam: "Por que a evolução do código parou onde parou?" Uma resposta que pego em grande parte da literatura de minimização de erros citada no presente trabalho é que pode ser extremamente improvável que a seleção aumente ainda mais o nível de minimização de erros, dada a pressão compensatória da mutação. Se o código genético é "um em um milhão" no sentido favorecido por Freeland e Hurst (JME 1998), esse é um alto nível de otimização pela maioria dos padrões. (Uma demonstração de que muitas mutações melhoram o código de um em um milhão seria uma evidência contrária convincente.) A otimização algorítmica do tipo realizado aqui é cega para tais recursos estatísticos - na minimização gananciosa, a primeira etapa de otimização é tão fácil quanto a última etapa, porque todas as alternativas possíveis devem ser avaliadas a cada vez, ao passo que em um processo cego baseado em amostragem como a evolução, quanto mais se sobe a colina, mais improvável se torna a melhoria e menos provável que persista uma vez alcançada. Essa é a essência de Freeland et al. Críticas de TiBS (2000).

Na mesma linha, existem várias hipóteses evolutivas padrão que parecem estar ausentes para explicar por que o código genético atual não deve ser ideal:

- A minimização de erros não foi o único alvo de seleção. Se quaisquer outras características estivessem sob seleção substancial nos genomas primordiais, e essas características não fossem perfeitamente congruentes com a minimização de erros, então um processo evolucionário favorecendo o aumento da aptidão produziria um código genético subótimo.

- O tamanho efetivo da população não era infinito. A seleção natural não pode distinguir diferenças de aptidão menores do que o recíproco do tamanho efetivo da população. Como consequência, quaisquer mutações (para tRNAs, sintetases, fatores de liberação, componentes ribossômicos, etc.) que melhoram a minimização de erros do código genético, mas conferem uma vantagem seletiva abaixo deste limite, não seriam esperadas para atingir a fixação, exceto por deriva . Pode-se, em princípio, estimar quantos códigos têm tal propriedade e, assim, estimar quanta otimização seria "deixada na mesa" simplesmente por causa da natureza do processo evolutivo.

- Equilíbrio de seleção de mutação foi alcançado. Suponha que a minimização de erros tenha uma distribuição em forma de sino e altos níveis de minimização de erros sejam seletivamente vantajosos, mas não infinitamente. Quanto maior a minimização do erro é impulsionada pela seleção, mais fortemente ela é oposta por uma proporção crescente de mutações deletérias, até que o equilíbrio - provavelmente em um nível sub-ótimo de EM - seja alcançado. (Equilíbrio de seleção de mutação é um termo mais comum para o argumento da "adaptação não linear" mencionado acima e brevemente pelos autores na introdução.)

Se qualquer uma dessas três hipóteses padrão tiver mérito, espera-se que o código genético seja subótimo no que diz respeito à sua robustez para erros de tradução. O presente trabalho deve abordar essas hipóteses em sua Discussão, onde atualmente o argumento do "equilíbrio de duas forças" abordando o mesmo ponto é apresentado.

Resposta dos autores: Agradecemos esses comentários interessantes. No entanto, em nossa opinião, essa demanda coloca a prancha irrealisticamente alta para qualquer análise da evolução do código. Não conhecemos esta "não otimização esperada".

Os autores medem a distância gradativa de um código a um pico local da paisagem, atribuindo significância a esse pico. Uma preocupação séria é que o algoritmo pelo qual esse pico ganancioso é encontrado não esclarece qual é o significado geral do pico. Vamos supor que o pico guloso esteja a N passos de distância do ponto inicial. Não é garantido que o pico ganancioso seja a) o pico mais próximo, b) o pico mais alto dentro de N degraus, ou c) o pico mais próximo ou mais alto acessível usando exclusivamente degraus em aclive. Além disso, em uma paisagem de fitness acidentada, não há garantia de que a altura ou a distância até o pico ganancioso sejam informativos sobre a altura ou a distância até esses picos.

Além disso, os autores afirmam: "Usando este algoritmo, podemos encontrar a trajetória evolutiva mais curta de um determinado código inicial até seu mínimo local da função de custo de erro (ou seja, até um pico de aptidão local)." Esta afirmação está incorreta. Caminhos gananciosos não serão, em geral, os caminhos mais curtos.Isso pode ser visto mais claramente nas Figuras 7 e 8, que traçam caminhos de minimização de & gt26 etapas, e concluindo o ponto # 6, que afirma que um código típico pode atingir seu pico local em 15-30 etapas. Dado o algoritmo usado (onde um conjunto de códigos mutuamente acessíveis é especificado exclusivamente pela posição de 14 blocos de quatro códons e 14 de dois códons), qualquer código pode ser alterado para qualquer outro código acessível em (14-1) + (14 -1) = 26 trocas. (O problema é equivalente a um problema de reordenação de lista, e uma lista de n itens pode ser colocada em qualquer ordem especificada em n-1 trocas ou menos). É impossível para um caminho mais curto no modelo descrito ser mais longo do que 26 passos.

Como consequência, as Figuras 7 e 8 e o texto que as acompanha devem ser revisados. O objetivo do experimento é determinar a que distância os vários códigos estão do mínimo local. Se "quão longe" é a diferença do caminho mais curto para o mínimo local mais próximo, os dados devem ser retomados usando uma abordagem adequada, como a programação dinâmica. Se "até que ponto" significa em um sentido evolutivo, então nem o caminho ganancioso nem o caminho mais curto devem ser representativos das trajetórias evolutivas, que são cegas e, portanto, também sujeitas a restrições entrópicas (cf. os argumentos de Freeland e colegas e o comentário sobre o equilíbrio mutação-seleção acima). O algoritmo guloso é uma escolha duvidosa para estudos evolutivos, uma vez que, por exemplo, a probabilidade de uma população em evolução se mover de um código para o próximo em qualquer modelo evolutivo deve ser uma função da probabilidade de ocorrência da mutação adequada e da probabilidade de fixação subsequente, e o algoritmo guloso ignora a probabilidade de ocorrência por completo. É fácil imaginar algoritmos determinísticos de complexidade computacional equivalente que não ignoram tais estatísticas - quando todas as alternativas estão sendo avaliadas, como no algoritmo guloso, a média da população, a mediana e assim por diante são determinísticas.

Resposta dos autores: É verdade que, permitindo quaisquer trocas de códons, podemos chegar a qualquer código em (14-1) + (14-1) = 26 etapas (não 20). Se soubéssemos o estado final (o mínimo global), esse seria um problema fácil. Sem esse conhecimento, teoricamente, é possível encontrar o mínimo global usando a programação dinâmica, mas, na prática, esse problema não tem solução devido ao imenso número de códigos possíveis. Se permitirmos apenas as trocas que geram o maior aumento de aptidão, então, encontraremos o pico mais próximo (definimos um pico como um estado a partir do qual nenhuma troca de códon produz aumento de aptidão) e o pico mais alto (porque, sob o algoritmo fornecido, apenas um pico pode ser alcançado a partir de qualquer ponto de partida) para este algoritmo. Devemos notar que este é, no melhor de nosso entendimento, o algoritmo determinístico de evolução mais razoável que se possa imaginar. Seria uma abordagem diferente se adicionássemos algum tipo de estocasticidade na pesquisa da paisagem. Decidimos usar o algoritmo acima mencionado, simples e, portanto, tratável, determinístico e ganancioso. No manuscrito revisado, esclarecemos este ponto na descrição do algoritmo de busca, tornando explícito que o algoritmo encontra um caminho de otimização em que cada etapa envolve o aumento máximo possível da robustez do código, e adicionamos uma declaração sobre advertências na discussão.

A validade de uma paisagem de aptidão, seja quantitativa ou ilustrativa (Fig. 9), deriva de sua métrica (medida de distância) e função de aptidão (altura). A métrica de distância escolhida aqui são as trocas. Ou seja, um passo na paisagem equivale a uma troca no significado de duas famílias de códons que codificam diferentes aminoácidos. Os autores afirmam que é provável que o código genético tenha evoluído, pelo menos em parte, por meio dessas trocas. Woese (BioScience 20 (8): 471–480 + 485 [1970]) considerou vários mecanismos para a evolução do código. Como os autores, ele observou que as redesignações de códons eram quase certas de serem fortemente deletérias, mas em vez disso argumentou que esse obstáculo favorecia uma classe alternativa de caminhos evolutivos, a saber, refinamento de códons estocásticos ancestrais sobrepostos - designações de aminoácidos em famílias mais precisamente delineadas. As evidências que abordam o argumento de Woese, especificamente em apoio à importância das trocas, devem ser fornecidas no início do manuscrito, pois a plausibilidade das conclusões depende da aceitação dessa premissa.

Resposta dos autores: Novamente, este trabalho não é uma tentativa de reconstruir um cenário verdadeiramente realista para a evolução do código, mas sim para determinar o status do código padrão no espaço do código, em comparação com vários conjuntos de códigos aleatórios, e delinear possíveis ligações evolutivas entre os código padrão e diferentes códigos aleatórios. Isso é esclarecido na revisão.

Os autores observam que 9 ou 11 trocas são necessárias para levar o código padrão ao seu mínimo ganancioso, e se referem a essa distância como "relativamente pequena", esta interpretação deve ser justificada. Como implícito acima, as mutações 9-11 são suficientes para mover qualquer código até a metade de todo o vasto espaço de todos os códigos bloqueados (mas lembre-se de que o mínimo ganancioso não é necessariamente o mínimo local mais próximo ou mais profundo). Como essas trocas são macromutações - várias mutações físicas provavelmente seriam necessárias para trocar duas famílias de quatro códons - a distância certamente seria ainda maior na realidade. Sugiro fornecer o cálculo acima do comprimento máximo do caminho mais curto para colocar em perspectiva qualquer distância encontrada na revisão.

Resposta dos autores: "Relativamente pequeno" significa, literalmente, relativamente pequeno em relação a outros códigos aleatórios. Não nos parece que uma justificativa adicional seja necessária.

O termo "robustez translacional" foi usado anteriormente para se referir à robustez de proteínas individuais a erros de tradução (Drummond et al. PNAS 2005 Koonin e Wolf, Curr. Op. Biotech. 2006). Aqui, ele está sendo aplicado pela primeira vez ao código genético para denotar a ideia de que certos códigos têm espectros de erro que levam a dobras proteicas interrompidas ou funcionam menos do que outros. Esses são fenômenos diferentes - na biofísica de como a robustez pode ser obtida e modificada, e o alcance das consequências se ela for alterada, entre outros aspectos - e usando o mesmo termo arrisca-se a induzir a impressão oposta. O fenômeno em consideração foi o assunto de muitos trabalhos anteriores, portanto, o uso comum de "minimização de erro" no campo pode ser considerado. Se um novo termo for procurado, "robustez de erro" incorporaria o conceito de robustez, embora cuidadosamente o distinguisse de trabalhos anteriores. Se o termo deve ser mantido, uma breve descrição de como seu uso aqui difere da definição anterior ajudaria a minimizar a confusão.

Resposta dos autores: Concordamos, a terminologia aqui merece mais atenção. "Robustez translacional" pode ser ambíguo, mas "minimização de erros" também não é uma boa frase porque a estrutura do código não minimiza os erros, minimiza seus efeitos. Então percorremos o manuscrito e fizemos alterações, falando de "robustez aos erros de tradução" ou, onde nenhuma ambigüidade é percebida, simplesmente, de "robustez".

Avaliador 3: Rob Knight, Universidade do Colorado, Boulder

Neste manuscrito, Novozhilov et al. fornecem uma exploração mais detalhada do nível de otimização do código genético e da trajetória evolutiva de otimização do que estava disponível anteriormente. Especificamente, eles usam uma abordagem padrão para medir o "custo" de um código genético em termos da frequência ponderada de erros de gravidade diferente e medem a trajetória dos códigos usando um algoritmo de otimização hill-climbing. Eles recapturam o resultado incontroverso de que o código genético é muito melhor em minimizar erros do que um código genético aleatório (como foi mostrado por muitos autores), mas não está em um ótimo local nem global (como também foi mostrado anteriormente). No entanto, os resultados vão além do que foi feito anteriormente, comparando a trajetória evolutiva do código genético padrão com as trajetórias de outros códigos aleatórios para obter uma estimativa de como o processo geral deve se parecer.

Eu acredito que os autores exageram seu resultado de que o código genético padrão "não é especial". Seus próprios resultados mostram que é difícil de explicar, exceto como resultado de um processo de otimização: o argumento de que o código genético padrão é um ótimo global não é levado a sério no campo, de modo que os resultados não podem ser vistos como uma reviravolta. (veja a discussão entre Steve Freeland, Massimo Di Giulio e eu no TiBS em 2000, que é citado apropriadamente no artigo). Em vez disso, eles mostram que, como a maioria das outras características dos organismos, o código genético é otimizado, mas não ótimo, e provavelmente reflete uma série de restrições além da característica específica que está sendo examinada. O manuscrito também poderia se beneficiar de uma redução substancial, visto que parece ser relativamente longo em relação ao seu valor de notícia.

Resposta dos autores: Quando dizemos que o código padrão "não é especial", queremos dizer que ele poderia muito bem ter evoluído por meio da otimização parcial de um código puramente aleatório da mesma estrutura de bloco. Várias edições foram feitas para esclarecer isso, mas a essência permanece. De certa forma, esta é uma mudança de um copo meio cheio apregoado em vários estudos anteriores que enfatizaram que o código padrão era "um em um milhão" ou até melhor do que isso, para um copo meio vazio onde o código padrão aparece bastante trivial quando toda a paisagem é considerada.

É interessante que muitos dos códigos genéticos não canônicos de fato têm diferentes estruturas de blocos ou contagens de aminoácidos do que os códigos genéticos canônicos: na verdade, esta parece ser a principal maneira pela qual o código genético está evoluindo atualmente (ver Knight et al. 2001 Nature Reviews Genetics para uma discussão e Caporaso et al. 2005 J Mol Evol para algumas simulações envolvendo estruturas de blocos alternativas - os autores podem considerar a citação deste último artigo na discussão de modelos alternativos para evolução de código). Pode valer a pena relaxar algumas dessas suposições nas simulações para modelar com mais precisão como pensamos que o código está mudando hoje, embora isso talvez esteja além do escopo do presente manuscrito. Fizemos alguns trabalhos sobre a otimização dos códigos não canônicos em Freeland et al. Mol Biol Evol.

Resposta dos autores: As especificidades dos códigos desviantes nos organismos modernos, de fato, parecem estar além do escopo do artigo. É difícil ter certeza de que eles recapitulam de alguma forma a evolução original do código.

Acho que a afirmação "o código padrão não tem nada de notável" é enganosa, pelas razões mencionadas acima. Ainda é muito melhor para minimizar erros do que a grande maioria dos códigos: talvez os autores pudessem reafirmar o que eles querem dizer com mais clareza.

Resposta dos autores: Reformulado e qualificado na revisão.

Ainda discordo que o artigo anterior citado, pelos mesmos autores, aborda adequadamente a evidência a favor de um efeito estereoquímico na estrutura do código moderno. O Caporaso et al. O artigo do JME de 2005 mostra que há bastante "espaço" para adaptação, mesmo que partes substanciais do código tenham sido corrigidas por estereoquímica, por exemplo. Da mesma forma, o presente artigo não discute realmente a evidência que apóia os modelos coevolucionários, embora possa ser argumentado que ambas as linhas de evidência estão fora do escopo deste trabalho.

Resposta dos autores: Nesse contexto, o artigo anterior dos mesmos autores (YIW e EVK) é citado como uma revisão sucinta das evidências que apóiam (ou não) a hipótese estereoquímica. A principal conclusão é que não há evidências convincentes a favor dessa hipótese, e nós defendemos isso. Quanto ao fato de haver muito espaço para adaptação, não parecemos estar em disputa neste.

A discussão da circularidade do uso de matrizes PAM deve citar o artigo 2001 J Theor Biol de Di Giulio sobre o assunto, e também mostro em minha tese de doutorado que mesmo uma contaminação muito pequena de uma matriz de substituição com a matriz do código genético pode levar a significância estatística artefatual da otimalidade do código genético.

Resposta dos autores: A referência Di Giulio foi adicionada [48]. Infelizmente, no momento, não temos acesso à tese.

A afirmação de que "usando este algoritmo podemos encontrar a trajetória evolutiva mais curta de um dado código inicial até seu mínimo local da função de custo de erro" não é verdadeira - a trajetória mais curta pode envolver uma transição para uma solução pior para chegar a uma melhor . O algoritmo empregado só pode encontrar o caminho de melhoria contínua mais curto, que pode ser muito mais longo do que uma rota direta. Este ponto deve ser esclarecido no manuscrito.

Resposta dos autores: Na verdade, este ponto foi esclarecido - veja a resposta aos comentários de Drummond acima.


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Função do Código Genético

O código genético permite que as células contenham uma quantidade impressionante de informações.

Considere o seguinte: um óvulo fertilizado microscópico, seguindo as instruções contidas em seu código genético, pode produzir um ser humano ou elefante que tem até mesmo personalidade e comportamentos semelhantes aos de seus pais. Tem muita informação aí!

O desenvolvimento do código genético foi vital porque permitiu que os seres vivos produzissem de maneira confiável os produtos necessários à sua sobrevivência - e passassem as instruções de como fazer o mesmo para a próxima geração.

Quando uma célula tenta se reproduzir, uma das primeiras coisas que faz é fazer uma cópia de seu DNA. Esta é a fase “S” do ciclo celular, que significa a “Síntese” de uma nova cópia do DNA da célula & # 8217s.

A informação codificada no DNA é preservada pelo emparelhamento específico de bases de DNA entre si. A adenina só se liga com a timina, a citosina com a guanina, etc.

Isso significa que, quando uma célula deseja copiar seu DNA, tudo o que ela precisa fazer é separar as duas fitas da dupla hélice e alinhar os nucleotídeos com os quais as bases do DNA existente “querem” emparelhar.

Este par de bases específico garante que o novo filamento parceiro conterá a mesma sequência de pares de bases - o mesmo “código” & # 8211 que o filamento parceiro antigo. Cada dupla hélice resultante contém uma fita de DNA antigo emparelhada com uma fita de novo DNA.

Essas novas hélices duplas serão herdadas por duas células-filhas. Quando é hora de essas células-filhas se reproduzirem, cada fita dessas novas hélices duplas atua como modelos para uma nova hélice dupla!

Quando chega a hora de uma célula “ler” as instruções contidas em seu DNA, ela usa o mesmo princípio de ligação de pares específicos. O RNA é muito semelhante ao DNA, e cada base de RNA se liga especificamente a uma base de DNA. O uracil liga-se à adenina, a citosina à guanina, etc.

Isso significa que, assim como a replicação do DNA, as informações no DNA são transferidas com precisão para o RNA, desde que a fita de RNA resultante seja composta de bases que se ligam especificamente às bases do DNA.

Às vezes, a própria fita de RNA pode ser o produto final. Estruturas feitas de RNA desempenham funções importantes em nós mesmos, incluindo a montagem de proteínas, a regulação da expressão gênica e a catalisação da formação de proteínas.

Na verdade, alguns cientistas pensam que a primeira vida na Terra pode ter sido composta principalmente de RNA. Isso ocorre porque o RNA pode armazenar informações em seus pares de bases assim como o DNA, mas também pode realizar algumas funções enzimáticas e regulatórias.

Na maioria dos casos, entretanto, o RNA passa a ser transcrito em uma proteína. Usando os aminoácidos “blocos de construção da vida”, nossas células podem construir quase máquinas de proteína para quase qualquer propósito, de fibras musculares a neurotransmissores e enzimas digestivas.

Na transcrição de proteínas, os códons de RNA que foram transcritos do DNA são “lidos” por um ribossomo. O ribossomo encontra o RNA de transferência apropriado (tRNA) com “anti-códons” que são complementares aos códons no RNA mensageiro (mRNA) que foi transcrito do DNA.

Os ribossomos catalisam a formação de ligações peptídicas entre os aminoácidos à medida que "lêem" cada códon no mRNA. No final do processo, você tem uma cadeia de aminoácidos conforme especificado pelo DNA - ou seja, uma proteína.

Outros blocos de construção da vida, como açúcares e lipídios, são, por sua vez, criados por proteínas. Desta forma, a informação contida no DNA é transformada em todos os materiais da vida, usando o código genético!


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Comentários:

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