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A que taxa ocorre a sinaptogênese em adultos?

A que taxa ocorre a sinaptogênese em adultos?



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Em muitos artigos, posso encontrar a taxa de sinaptogênese no seu nível mais alto: cerca de 580.000 / minuto (semanas 6-23 após a concepção). No entanto, estou tendo problemas para encontrar a taxa com que ocorre em adultos. Eu encontro artigos afirmando que é maior em áreas como o hipocampo do que outras áreas e depende de coisas como exercícios e estimulação, mas sem números.

Qual é a taxa de sinaptogênese em um cérebro adulto?


Fronteiras na ciência marinha

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    Resumo

    Disfunção de RBFOX3 foi identificada em transtornos do neurodesenvolvimento, como transtorno do espectro do autismo, deficiências cognitivas e epilepsia e uma relação causal com essas doenças foi previamente demonstrada com Rbfox3 camundongos knockout homozigotos. Apesar da importância do RBFOX3 durante o neurodesenvolvimento, a função do RBFOX3 em relação à neurogênese e sinaptogênese permanece obscura. Para resolver esta questão crítica, traçamos o perfil do padrão de expressão de desenvolvimento de Rbfox3 no cérebro de camundongos do tipo selvagem e analisou o volume do cérebro, comportamentos relevantes para a doença, neurogênese, plasticidade sináptica e sinaptogênese em Rbfox3 camundongos knockout homozigotos e seus correspondentes do tipo selvagem. Aqui relatamos essa expressão de Rbfox3 difere em termos de desenvolvimento para regiões distintas do cérebro. Além disso, Rbfox3 camundongos knockout homozigotos exibiram hiperalgesia fria e habilidades cognitivas prejudicadas. Focando nos fenótipos do hipocampo, descobrimos Rbfox3 camundongos knockout homozigotos exibiram déficits na neurogênese, que foram correlacionados com deficiências cognitivas. Além disso, o RBFOX3 regula os exons de genes com funções relacionadas às sinapses. A plasticidade e densidade sináptica, que estão relacionadas aos comportamentos cognitivos, foram alteradas no giro dentado do hipocampo de Rbfox3 A plasticidade sináptica de camundongos knockout homozigotos diminuiu e a densidade das sinapses aumentou. Em conjunto, nossos resultados demonstram o importante papel do RBFOX3 durante o desenvolvimento e maturação neural. Além disso, anormalidades na estrutura e função sináptica ocorrem em Rbfox3 camundongos knockout homozigotos. Nossos resultados podem oferecer explicações mecanicistas para doenças do cérebro humano associadas ao RBFOX3 disfuncional.

    Citação: Lin Y-S, Wang H-Y, Huang D-F, Hsieh P-F, Lin M-Y, Chou C-H, et al. (2016) Neuronal Splicing Regulator RBFOX3 (NeuN) Regula a neurogênese e sinaptogênese do hipocampo adulto. PLoS ONE 11 (10): e0164164. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0164164

    Editor: Cesar V. Borlongan, Universidade do Sul da Flórida, ESTADOS UNIDOS

    Recebido: 2 de agosto de 2016 Aceitaram: 20 de setembro de 2016 Publicados: 4 de outubro de 2016

    Direito autoral: © 2016 Lin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença de Atribuição Creative Commons, que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original e a fonte sejam creditados.

    Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão no documento e nos arquivos de informações de apoio.

    Financiamento: Este trabalho foi financiado pelo Ministério da Ciência e Tecnologia de Taiwan (NSC 102-2320-B-002- 001, MOST 103-2320-B-002-057 e MOST 104-2314-B-002-078-MY3 para HS .H.) E National Taiwan University (AIM para Top University Excellent Research Project, 102C101-42 e 103R4000 para HS.H. e SSG). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.

    Interesses competitivos: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes.


    Como funciona a neuroplasticidade?

    Sabemos que os neurônios se comunicam entre si por meio de sinais eletroquímicos. Esses sinais são transmitidos por meio de uma estrutura no neurônio chamada sinapse. Estimular as vias neurais por meio de uma função cognitiva repetitiva e formadora de memória (como estudar ou praticar) fortalece a comunicação sináptica entre os neurônios. Além disso, o cérebro tem a capacidade de criar novas sinapses. Embora a neuroplasticidade possa ocorrer naturalmente à medida que passamos por diferentes experiências, as mudanças no cérebro também podem ser ativadas por meio de exercícios de neuroplasticidade e treinamento cognitivo.


    Materiais e métodos

    Fatias de hipocampo organotípicas cultivadas foram preparadas a partir de ratos Sprague Dawley com 6–7 dias de idade e cultivadas conforme descrito (35). Fatias foram transfectadas com proteínas de interesse usando biolística 60-72 h antes dos experimentos, ou 5-6 d para siRNA. Os mEPSCs mediados por AMPAR foram registrados na presença de 1 μM de TTX e 100 μM de PTX a -60 mV, conforme descrito (9). Para todos os experimentos, foi registrado um número equivalente de células de controle não transfectadas e transfectadas da mesma fatia. Para a imagem, as fatias foram fixadas após 3 dias de expressão usando 4% de PFA e 4% de sacarose ou perfundidas com líquido cefalorraquidiano artificial (ACSF) para imagens ao vivo a 32–34 ° C. Todas as imagens foram obtidas em dendritos apicais de primeira ou segunda ordem de ramificação. As espinhas foram definidas como protrusões com mais de 0,5 μm e menos de 3 μm de comprimento e cabeça redonda. Filopódios foram definidos como protrusões com mais de 3 μm de comprimento, sem cabeça visível. Um teste de Kolmogorov-Smirnov foi usado para analisar a distribuição cumulativa do IEI. Todas as outras análises usaram média ± SEM e Student's t teste. A significância foi definida em P ≤ 0,05 (consulte a Tabela S1 para obter os valores específicos). Para construções e detalhes, consulte Materiais e métodos SI.


    O modelo de ativação imune materna pré-natal de ASD

    Etiologias não genéticas podem ser responsáveis ​​por 30-41% do risco de TEA [113], e tais fatores podem agir independentemente ou em combinação com fatores genéticos [113]. Um sistema de modelo não genético bem estabelecido para estudar a fisiopatologia do TEA é o modelo de ativação imune materna pré-natal (MIA) [114,115,116]. A ligação entre MIA e risco aumentado para ASD é reforçada por estudos de base populacional em grande escala que mostram risco pequeno, mas significativamente aumentado devido a infecções maternas pré-natais [117,118,119,120,121,122]. Os modelos MIA têm déficits sociais, de vocalização, ritualísticos, de exploração e outros déficits comportamentais semelhantes ao ASD [123,124,125]. Os modelos atuais de MIA ASD expõem filhotes de roedores em desenvolvimento a miméticos bacterianos ou virais [126] para eliciar fortes respostas imunológicas. Isso é programado para imitar aproximadamente a infecção entre 8 a 12 semanas durante o primeiro trimestre em humanos, quando as células progenitoras neurais estão proliferando para expandir a área de superfície cortical e promover estratificação cortical [37, 39].

    MIA regula fortemente a expressão gênica do ciclo celular e a proliferação celular e pode causar crescimento excessivo do cérebro [127,128,129]. Semelhante a alguns casos de ASD, MIA induz a superprodução de neurônios [129] e aumenta a espessura cortical [129, 130] e o tamanho do cérebro [130] como visto em muitas crianças com ASD [5, 8, 10, 13, 14, 18] . As alterações de expressão gênica também envolvem processos de migração neuronal [128] que podem estar subjacentes aos defeitos de estratificação cortical observados, caracterizados por um aumento de 24% no número de neurônios nas camadas corticais II / III [131]. A MIA também pode induzir fenótipos corticais mais complexos, como displasia cortical focal [81, 132], semelhantes aos encontrados em TEA [34] (Fig. 7). Além disso, a heterogeneidade da citoarquitetura é vista, característica dos casos de TEA [34, 132]. Quando a displasia cortical focal está presente, comportamentos semelhantes aos do TEA ocorrem, mas quando seu desenvolvimento é evitado, comportamentos semelhantes aos do TEA não ocorrem [81].

    Em uma única ninhada, uma única injeção pré-natal de poli (I: C) pode causar diferentes defeitos de estratificação cortical em filhotes que se assemelham a alguns tipos de displasias corticais focais observados em diferentes indivíduos com TEA. uma Expressão de marcadores específicos de múltiplas camadas (II-IV e V, VI) no córtex do camundongo de Choi e colegas [81, 132]. O desenvolvimento da camada de córtex de camundongo típico é mostrado no canto superior esquerdo (PBS), enquanto os tipos heterogêneos de displasia cortical focal são causados ​​pela ativação imune materna pré-natal (MIA) por dsRNA sintético, poli (I: C), conforme mostrado nos outros três painéis. b Em uma única ninhada, uma única injeção pré-natal de poli (I: C) pode causar diferentes defeitos de estratificação em filhotes, incluindo protrusões, intrusões e desorganização laminar e outros tipos de displasia cortical focal, bem como filhotes com córtex típico. Os fenótipos causados ​​por MIA comportamentais corticais e semelhantes ao ASD são dependentes da IL-17a materna. c Um caso pós-morte de ASD de 9 anos com ADNP mutação do gene tem malformação da superfície cortical frontal macroscópica focal (seta branca) e interrupção da estratificação cortical subjacente, conforme visualizado pela expressão de marcadores específicos de múltiplas camadas e tipos de células (ver região marcada pelas duas setas azuis claras ver Fig. 1 em Stoner et al [34]). Diferentes genes marcadores representados por cores diferentes. Esta região focal também tem clusters de células migradas incorretamente (não mostrado nesta seção). A inserção mostra a mesma localização do córtex visualizada pela coloração de Nissl para revelar ainda mais a ondulação e protrusão da superfície (ver seta preta). Um caso pós-morte de ASD de 2 anos mostrado em d com intrusões de superfície visualizadas por coloração de Nissl e em e com intrusão de superfície visualizada por marcadores específicos de camada múltipla e específicos de tipo de célula [34]. Adaptado de Choi et al. [132] e Stoner et al. [34]

    Além de causar desregulação da proliferação, migração neuronal anormal e displasia, aumento do tamanho do cérebro e comportamento semelhante ao TEA, os modelos animais de MIA também levam a muitas outras anormalidades neuroanatômicas e moleculares encontradas no TEA (Tabela 2).

    Dados os diversos fenótipos associados ao TEA que surgem com um desafio imunológico pré-natal, os efeitos induzidos por MIA no neurodesenvolvimento fornecem informações sobre os mecanismos moleculares por trás do TEA e distúrbios do neurodesenvolvimento relacionados. Dentro da paisagem neuropatológica e heterogênea molecular do ASD, o MIA interrompe o desenvolvimento fetal, envolvendo programas de transcrição que são anormais no tecido cerebral do ASD adulto e genes com mutações ASD de alta confiança ou seus alvos a jusante [127]. Esta evidência sugere vias interrompidas compartilhadas entre etiologias genéticas e não genéticas e a possibilidade de uma interação muito mais relevante entre um fundo genético em risco para ASD e gatilhos ambientais. Trabalho de Le Belle et al. [130] identificaram que o aumento do cérebro devido a Pten A haploinsuficiência em camundongos aumentou de 8 para 44% quando combinada com MIA, demonstrando assim os efeitos interativos das mutações do gene MIA e ASD na interrupção do desenvolvimento cortical. Essa interrupção aumentada ocorre por meio da ativação da sinalização redox celular em resposta à infecção [130,133]. As espécies reativas de oxigênio (ROS) podem aumentar a autorrenovação e neurogênese das células-tronco por meio da inativação reversível de PTEN e hiperativação da via NADPH oxidase (NOX) -PI3K [134], que em última análise, durante o desenvolvimento pós-natal inicial, resultar em cérebros aumentados e comportamentos autistas.

    A MIA também causa efeitos deletérios de longa duração no cérebro pós-natal semelhantes aos esperados de mutações na linha germinativa em pacientes com distúrbios do neurodesenvolvimento [127]. Esses efeitos provavelmente envolvem a desregulação epigenética de programas transcricionais que são sensíveis a mudanças ambientais ou insultos [135,136,137]. Mediadores inflamatórios (por exemplo, citocinas) induzem tais alterações durante o neurodesenvolvimento [138] por modificações de histonas [139], alterações de metilação no promotor de genes críticos de ASD (por exemplo, MECP2) [140] ou genes envolvidos em funções sinápticas [141] e mudanças globais de metilação [136]. É importante ressaltar que os níveis aumentados de IL-6 isoladamente recapitulam aspectos da fisiopatologia do TEA [138, 142, 143]. No nível molecular, a IL-6 aumenta a atividade das metiltransferases 1 do DNA (DNMT1) com efeitos de ativação nas vias de sinalização JAK / STAT3, NF-κB e PI3K / AKT / mTOR [144.145.146.147.148] afetando a regulação das funções relacionadas à autofagia, que são necessários para manter a homeostase celular sob estresse [149], como um insulto pré-natal. Isso fornece uma forte ligação entre fatores imunológicos pró-inflamatórios, crescimento corporal por meio da ativação da via mTOR e proliferação descontrolada típica de doenças relacionadas ao câncer [150, 151,152,153]. A desregulação genética ou epigenética de tais vias está associada a vários distúrbios do neurodesenvolvimento, em particular psiquiátricos, caracterizados por tamanho anormal do cérebro (aumentado e reduzido) [154, 155]. Consistentemente, descobrimos que o MIA altera os principais componentes da via de sinalização TSC / mTOR com a ativação final do fator de iniciação da tradução EIF4E, que é previsto para alterar a regulação das divisões das células progenitoras neurais durante a gestação média [127, 156,157,158]. Essa regulação também pode ser alterada pela ativação das células da microglia sob condições de estresse, incluindo MIA e / ou em resposta ao aumento dos níveis de IL-6 [142]. O comprometimento na regulação das funções da micróglia é visto consistentemente em estudos ASD [42, 159, 160] e provavelmente está envolvido na regulação anormal do número de neurônios nos estágios pré e pós-natal.

    O acúmulo de evidências consolida a ideia de que os modelos ambientais de fenótipos associados ao TEA podem fornecer informações valiosas para ajudar a desenvolver estratégias potenciais de tratamento, prevenção ou intervenção. Por exemplo, MIA altera a expressão em vias compartilhadas com aqueles na síndrome do X frágil para os quais avanços no desenvolvimento de drogas estão em andamento. Com uma melhor compreensão dos mecanismos por trás das etiologias ambientais de ASD, como MIA, poderíamos potencialmente identificar alvos terapêuticos passíveis de prevenção e / ou tratamento mais tarde na vida [161, 162]. Nesse cenário, as drogas que almejam com sucesso essas vias na síndrome do X frágil podem ser potencialmente readaptadas [127]. Outros estudos usaram células-tronco mesenquimais [163] ou tratamento farmacológico para bloquear ou antagonizar o efeito do MIA nas vias purinérgicas [164] ou inflamatórias [142, 165, 166].


    Uma hipótese neurotrófica de depressão: papel da sinaptogênese nas ações dos antagonistas do receptor NMDA

    Estudos moleculares e celulares demonstraram ações opostas do estresse e do tratamento antidepressivo na expressão de fatores neurotróficos, particularmente o fator neurotrófico derivado do cérebro, em estruturas límbicas do cérebro. Essas mudanças na expressão e função do fator neurotrófico resultam em alterações estruturais, incluindo a regulação da neurogênese, comprimento dos dendritos e densidade da coluna vertebral no hipocampo e córtex pré-frontal (PFC). Os efeitos deletérios do estresse podem contribuir para a redução do volume dessas regiões cerebrais em pacientes deprimidos. Por outro lado, as ações do tratamento antidepressivo podem ser mediadas em parte pelo bloqueio ou reversão da atrofia causada pelo estresse e pela depressão. Estudos recentes identificaram um novo antidepressivo de ação rápida, a cetamina, em pacientes deprimidos resistentes ao tratamento, que aborda as limitações dos agentes atualmente disponíveis (ou seja, início de ação retardado e baixas taxas de resposta). Descobrimos que a cetamina, um NO antagonista do receptor -metil-d-aspartato (NMDA) causa uma rápida indução da sinaptogênese e formação da coluna vertebral no PFC por meio da estimulação do alvo mamífero da via de sinalização da rapamicina e aumento da síntese de proteínas sinápticas. Esses efeitos da cetamina revertem rapidamente a atrofia dos neurônios do PFC causada pelo estresse crônico e correspondem às ações comportamentais rápidas da cetamina em modelos de depressão. A caracterização de uma nova via de sinalização também identifica novos alvos celulares que podem resultar em ações antidepressivas rápidas e eficazes sem os efeitos colaterais da cetamina.

    1. Introdução

    A depressão é uma doença generalizada, afetando aproximadamente 17 por cento da população em algum momento da vida, com tremendas consequências pessoais e socioeconômicas [1]. As causas subjacentes dessa doença heterogênea, bem como de outros transtornos do humor, permanecem mal compreendidas. Além disso, os tratamentos farmacológicos disponíveis para a depressão têm limitações significativas, incluindo eficácia relativamente baixa (ou seja, aproximadamente um terço dos pacientes respondem ao primeiro agente prescrito) e intervalo de tempo para a resposta ao tratamento (ou seja, os efeitos terapêuticos são observados apenas após duas a três semanas e, em muitos casos, meses de tratamento) [2]. Essas limitações destacam uma grande necessidade não atendida de agentes antidepressivos mais eficazes e de ação rápida, particularmente com as altas taxas de suicídio em indivíduos deprimidos.

    Apesar desses problemas, estudos recentes começaram a elucidar a neurobiologia da depressão, bem como a resposta ao tratamento, e identificaram novos agentes que têm o potencial de fornecer taxas de resposta mais eficazes e rápidas. Nesta revisão, fornecemos uma breve atualização sobre o papel dos fatores neurotróficos na etiologia e no tratamento de doenças relacionadas à depressão e ao estresse. Em seguida, discutimos as consequências celulares e comportamentais da sinalização do fator neurotrófico alterado em resposta ao estresse e tratamentos com antidepressivos. Em particular, novas evidências demonstrando que o romance de ação rápida NOs antagonistas do receptor -metil-d -aspartato (NMDA) aumentam a sinaptogênese e os mecanismos subjacentes a esse efeito são discutidos.

    2. Neurobiologia da depressão: atrofia e perda de neurônios

    Estudos recentes começaram a elucidar a fisiopatologia dos transtornos de humor, fornecendo evidências de atrofia celular e perda de estruturas cerebrais límbicas relevantes. Estudos de imagem cerebral demonstram uma redução no volume das regiões cerebrais límbicas implicadas na depressão, notadamente o hipocampo e o córtex pré-frontal (PFC) [3,4]. Estudos post-mortem relatam uma redução no tamanho dos neurônios e perda da glia [3,5], e estudos pré-clínicos mostram que a exposição a estresse repetido causa atrofia dos neurônios no hipocampo e PFC, bem como perda da glia [6, 7]. Esses estudos fornecem fortes evidências de que a atrofia e a perda de neurônios e glia são fatores que contribuem para os transtornos relacionados à depressão e ao estresse.

    O papel dos fatores neurotróficos na atrofia e perda de células é apoiado por evidências de que o estresse ou a depressão diminuem a expressão de certos fatores nas regiões do cérebro límbico. Um dos fatores mais estudados é o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). A exposição a diferentes tipos de estresse físico ou social diminui os níveis de BDNF no hipocampo e PFC em modelos de roedores [6-8].Estudos post-mortem também demonstram uma redução do BDNF nessas regiões em cérebros post-mortem de indivíduos deprimidos [6]. Este trabalho levou a estudos de fatores de crescimento no sangue, que demonstram níveis diminuídos de BDNF no soro de pacientes deprimidos e reversão com tratamento antidepressivo, sugerindo que o BDNF é um biomarcador de depressão e resposta ao tratamento [9,10]. Em contraste com o estresse e a depressão, o tratamento com antidepressivos aumenta a expressão de BDNF no hipocampo e PFC [6,8]. A regulação positiva do BDNF é observada após a administração crônica, mas não aguda, de diferentes classes de antidepressivos, incluindo 5-hidroxitriptamina (5-HT) e inibidores seletivos da recaptação da norepinefrina. Também há evidências de que o tratamento com antidepressivos aumenta o BDNF em cérebros post-mortem de indivíduos em uso de antidepressivos no momento da morte, bem como aumenta os níveis sanguíneos dos pacientes, conforme discutido anteriormente [6,9,10].

    Além do BDNF, outros fatores neurotróficos / de crescimento têm sido implicados na depressão, incluindo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblastos 2 e fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1). Alguns desses fatores são mais conhecidos por seus efeitos nos tecidos periféricos (por exemplo, VEGF e IGF-1), mas também são expressos em neurônios e glia e influenciam a função cerebral [6,11,12]. Os tratamentos de estresse e antidepressivos têm efeitos opostos na expressão desses fatores. Além disso, estudos funcionais demonstram que níveis alterados desses fatores neurotróficos / de crescimento resultam em consequências nos modelos comportamentais de depressão. No entanto, esta revisão se concentrará principalmente no BDNF.

    3. Uma hipótese neurotrófica de depressão e resposta ao tratamento

    Juntos, a expressão gênica pré-clínica e clínica e os estudos de imagem apoiam uma hipótese neurotrófica de depressão e resposta ao antidepressivo. Essa hipótese propõe que a depressão resulta da diminuição do suporte neurotrófico, levando à atrofia neuronal, diminuição da neurogênese hipocampal e perda da glia, e que o tratamento com antidepressivos bloqueia ou reverte esse déficit de fator neurotrófico e, assim, reverte a atrofia e a perda celular [6,13].

    A hipótese neurotrófica foi testada usando várias estratégias para superexpressão ou knockdown de BDNF. Esses estudos fornecem fortes evidências de que a infusão de BDNF é suficiente para produzir uma resposta antidepressiva em modelos comportamentais e que o BDNF é necessário para uma resposta aos tratamentos antidepressivos [6,8]. No entanto, há muito menos evidências de que a depleção de BDNF causa comportamentos depressivos. A maioria dos estudos de camundongos mutantes com deleção de BDNF relatam comportamento normal em modelos de depressão, com a exceção de que camundongos mutantes fêmeas condicionais apresentam aumento da imobilidade no teste de natação forçada (FST) [14,15]. No entanto, um estudo recente usando a interferência de RNA para eliminar a expressão do BDNF em sub-regiões do hipocampo relata comportamentos depressivos no nado forçado e nos testes de preferência pela sacarose [16]. A discrepância entre esses estudos pode ser devido a diferentes abordagens de knockdown, bem como à metodologia comportamental [16]. Além disso, os efeitos específicos da região do BDNF (efeito antidepressivo no hipocampo, mas um efeito pró-depressivo no nucleus accumbens) podem influenciar os resultados comportamentais, particularmente em modelos de camundongos mutantes onde o nocaute é global e não localizado em uma região cerebral particular [6 , 7].

    (a) Interações gene x ambiente de fator neurotrófico derivado do cérebro

    Também é importante considerar a possibilidade de que, embora a depleção de BDNF possa não ser suficiente para causar comportamento depressivo, ela pode resultar em um estado de suscetibilidade aumentada. Pesquisas básicas e estudos clínicos recentes fornecem evidências de uma interação gene x ambiente do BDNF. Camundongos mutantes de deleção heterozigótica, que expressam aproximadamente metade dos níveis normais de BDNF, exibem comportamento normal sob condições basais, mas exibem um fenótipo depressivo após exposição ao estresse ([17], mas veja [18]).

    Os avanços na genética humana também fornecem um meio de examinar a influência do BDNF na suscetibilidade e resiliência. Foi identificado um polimorfismo de nucleotídeo único do BDNF, Val66Met, que diminui o processamento e a liberação dependente da atividade de BDNF [19]. O alelo BDNF Met está associado à redução da memória episódica e função executiva, e diminuição do volume do hipocampo em pacientes normais e deprimidos [19]. Embora não haja associação direta com a depressão, o alelo BDNF Met aumenta a vulnerabilidade para desenvolver depressão em indivíduos expostos a estresse ou trauma no início da vida [20-22]. Camundongos mutantes com um knockin do alelo BDNF Met exibem ansiedade aumentada em modelos comportamentais e não respondem ao tratamento antidepressivo [23].

    4. Regulação da neurogênese por estresse e tratamento antidepressivo

    As alterações do BDNF, bem como de outros fatores neurotróficos, indicam que o estresse e o tratamento com antidepressivos resultam em alterações celulares, notadamente na regulação da neurogênese e na complexidade dos processos neuronais (ver abaixo). Uma breve revisão da neurogênese e uma visão geral mais extensa dos estudos recentes de respostas sinaptogênicas são fornecidos.

    O nascimento de novos neurônios ou a neurogênese continua a ocorrer em zonas neurogênicas selecionadas no cérebro adulto. Isso inclui a zona subventricular que dá origem aos neurônios do bulbo olfatório e a zona subgranular que gera células granulares do giro dentado do hipocampo. Semelhante à regulação do BDNF no giro denteado, o estresse e os tratamentos com antidepressivos exercem efeitos opostos sobre a neurogênese no hipocampo adulto (figura 1). Diferentes tipos de estresse físico e social agudo ou crônico diminuem a neurogênese, enquanto os tratamentos antidepressivos crônicos, incluindo inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) e inibidores seletivos da recaptação da norepinefrina (NSRIs), aumentam a neurogênese [6,24]. A relevância da neurogênese para a depressão e as respostas aos antidepressivos em humanos foi examinada, embora a evidência seja limitada a alguns estudos post-mortem. Um relatório recente mostra que a taxa de nascimento de novas células é significativamente aumentada em indivíduos deprimidos recebendo tratamento antidepressivo antes e no momento da morte [25]. No entanto, o nascimento celular não diminuiu em indivíduos deprimidos não tratados.

    Figura 1. Ações opostas do estresse e antidepressivos sobre o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e a neurogênese. O estresse diminui e o tratamento com antidepressivos aumenta a expressão do BDNF, bem como do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) na camada de células granulares do giro denteado do hipocampo. Essas mudanças na expressão do fator de crescimento contribuem para a regulação da neurogênese por estresse e antidepressivos. Os efeitos negativos do estresse também são mediados em parte pela interleucina-1 (IL-1). Este modelo mostra a proliferação de células progenitoras neurais dando origem a novos neurônios no hipocampo adulto. Os antidepressivos influenciam a proliferação e a sobrevivência de novos neurônios por meio de efeitos no BDNF e VEGF. Veja o texto para detalhes.

    O papel do BDNF na regulação da neurogênese foi examinado usando uma série de abordagens diferentes. Estudos em camundongos com deleção de BDNF foram misturados, enquanto a deleção de TrkB em células progenitoras neurais é relatada para bloquear a proliferação de neurônios recém-nascidos [26,27]. Foi relatado que o knockdown de BDNF localizado usando interferência de RNA bloqueia a diferenciação, mas não a proliferação de neurônios recém-nascidos [16]. O bloqueio de TrkB pela expressão de TrkB negativo dominante ou deleção de TrkB em células progenitoras também bloqueia a indução de antidepressivos da neurogênese [27,28]. Juntos, esses estudos fornecem evidências de que as alterações do BDNF contribuem para a regulação da neurogênese pelo estresse e tratamentos antidepressivos.

    5. Regulação de processos neuronais e sinaptogênese por estresse

    Além da regulação da neurogênese, a complexidade da árvore dendrítica dos neurônios é alterada pelo estresse e tratamentos antidepressivos. A formação de sinapses da coluna ou sinaptogênese é uma forma chave de neuroplasticidade e representa uma característica fundamental dos neurônios. A sinaptogênese é uma mudança estrutural em um nível subcelular que ocorre em resposta à atividade sináptica e fornece um mecanismo para processar e incorporar novas informações que podem ser usadas para fazer a resposta adaptativa futura apropriada (figura 2). Modelos celulares de aprendizagem e memória, como a potenciação de longo prazo (LTP), têm sido usados ​​para estudar os mecanismos subjacentes à sinaptogênese. O aumento da atividade neuronal leva à inserção de receptores de glutamato e à maturação das sinapses da coluna [29].

    Figura 2. Modelo de estimulação dependente da atividade da sinaptogênese e formação da coluna vertebral. A atividade sináptica e o aumento da transmissão de glutamato podem levar ao aumento da formação de sinapses e da densidade da coluna vertebral. Isso ocorre por meio da inserção de receptores de glutamato-AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico) na membrana pós-sináptica. Os mecanismos subjacentes à regulação da sinaptogênese e formação da coluna vertebral foram estudados usando um modelo celular de aprendizagem e memória, conhecido como potenciação de longo prazo (LTP). Veja o texto para detalhes.

    Os ramos dendríticos dos neurônios podem ser visualizados usando uma série de abordagens, incluindo a impregnação de Golgi ou preenchendo as células com um corante que se difunde ao longo dos processos. Essas abordagens permitem a análise do número e comprimento dos pontos de ramificação dendrítica, e até mesmo o número de espinhos, os pontos de contato sináptico entre os processos neuronais.

    A complexidade dos dendritos neuronais e o número de sinapses da coluna são significativamente diminuídos pela exposição ao estresse crônico. Isso inclui diminuição do número e comprimento dos dendritos apicais na camada de células piramidais CA3 do hipocampo e neurônios piramidais da camada V do PFC [30,31]. Reduções de dendritos e espinhos são observadas no PFC após apenas 7 dias de estresse de contenção [32], e têm sido associadas a comportamentos depressivos após exposição a estresse crônico imprevisível (CUS) [33]. Esses estudos apóiam a possibilidade de que a diminuição da complexidade dos dendritos contribua para o volume reduzido do hipocampo e PFC relatado em pacientes deprimidos.

    O papel do BDNF na regulação da complexidade dos dendritos e na formação da coluna vertebral também foi examinado em camundongos mutantes. Um knockin do polimorfismo BDNF Met foi desenvolvido e estudos mostram que a expressão de até mesmo uma única cópia desta variante humana diminui o número e o comprimento dos dendritos apicais dos neurônios piramidais CA3, semelhantes aos efeitos do estresse crônico nos dendritos [23] . Os camundongos mutantes de deleção heterozigótica BDNF também têm dendritos apicais CA3 reduzidos [23]. Mais estudos serão necessários para determinar se a redução do BDNF é responsável pela atrofia dendrítica causada pelo estresse crônico, mas os achados atuais são consistentes com essa hipótese.

    Embora os medicamentos antidepressivos aumentem a expressão do BDNF, há poucas evidências de que esses agentes revertam a atrofia dendrítica causada pelo estresse crônico. Há um estudo que demonstra que um antidepressivo atípico, a tianeptina, reverte os efeitos do estresse crônico na atrofia dos neurônios piramidais CA3 [34]. A falta de evidências para a reversão do antidepressivo pode refletir os desafios técnicos e o tempo necessário para conduzir esses estudos difíceis. Além disso, é possível que, embora a expressão do BDNF esteja aumentada, os tratamentos antidepressivos típicos não aumentem a liberação de BDNF, que é necessária para o aumento da sinaptogênese [23,35,36].

    6. Ações celulares do antidepressivo de ação rápida, cetamina

    Estudos recentes demonstram que um antagonista não seletivo do receptor NMDA, a cetamina, pode abordar a eficácia limitada e o intervalo de tempo para a resposta terapêutica a antidepressivos típicos. A cetamina é um psicotomimético em baixas doses e um anestésico dissociativo em altas doses. As ações antidepressivas rápidas da cetamina foram relatadas pela primeira vez por Krystal e colaboradores [37], que descobriram que uma dose baixa de cetamina (0,5 mg kg −1, iv) produziu uma resposta antidepressiva rápida, observada após apenas 4 horas e que durou por 3 dias. Estudos subsequentes confirmaram e ampliaram esse achado, relatando respostas rápidas aos antidepressivos à cetamina em 2 horas com efeitos sustentados por até 7 dias [37-41]. Além disso, esses efeitos rápidos da cetamina são observados em pacientes resistentes a dois ou mais antidepressivos típicos e considerados resistentes ao tratamento.

    Essas descobertas representam um dos avanços mais significativos no campo da depressão nos últimos 50 anos: um novo agente antidepressivo eficaz de ação rápida com um mecanismo que é completamente diferente dos medicamentos disponíveis atualmente.

    (a) A cetamina aumenta rapidamente a sinaptogênese

    Os mecanismos celulares e moleculares subjacentes aos rápidos efeitos antidepressivos da cetamina são mais complexos do que o simples bloqueio dos receptores NMDA. As ações rápidas da cetamina também indicam que os efeitos ocorrem via regulação da transmissão sináptica e / ou plasticidade neuronal. Isso pode incluir o aumento da sinaptogênese e da densidade da coluna que poderia se opor à atrofia neuronal causada pelo estresse crônico no PFC e no hipocampo.

    Para abordar essa possibilidade, examinamos a influência da cetamina no número e na função das sinapses da coluna em neurônios PFC. Descobrimos que uma única dose de cetamina aumentou o número de espinhos nos dendritos apicais dos neurônios piramidais da camada V [42]. A administração de cetamina também aumentou a função da coluna, demonstrada por um aumento nas correntes pós-sinápticas excitatórias induzidas por neurotransmissores (EPSCs) dos neurônios. Isso incluiu um aumento na frequência e amplitude de 5-HT- e EPSCs induzidas por hipocretina de neurônios piramidais da camada V. Uma análise mais aprofundada da morfologia da coluna mostra que o tratamento com cetamina aumenta o número de espinhos em forma de "cogumelo", que são os espinhos maduros e mais funcionalmente ativos [42] (figura 2). O aumento no número de espinhos de cogumelo é consistente com o aumento da função sináptica resultante da administração de cetamina, uma vez que os receptores de glutamato são incorporados em espinhos maduros e estão por trás do aumento da amplitude de EPSC.

    Os estudos iniciais de densidade e função da coluna vertebral foram conduzidos 24 horas após a administração de cetamina, mas estudos preliminares indicam que a sinaptogênese pode ocorrer ainda mais rápido, poucas horas após o tratamento. Essa possibilidade é apoiada pela análise de proteínas sinápticas que são necessárias para a sinaptogênese e a formação da nova coluna (figuras 2 e 3). Os níveis das proteínas sinápticas PSD95, GluR1 e sinapsina I foram medidos em preparações de sinaptoneurossoma do PFC. A administração de cetamina aumentou rapidamente os níveis dessas proteínas sinápticas, com aumentos significativos observados após 2 horas e indução sustentada por até 7 dias [42]. Este curso de tempo rápido para a indução de proteínas sinápticas é consistente com o curso de tempo para as ações terapêuticas da cetamina.

    Figura 3. Regulação da sinalização do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) por antagonistas do receptor NMDA. A cetamina aumenta o glutamato extracelular, possivelmente via receptores NMDA nos interneurônios GABAérgicos, resultando na desinibição da transmissão do glutamato. Isso leva à liberação dependente da atividade de BDNF e estimulação de cascatas de sinalização, incluindo Akt, que ativam o sistema translacional mTOR em dendritos de neurônios. A indução da tradução resulta em níveis aumentados de GluR1 e outras proteínas sinápticas, fornecendo a maquinaria necessária para o aumento da sinaptogênese e da formação da coluna vertebral. Esses efeitos contribuem para as ações antidepressivas rápidas e sustentadas da cetamina. Veja o texto para mais detalhes.

    (b) A cetamina reverte rapidamente a atrofia neuronal causada por estresse crônico

    A capacidade da cetamina de aumentar o número da coluna e a função observada em animais normais sugere que a atrofia dos dendritos causada pelo estresse crônico pode ser revertida pela administração de cetamina. Para testar essa hipótese, usamos um modelo CUS de depressão. Este é considerado um dos melhores modelos animais de depressão porque a exposição ao CUS resulta em anedonia ou na incapacidade de sentir prazer, um sintoma característico da depressão. Além disso, a exposição crônica ao estresse causa atrofia dos dendritos apicais e diminui a densidade da coluna vertebral dos neurônios PFC [32].

    Os resultados desses estudos demonstram que a exposição ao CUS por três semanas diminui significativamente o número e a função dos espinhos nos neurônios piramidais da camada V no PFC [33]. Isso inclui uma diminuição no número de espinhos nos tufos distais e proximais dos neurônios da camada V e uma diminuição nas EPSCs induzidas por 5-HT e hipocretina. Houve também uma diminuição significativa nos níveis de proteínas sinápticas, incluindo níveis reduzidos de PSD95, GluR1 e sinapsina I, consistente com a regulação negativa da sinaptogênese. Surpreendentemente, uma única dose de cetamina causou uma reversão rápida e completa do déficit no número e função da coluna vertebral causado por três semanas de exposição ao CUS [33]. A administração de cetamina também reverteu completamente o déficit de proteínas sinápticas, incluindo PSD95, GluR1 e sinapsina I, consistente com a reversão da sinaptogênese.

    Essas descobertas demonstram que a cetamina reverte rapidamente os déficits no número da coluna e na função no PFC resultante da exposição ao estresse crônico. A cetamina também pode causar uma reversão semelhante da atrofia dos neurônios do hipocampo resultante do estresse, embora mais estudos sejam necessários para testar essa hipótese. No entanto, os resultados sugerem que as ações terapêuticas da cetamina podem resultar, pelo menos em parte, da reversão da atrofia neuronal causada pela depressão e do restabelecimento do circuito límbico necessário para o controle da emoção e do humor.

    (c) A cetamina produz ações comportamentais antidepressivas rápidas

    Para examinar a possibilidade de que a indução da sinaptogênese e das proteínas sinápticas possam contribuir para as ações terapêuticas da cetamina, foram realizados estudos de modelos comportamentais de depressão em roedores. Estudos anteriores demonstraram que uma única dose baixa de cetamina produz uma resposta antidepressiva rápida em modelos comportamentais de depressão, incluindo o paradigma FST e desamparo aprendido (LH) [43]. Além disso, um antagonista NMDA NR2B seletivo, Ro 25-6981, também produziu um efeito antidepressivo no modelo FST e LH semelhante aos efeitos da cetamina. A importância desses achados é apoiada por um estudo clínico que demonstra que outro antagonista de NR2B, o CP101.606, também produz uma resposta antidepressiva em pacientes deprimidos [44].

    Confirmamos essas descobertas no paradigma FST e LH, e também demonstramos que a cetamina e o Ro 25-6981 produzem uma resposta antidepressiva rápida em um teste de alimentação com supressão de novidade (NSFT) [42].O NSFT, que mede a latência para alimentação em campo aberto, é considerado um modelo de ansiedade, mas responde à administração crônica, mas não aguda, de antidepressivos SSRI. Por causa da necessidade de tratamento antidepressivo crônico de três semanas, o NSFT fornece uma medida das ações rápidas da cetamina que não pode ser determinada com os modelos FST e LH, que respondem ao tratamento agudo ou subcrônico (1 ou 6 dias, respectivamente) administração de um antidepressivo típico.

    Também examinamos a influência da cetamina no modelo de depressão CUS e no comportamento anedônico resultante, medido pela preferência por uma solução adoçada. A exposição ao CUS por três semanas diminui a preferência pela sacarose e esse efeito é revertido pela administração crônica (três semanas) de um antidepressivo típico, outra razão pela qual o paradigma CUS é considerado um dos melhores modelos de depressão em roedores. O modelo CUS, portanto, fornece um teste rigoroso em roedores da capacidade da cetamina de produzir ações antidepressivas rápidas. Os resultados demonstram que uma única dose de cetamina reverte completamente o déficit no consumo de sacarose causado pela exposição ao CUS [33]. Esta ação rápida da cetamina é paralela à rápida reversão da atrofia da densidade da espinha do neurônio piramidal do PFC causada pela exposição ao CUS. Juntos, os resultados são consistentes com a hipótese de que os rápidos efeitos sinaptogênicos da cetamina são a base da resposta terapêutica a esse agente.

    7. Papel do alvo mamífero da sinalização da rapamicina nas ações da cetamina

    Estudos de memória de longo prazo dependente da síntese de proteínas demonstraram que a indução da sinaptogênese requer a síntese de proteínas e ativação do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) [35]. O complexo mTOR e o maquinário de tradução foram localizados em dendritos e espinhas, bem como em corpos celulares e, portanto, estão disponíveis para a regulação da nova síntese de proteína sináptica conforme necessário [35,45]. A ativação ocorre por meio da fosforilação de resíduos específicos no domínio quinase de mTOR. Um domínio adjacente, a região de ligação FKBP12-rapamicina, também é crítico para a inibição da rapamicina (figura 3). A ativação do complexo 1 mTOR, o complexo sensível à rapamicina, regula dois componentes-chave da iniciação da tradução, a quinase ribossômica S6 p70 (p70S6K) e as proteínas de ligação a eIF4E. A ativação ocorre por meio de uma série de vias, mais notavelmente liberação de BDNF, estimulação de seu receptor TrkB e cascatas de sinalização a jusante PI-3K-Akt e MEK-ERK [34,35].

    Estudos foram conduzidos para determinar se a cetamina aumenta as formas fosforiladas e ativadas das proteínas de sinalização de mTOR, incluindo mTOR, p70S6K e 4E-BP1 (figura 3). Os resultados demonstram que uma única dose de cetamina estimula a cascata mTOR, aumentando os níveis de fosfo-mTOR, fosfo-p70S6K e fosfo-4E-BP1 [42]. A indução da sinalização de mTOR pela cetamina é rápida, com indução de proteínas fosforiladas observada em 30 e 60 min, mas transitória, conforme os níveis voltam à linha de base em 2 h. Um aumento rápido e transitório semelhante em mTOR foi observado com o antagonista seletivo de NR2, Ro 25-6981. Embora transitória, a ativação da sinalização mTOR precede a indução de proteínas sinápticas e poderia, portanto, estar na base do aumento da síntese protéica.

    Em contraste com a cetamina, a administração aguda ou crônica de fluoxetina ou imipramina, dois antidepressivos típicos que bloqueiam a recaptação de 5-HT, não influenciou os níveis de sinalização de mTOR no PFC [42]. Também examinamos a influência das crises eletroconvulsivas (ECSs), um modelo para uma das terapias mais eficazes para pacientes deprimidos resistentes ao tratamento, que também tem um início de ação ligeiramente mais rápido do que os medicamentos antidepressivos típicos. No entanto, o ECS não aumentou a sinalização mTOR no PFC [42]. Juntos, esses resultados indicam que a rápida indução da sinalização de mTOR e proteínas sinápticas é específica para a cetamina.

    (a) Ações sinaptogênicas e comportamentais da cetamina são bloqueadas pela rapamicina

    A indução da sinalização mTOR sugere que a capacidade da cetamina de aumentar a sinaptogênese é mediada pela estimulação desta via regulatória da síntese protéica. Para testar diretamente essa hipótese, foi examinada a influência da rapamicina, um inibidor seletivo de mTOR (figura 3), na sinaptogênese. O pré-tratamento com rapamicina bloqueou completamente a indução com cetamina do número da coluna e da função dos neurônios piramidais da camada V no PFC [42]. Além disso, o pré-tratamento com rapamicina bloqueou completamente a indução das proteínas sinápticas PSD95, GluR1 e sinapsina I, resultantes da administração de cetamina. Esses achados fornecem evidências diretas de que a indução da sinaptogênese com cetamina requer sinalização mTOR e síntese de proteína sináptica.

    Em seguida, estudos foram conduzidos para determinar se as ações comportamentais da cetamina também são dependentes da sinalização mTOR. O pré-tratamento com rapamicina bloqueou completamente os efeitos antidepressivos da cetamina no teste FST, LH e NSF [42]. Além disso, os rápidos efeitos antidepressivos da cetamina no déficit de preferência pela sacarose causado pela CUS foram completamente bloqueados pelo pré-tratamento com rapamicina [33]. As ações comportamentais do antagonista NR2B seletivo, Ro 25-6981, também foram bloqueadas pelo pré-tratamento com rapamicina [33,42]. Juntos, esses estudos demonstram que as rápidas ações comportamentais sinaptogênicas e antidepressivas da cetamina são dependentes da estimulação da sinalização de mTOR, indução da síntese de proteína sináptica e aumento da sinaptogênese.

    Um estudo recente relatou que as ações comportamentais da cetamina requerem a síntese de proteínas do BDNF e que esse efeito é mediado pela ativação do fator de alongamento eucariótico 2 (eEF2) [46]. A indução de eEF2, que desempenha um papel importante na translocação de ribossomos durante a síntese de proteínas, é dependente da inibição da quinase eEF2. A ativação de eEF2 também pode sinergizar com as ações da cetamina na sinalização de mTOR. A necessidade de BDNF e síntese de proteína é consistente com os resultados de nosso estudo, embora Monteggia e colegas de trabalho não tenham sido capazes de detectar a indução da sinalização de mTOR pela cetamina ou o bloqueio pela rapamicina das ações comportamentais da cetamina [46]. Existem vários motivos técnicos que podem explicar essas discrepâncias. Em primeiro lugar, a sinalização mTOR foi medida em homogenatos brutos de hipocampo, não em frações de PFC enriquecidas com sinaptoneurossoma, como relatado anteriormente por Li e colaboradores [42]. Isso é crítico, pois o mTOR é expresso em corpos celulares neuronais e gliais, o que poderia mascarar alterações no compartimento dendrítico menor. Em segundo lugar, a análise comportamental foi realizada 30 minutos após a administração da cetamina, quando os níveis de cetamina ainda estão elevados no cérebro e corresponde ao momento em que os pacientes experimentam efeitos psicotomiméticos e dissociativos leves da cetamina [36,40]. Isso também corresponderia ao momento em que a cetamina aumenta os níveis de glutamato [47], o que poderia estar por trás do aumento da atividade observada no FST. Como apontado pelos autores [46], não se espera que a rapamicina bloqueie os efeitos da cetamina neste momento, uma vez que a indução de proteínas sinápticas e sinaptogênese é atrasada em aproximadamente 2 horas. Este último momento corresponde mais de perto à resposta antidepressiva inicial observada em pacientes deprimidos [36,40].

    8. Alvos sinaptogênicos potenciais

    As ações rápidas e eficazes da cetamina em pacientes deprimidos resistentes ao tratamento representam grandes avanços para o tratamento da depressão. Também há relatos de que a cetamina é eficaz para o tratamento de depressão bipolar [48] e suicídio [49,50], e é possível que também seja eficaz para outras doenças psiquiátricas (por exemplo, transtorno de estresse pós-traumático). Apesar dessa promessa, o uso de cetamina também tem limitações. A cetamina é uma droga de rua com potencial de abuso, e estudos pré-clínicos relatam que a administração diária repetida de cetamina pode ter efeitos neurotóxicos, particularmente na função dos interneurônios GABAérgicos [51,52]. No entanto, a caracterização dos mecanismos subjacentes às ações da cetamina sugere alvos potenciais que podem levar ao desenvolvimento de medicamentos com efeitos semelhantes aos da cetamina. Também pode ser possível que a ativação de certos alvos possa sustentar as ações da cetamina, de forma que a dosagem repetida não seja necessária.

    Uma possibilidade que já foi discutida é um antagonista seletivo do receptor NMDA. Estudos básicos e clínicos demonstraram que os agentes seletivos de NR2B aumentam a sinalização de mTOR e a síntese de proteína sináptica, e têm efeitos antidepressivos em modelos de roedores e indivíduos deprimidos. Mais estudos em pacientes deprimidos serão necessários para confirmar os resultados clínicos com CP101.606, em particular para determinar se este ou outros agentes seletivos de NR2B produzem respostas terapêuticas rápidas e eficazes em pacientes deprimidos resistentes ao tratamento.

    Outras pistas vieram de relatórios de pesquisas básicas de que as ações comportamentais da cetamina são dependentes da ativação do receptor de glutamato-AMPA [42,43]. É relatado que a cetamina aumenta os níveis de glutamato extracelular no PFC, possivelmente por meio do bloqueio dos receptores NMDA nos interneurônios GABAérgicos, resultando na desinibição da transmissão do glutamato [47,53]. Também descobrimos que a indução de cetamina da sinalização de mTOR e os níveis de proteína sináptica são dependentes da ativação do receptor AMPA [42]. Esses estudos sugerem que os agentes farmacológicos que aumentam a transmissão do receptor de glutamato-AMPA devem produzir um efeito semelhante ao da cetamina ou manter as ações da cetamina. Dois alvos que influenciam a atividade do glutamato-AMPA já receberam atenção: antagonistas do receptor metabotrópico do glutamato tipo II e agentes potencializadores do receptor AMPA.

    (a) Melhorar a transmissão do receptor de glutamato-AMPA

    Os receptores mGlu II, mGlu2 / 3, estão localizados nos terminais de glutamato pré-sinápticos e fornecem controle inibitório da liberação de glutamato. Estudos anteriores demonstram que os antagonistas de mGlu2 / 3, notavelmente MGS0039 e LY341,495, têm ações antidepressivas em modelos comportamentais padrão [54,55]. Além disso, as ações antidepressivas dos antagonistas mGlu2 / 3 são bloqueadas pelo pré-tratamento com um antagonista do receptor AMPA, semelhante ao bloqueio da cetamina [54,56]. Esses achados suportam a possibilidade de que o antagonista do receptor mGlu2 / 3 aumentaria a transmissão do glutamato e, assim, estimularia a sinalização do mTOR e a sinaptogênese, efeitos que poderiam estar subjacentes às ações comportamentais do antidepressivo que foram relatadas. Estudos estão em andamento para determinar se os antagonistas de mGlu2 / 3 estimulam o mTOR e a síntese de proteína sináptica.

    Os moduladores positivos do receptor AMPA aumentam a função do receptor AMPA alterando a cinética do receptor (por exemplo, diminuem a dessensibilização ou desativação do receptor) [57,58]. As drogas potencializadoras do receptor AMPA aumentam o tamanho dos EPSPs, aumentam o LTP, melhoram o aprendizado e a memória e aumentam o BDNF [59,60]. Foi relatado que uma droga potencializadora do receptor AMPA, CX614, estimula a sinalização de mTOR e a síntese de proteínas dendríticas em neurônios em cultura de uma maneira dependente de BDNF [36]. Essas descobertas são consistentes com a possibilidade de que as drogas potencializadoras do receptor AMPA possam produzir efeitos semelhantes aos da cetamina. Existem vários medicamentos potenciadores do receptor AMPA disponíveis, incluindo agentes de alto (CX614, LY451646) e de baixo impacto (CX1739, Org 26576), com base na eficácia para aumentar o fluxo atual de receptores AMPA [57,58]. Além disso, essas drogas potencializadoras do receptor AMPA têm se mostrado promissoras em estudos bioquímicos e comportamentais, incluindo a indução de BDNF e respostas antidepressivas no FST [61,62].

    Uma advertência potencial é que a função desses agentes moduladores do glutamato pode ser dependente da transmissão basal do glutamato. Se os níveis de glutamato sináptico forem muito baixos, não se espera que um antagonista mGlu2 / 3 pré-sináptico aumente a transmissão de glutamato, uma vez que não haveria tom negativo para bloquear. Da mesma forma, as ações de um agente potencializador do receptor AMPA seriam dependentes da presença de glutamato sináptico suficiente para causar baixos níveis de ativação do receptor que poderiam ser potencializados. Outro problema potencial é que esses agentes podem produzir efeitos globais na transmissão do glutamato que podem levar à toxicidade ou efeitos colaterais indesejados. Testes diretos serão necessários para determinar se essas abordagens estimulam rapidamente mTOR e sinaptogênese e produzem ações antidepressivas sem efeitos colaterais. Alternativamente, os antagonistas mGlu2 / 3 ou drogas potenciadoras do receptor AMPA podem sustentar a resposta à cetamina e ainda fornecer uma necessidade terapêutica crítica não atendida.

    9. Resumo e conclusões

    A exposição ao estresse crônico e / ou depressão resulta em atrofia neuronal e diminuição da neurogênese nas regiões límbicas do cérebro envolvidas na regulação do humor e da emoção. Os mecanismos subjacentes às ações de estresse não foram identificados. Com base em estudos que demonstram que o estresse diminui o BDNF, e que o BDNF e outros fatores neurotróficos estimulam a sinalização de mTOR, será interessante determinar se a regulação negativa de mTOR contribui para a redução de proteínas sinápticas, número de coluna e ramificação de dendritos no PFC. A capacidade da cetamina e dos antagonistas do receptor NMDA em aumentar rapidamente a sinaptogênese representa uma mudança fundamental em nossa compreensão dos mecanismos subjacentes aos antidepressivos de ação rápida. Estudos estão em andamento para caracterizar ainda mais os mecanismos que levam à estimulação da sinalização de mTOR pela cetamina, incluindo experimentos para determinar o papel do BDNF na ativação de mTOR.

    Os avanços feitos em nossa compreensão dos antagonistas do receptor NMDA de ação rápida também podem levar à identificação de novos alvos de drogas para o tratamento da depressão. No entanto, esses novos agentes não estão isentos de riscos, particularmente quando se usa abordagens que aumentam a sinalização do glutamato, que podem levar a efeitos neurotóxicos quando superativados. A investigação de mecanismos e estratégias de tratamento para otimizar a resposta terapêutica e, ao mesmo tempo, limitar a toxicidade, será crítica para o sucesso dessas abordagens. No entanto, essas descobertas empolgantes aumentam o otimismo para uma nova geração de agentes de ação rápida com eficácia terapêutica superior.


    O que saber sobre linfoma

    O linfoma é um câncer do sistema linfático. Ela se desenvolve nos linfócitos, que são um tipo de glóbulo branco. Essas células ajudam a combater doenças no corpo e desempenham um papel essencial nas defesas imunológicas do corpo.

    Como esse tipo de câncer está presente no sistema linfático, ele pode metastatizar rapidamente ou se espalhar para diferentes tecidos e órgãos por todo o corpo. O linfoma geralmente se espalha para o fígado, medula óssea ou pulmões.

    Pessoas de qualquer idade podem desenvolver linfoma, mas ele está entre as causas mais comuns de câncer em crianças e adultos jovens de 15 a 24 anos. Muitas vezes é tratável.

    Neste artigo, examinamos os sintomas do linfoma, como tratá-lo e os fatores de risco para os diferentes tipos.

    Existem dois tipos principais de linfoma: linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin. Dentro deles, existem muitos subtipos.

    Linfoma não Hodgkin

    Compartilhar no Pinterest Glândulas inchadas que não desaparecem podem ser um sinal de linfoma.

    O linfoma não-Hodgkin, que é o tipo mais comum, normalmente se desenvolve a partir de linfócitos B e T (células) nos linfonodos ou tecidos por todo o corpo. O crescimento do tumor no linfoma não Hodgkin pode não afetar todos os linfonodos, muitas vezes pulando alguns e crescendo em outros.

    É responsável por 95% dos casos de linfoma.

    De acordo com o National Cancer Institute (NCI), o linfoma não-Hodgkin é responsável por 4,2% de todos os cânceres nos Estados Unidos, e o risco de uma pessoa desenvolvê-lo ao longo da vida é de cerca de 2,2%.

    Linfoma de Hodgkin

    O linfoma de Hodgkin é um câncer do sistema imunológico, e os médicos podem identificá-lo pela presença de células de Reed-Sternberg, que são linfócitos B anormalmente grandes. Em pessoas com linfoma de Hodgkin, o câncer geralmente passa de um linfonodo para outro adjacente.

    O NCI estima que o linfoma de Hodgkin seja responsável por 0,5% de todos os cânceres e aproximadamente 0,2% das pessoas nos EUA receberão um diagnóstico durante a vida.

    Os sintomas do linfoma são semelhantes aos de algumas doenças virais, como o resfriado comum. No entanto, eles normalmente continuam por um período mais extenso.

    Algumas pessoas não sentirão nenhum sintoma. Outros podem notar um inchaço dos gânglios linfáticos. Existem nódulos linfáticos por todo o corpo. O inchaço geralmente ocorre no pescoço, virilha, abdômen ou axilas.

    Os inchaços costumam ser indolores. Eles podem ficar doloridos se as glândulas aumentadas pressionarem órgãos, ossos e outras estruturas. Algumas pessoas confundem linfoma com dor nas costas.

    Os gânglios linfáticos também podem inchar durante infecções comuns, como um resfriado. No linfoma, o inchaço não desaparece. É mais provável que a dor acompanhe o inchaço se ele tiver ocorrido devido a uma infecção.

    A sobreposição de sintomas pode levar a diagnósticos incorretos. Qualquer pessoa que tenha glândulas inchadas de forma persistente deve consultar o médico.

    Outros sintomas de ambos os tipos de linfoma podem incluir:

    • febre contínua sem infecção
    • suores noturnos, febre e calafrios
    • perda de peso e apetite reduzido
    • coceira incomum
    • fadiga persistente ou falta de energia
    • dor nos gânglios linfáticos após beber álcool

    Alguns sintomas adicionais de linfoma não Hodgkin incluem:

    Dor, fraqueza, paralisia ou alteração da sensação podem ocorrer se um linfonodo aumentado pressionar os nervos espinhais ou a medula espinhal.

    O linfoma pode se espalhar rapidamente dos gânglios linfáticos para outras partes do corpo por meio do sistema linfático. À medida que os linfócitos cancerosos se espalham para outros tecidos, o sistema imunológico não consegue se defender contra infecções com a mesma eficácia.

    O curso do tratamento depende do tipo de linfoma que a pessoa tem e do estágio em que atingiu.

    O linfoma indolente ou de crescimento lento pode não precisar de tratamento.

    A espera vigilante pode ser suficiente para garantir que o câncer não se espalhe.

    Se o tratamento for necessário, pode envolver o seguinte:

    • Terapia biológica: Este é um tratamento medicamentoso que estimula o sistema imunológico a atacar o câncer. A droga consegue isso introduzindo microorganismos vivos no corpo.
    • Terapia de anticorpos: Um profissional médico insere anticorpos sintéticos na corrente sanguínea. Estes respondem às toxinas do câncer.
    • Quimioterapia: Uma equipe de saúde administra um tratamento medicamentoso agressivo para atacar e matar as células cancerosas.
    • Radioimunoterapia: Isso distribui doses radioativas de alta potência diretamente nas células B e células T cancerosas para destruí-las.
    • Terapia de radiação: Um médico pode recomendar este tipo de terapia para atingir e destruir pequenas áreas de câncer. A radioterapia usa doses concentradas de radiação para matar as células cancerosas.
    • Transplante de células-tronco: Isso pode ajudar a restaurar a medula óssea danificada após quimioterapia ou radioterapia em altas doses.
    • Esteróides: O médico pode injetar esteróides para tratar o linfoma.
    • Cirurgia: O cirurgião pode remover o baço ou outros órgãos após a disseminação do linfoma. No entanto, um especialista em câncer, ou oncologista, solicitará mais comumente cirurgia para obter uma biópsia.

    Diferentes fatores de risco podem aumentar o risco de ambos os tipos de linfoma.

    Linfoma não Hodgkin

    Os fatores de risco para linfoma não Hodgkin incluem:

    • Era: A maioria dos linfomas ocorre em pessoas com 60 anos ou mais. No entanto, alguns tipos são mais propensos a se desenvolver em crianças e adultos jovens.
    • Sexo: Alguns tipos são mais prováveis ​​em mulheres. Os homens têm maior risco de outros tipos.
    • Etnia e localização: Nos EUA, os afro-americanos e os ásio-americanos têm um risco menor de linfoma não Hodgkin do que os brancos. O linfoma não Hodgkin é mais comum em países desenvolvidos.
    • Produtos químicos e radiação: A radiação nuclear e certos produtos químicos agrícolas têm ligações com o linfoma não Hodgkin.
    • Imunodeficiência: Uma pessoa com um sistema imunológico menos ativo corre um risco maior. Isso pode ser devido a medicamentos anti-rejeição após um transplante de órgão ou HIV.
    • Doenças autoimunes: Este tipo de doença ocorre quando o sistema imunológico ataca as células do próprio corpo. Os exemplos incluem artrite reumatóide e doença celíaca.
    • Infecção: Certas infecções virais e bacterianas que transformam os linfócitos, como o vírus Epstein-Barr (EBV), aumentam o risco. Este vírus causa febre glandular.
    • Implantes mamários: Isso pode levar ao linfoma anaplásico de grandes células no tecido mamário.
    • Peso corporal e dieta: A American Cancer Society (ACS) sugeriu que o sobrepeso e a obesidade podem ter algum envolvimento no desenvolvimento do linfoma. No entanto, mais pesquisas são necessárias para confirmar o link.

    Linfoma de Hodgkin

    Os fatores de risco para linfoma de Hodgkin incluem:

    • Mononucleose infecciosa: O vírus Epstein-Barr (EBV) pode causar mononucleose. Esta doença aumenta o risco de linfoma.
    • Era: Pessoas com idade entre 20-30 anos e aquelas com 55 anos de idade têm maior risco de linfoma.
    • Sexo: O linfoma de Hodgkin é ligeiramente mais comum em homens do que em mulheres.
    • História de família: Se um irmão tiver linfoma de Hodgkin, o risco será um pouco maior. Se o irmão for um gêmeo idêntico, o risco aumenta significativamente.
    • Infecção por HIV: Isso pode enfraquecer o sistema imunológico e aumentar o risco de linfoma.

    Não há exames de rotina para linfoma. Se uma pessoa apresentar sintomas virais persistentes, ela deve consultar um médico.

    O médico perguntará sobre o histórico médico individual e familiar da pessoa e tentará descartar outras condições.

    Eles também farão um exame físico, incluindo uma inspeção do abdômen e queixo, pescoço, virilha e axilas, onde podem ocorrer inchaços.

    O médico procurará sinais de infecção perto dos gânglios linfáticos, pois isso pode ser responsável pela maioria dos casos de inchaço.

    Testes para linfoma

    Os testes irão confirmar se o linfoma está presente.

    Exames de sangue e biópsias: Eles podem detectar a presença de linfoma e ajudar o médico a distinguir entre os diferentes tipos.

    A biópsia envolve um cirurgião que coleta uma amostra de tecido linfático. O médico irá enviá-lo para exame em um laboratório. O cirurgião pode remover uma pequena seção ou todo o linfonodo. Em alguns casos, eles podem usar uma agulha para coletar uma amostra de tecido.

    Pode ser necessário realizar uma biópsia da medula óssea. Isso pode exigir um anestésico local, um sedativo ou anestésico geral.

    Biópsias e outros testes podem confirmar o estágio do câncer para ver se ele se espalhou para outras partes do corpo.

    Testes de imagem: Um médico pode solicitar exames de imagem, como:

    Uma punção lombar: Nesse procedimento, o cirurgião usa uma agulha longa e fina para remover e testar o fluido espinhal sob anestesia local.

    O estadiamento do câncer depende do tipo, da taxa de crescimento e das características celulares. No estágio 0 ou 1, o câncer permanece em uma área confinada. No estágio 4, ele se espalhou para órgãos mais distantes e os médicos acham mais difícil tratá-lo.

    O médico também pode descrever o linfoma como indolente, o que significa que ele permanece em um só lugar. Alguns linfomas são agressivos, o que significa que se espalham para outras partes do corpo.

    Com o tratamento, mais de 72% das pessoas com diagnóstico de linfoma não Hodgkin sobreviverão por pelo menos 5 anos.

    Com o linfoma de Hodgkin, 86,6% das pessoas que recebem tratamento sobreviverão por pelo menos 5 anos.

    As chances de um bom resultado diminuem à medida que o linfoma progride. É essencial procurar atendimento médico para qualquer sintoma de resfriado ou infecção que persista por um longo período. O diagnóstico precoce pode melhorar as chances de uma pessoa ter um tratamento bem-sucedido.


    Um manual rápido sobre o desenvolvimento do cérebro

    Do artigo: & # 8220Neuroscience and Education & # 8221, reproduzido com permissão do British & # 160 Journal & # 160 of & # 160 Educational & # 160 Psychology, & # 160 & # 169 & # 160 The British Psychological Society (2004) 74, pp.3 -4.

    Muitos aspectos críticos do desenvolvimento do cérebro estão completos antes do nascimento (ver Johnson, 1997, para uma visão geral). & # 160 O desenvolvimento do tubo neural começa durante as primeiras semanas de gestação, e & # 8216 zonas proliferativas & # 8217 dentro do tubo dão à luz as células que compõem o cérebro. & # 160 Essas células migram para as diferentes regiões onde serão empregadas no cérebro maduro antes do nascimento. & # 160 Por volta dos 7 meses de gestação, quase todos os neurônios que irão compor o cérebro maduro foram formados. O desenvolvimento do cérebro após o nascimento consiste quase exclusivamente no crescimento de axônios, sinapses e dendritos (conexões de fibras): esse processo é denominado sinaptogênese. & # 160 Para o córtex visual e auditivo, há uma sinaptogênese inicial dramática, com densidade máxima de cerca de 150% dos níveis de adultos entre 4 e 12 meses, seguida de poda. & # 160 A densidade sináptica no córtex visual retorna aos níveis de adulto entre 2 e 4 anos. & # 160 Para outras áreas, como o córtex pré-frontal (pensado para sustentar o planejamento e o raciocínio), a densidade aumenta mais lentamente e atinge o pico após o primeiro ano. & # 160 A redução para os níveis de densidade de adultos não é observada até algum tempo entre 10 e 20 anos. & # 160 O metabolismo cerebral (captação de glicose, um índice aproximado do funcionamento sináptico) também está acima dos níveis adultos nos primeiros anos, com um pico de cerca de 150% em algum lugar por volta dos 4-5 anos.

    Por volta dos 10 anos de idade, o metabolismo cerebral se reduz aos níveis de adulto na maioria das regiões corticais. & # 160 O padrão geral de desenvolvimento do cérebro é claro. & # 160 Existem explosões de sinaptogênese, picos de densidade e, em seguida, rearranjo de sinapses e estabilização com mielinização, ocorrendo em diferentes momentos e taxas para diferentes regiões do cérebro (ou seja, diferentes períodos sensíveis para o desenvolvimento de diferentes tipos de conhecimento). & # 160 O volume do cérebro quadruplica entre o nascimento e a idade adulta, por causa da proliferação de conexões, não por causa da produção de novos neurônios. & # 160 Não obstante, o cérebro é altamente plástico, e novas conexões significativas freqüentemente se formam na idade adulta em resposta a um novo aprendizado ou a insultos ambientais (como um derrame). & # 160 Da mesma forma, os períodos sensíveis não são tudo ou nada. & # 160 Se a entrada visual estiver faltando durante o desenvolvimento inicial, por exemplo, o período crítico é estendido (Fagiolini & amp Hensch, 2000). & # 160 No entanto, as funções visuais que se desenvolvem tardiamente (por exemplo, percepção de profundidade) sofrem mais com a privação precoce do que funções que são relativamente maduras no nascimento (como percepção de cores, Maurer, Lewis e Brent 1989). & # 160 Assim, habilidades mais complexas podem ter uma probabilidade menor de recuperação do que habilidades elementares. & # 160 Uma razão pode ser que os axônios já se estabilizaram nas células-alvo pelas quais eles normalmente não são capazes de competir, causando, assim, uma reorganização irreversível.

    É importante perceber que existem grandes diferenças individuais entre os cérebros. & # 160 Mesmo em gêmeos geneticamente idênticos, há uma variação notável no tamanho das diferentes estruturas cerebrais e no número de neurônios que cérebros diferentes usam para realizar funções idênticas. & # 160 Esta variação individual está associada a uma localização significativa da função. & # 160 Para obter um mapa básico das principais subdivisões do cérebro, clique aqui. & # 160 Embora todos os cérebros adultos mostrem essa estrutura básica, acredita-se que, no início do desenvolvimento, uma série de caminhos de desenvolvimento e estados finais possíveis sejam possíveis. & # 160 O fato de que o desenvolvimento converge para a mesma estrutura cerebral básica em todas as culturas e pools de genes provavelmente tem a ver com as restrições ao desenvolvimento presentes no ambiente. & # 160 A maioria das crianças está exposta a restrições muito semelhantes, apesar dos ambientes de criação ligeiramente diferentes. & # 160 Grandes diferenças no ambiente, como ser criado na escuridão ou sem contato com outros humanos, felizmente estão ausentes ou são raras. & # 160 Quando ocorrem grandes diferenças ambientais, elas têm efeitos notáveis ​​na função cognitiva. & # 160 Por exemplo, estudos de neuroimagem mostram que adultos cegos são mais rápidos no processamento de informações auditivas do que controles com visão, e que adultos com surdez congênita são mais rápidos no processamento de informações visuais no campo periférico do que controles auditivos (por exemplo, Neville & amp Bavelier, 2000 Neville, Schmidt, & amp Kutas, 1983 R & # 246der, R & # 246sler, & amp Neville, 1999).

    No entanto, os próprios neurônios são intercambiáveis ​​no sistema imaturo e, portanto, diferenças dramáticas no ambiente podem levar a diferentes resultados de desenvolvimento. & # 160 Por exemplo, a área subjacente à linguagem falada em pessoas que ouvem (usada para análise auditiva) é recrutada para a linguagem de sinais em surdos (análise visual / espacial) (Neville et al, 1998). & # 160 As áreas visuais do cérebro são recrutadas para leitura de Braille (análise tátil) em pessoas cegas (ver R & # 246der & amp Neville, 2003). & # 160 Foi até relatado que um adulto cego que sofreu um derrame específico nas áreas visuais de seu cérebro, consequentemente, perdeu sua habilidade de leitura em Braille, apesar do fato de que suas habilidades de percepção somatossensorial não foram afetadas (Jackson, 2000). & # 160 Também foi sugerido que todas as modalidades são inicialmente ligadas entre si, já que durante a primeira infância a estimulação auditiva também evoca grandes respostas em áreas visuais do cérebro, e as respostas somatossensoriais são aumentadas por ruído branco (por exemplo, Neville, 1995). & # 160 Se este for o caso, um tipo de & # 8216sinestesia & # 8217 pode permitir que bebês extraiam esquemas que são independentes de modalidades particulares, esquemas como número, intensidade e tempo (ver R & # 246der & amp Neville, 2003). & # 160 Se essa ligação mútua se estender até a primeira infância, pode explicar por que as crianças mais novas respondem tão bem ao ensino por meio de métodos multissensoriais.

    Fagiolini, M. & amp Hensch, R.K. (2000). & # 160 Limite inibitório para ativação de período crítico no córtex visual primário, Natureza, 404, 183-186.

    Jackson, S., (2000). & # 160 Ver o que você sente. & # 160 Tendências em Ciências Cognitivas, 4, 257.


    Estatísticas de aborto nos EUA

    As estatísticas primárias de aborto em todo o país nos Estados Unidos estão disponíveis em duas fontes - principalmente no Guttmacher Institute (AGI) e publicamente nos Centros de Controle de Doenças (CDC). Os números de Guttmacher & rsquos, publicados a cada três anos, vêm de pesquisas diretas de todos os provedores de aborto conhecidos e suspeitos nos Estados Unidos. Os números do CDC, publicados anualmente, são derivados de contagens reais de cada aborto relatado aos departamentos de saúde estaduais. Infelizmente, Califórnia, Maryland e New Hampshire não relatam publicamente os totais de aborto. Assim, os números de aborto de Guttmacher e rsquos são mais completos, mas são aproximações. Como apenas 59% dos provedores consultados responderam à última pesquisa Guttmacher & rsquos, os dados do departamento de saúde foram usados ​​para mais 19%. Os totais de aborto foram estimados para os 22% restantes. Ao todo, Guttmacher afirma que 89% do total de abortos em 2017 foi baseado em contagens reais de abortos. Os 11% restantes foram estimados. & ldquoÉ possível, & rdquo Guttmacher admite, & ldquotemos subestimado ou superestimado consistentemente esses números de casos, o que significaria que nossa contagem é imprecisa. & rdquo As informações nesta página foram coletadas de Guttmacher e do CDC & mdashalong com dados do departamento de saúde pública & mdashto a frequência e a demografia do aborto. Estatísticas secundárias adicionais foram retiradas do texto de ensino da National Abortion Federation & # 39s (NAF) sobre o aborto, Manejo da gravidez não intencional e anormal: atenção abrangente ao aborto.

    ESTATÍSTICAS ANUAIS DE ABORTO

    • Com base nos dados disponíveis em nível estadual, aproximadamente 889.000 abortos ocorreram nos Estados Unidos em 2019, contra 876.000 em 2018.
    • De acordo com o Instituto Guttmacher, estima-se que 862.320 abortos ocorreram nos Estados Unidos em 2017 e 926.240 em 2014. Guttmacher & # 39s selecionou estimativas anuais de aborto nos últimos 20 anos ou mais estão listadas abaixo:
      20172014201120082005200220001996
      862,320926,2401,060,0001,210,0001,210,0001,290,0001,310,0001,360,000
      2017201420112008
      862,320926,2401,060,0001,210,000
      2005200220001996
      1,210,0001,290,0001,310,0001,360,000
    • Com base nos dados disponíveis em nível estadual, aproximadamente 890.000 abortos ocorreram nos Estados Unidos em 2016 e uma redução de aproximadamente 913.000 abortos em 2015.
    • Em 2017, aproximadamente 18% das gravidezes nos EUA (excluindo abortos espontâneos) terminaram em aborto. 1
    • De acordo com o relatório das Nações Unidas & # 39 de 2013, apenas nove países no mundo têm uma taxa de aborto relatada mais alta do que os Estados Unidos. São eles: Bulgária, Cuba, Estônia, Geórgia, Cazaquistão, Romênia, Rússia, Suécia e Ucrânia. *

    * Embora a ONU relacione a taxa oficial de aborto na China em 19,2, a taxa real de aborto na China é provavelmente muito mais alta. De acordo com o censo da China de 2010, havia aproximadamente 310 milhões de mulheres em idade reprodutiva no país. Estima-se que 13-23 milhões de abortos acontecem anualmente na China, resultando em uma taxa de aborto ajustada de 41,9-74,2. A taxa de aborto é o número de abortos por 1.000 mulheres entre 15 e 44 anos.

    QUEM FAZ ABORTOS?

    • Em 2018, as mulheres solteiras representavam 85% de todos os abortos (CDC).
    • Entre as mulheres casadas, 4% das gestações de 2018 (excluindo abortos espontâneos) terminaram em aborto. Entre as mulheres solteiras, 27% terminaram em aborto (CDC).
    • Mulheres na casa dos 20 anos representaram a maioria dos abortos em 2018 e tiveram as taxas de aborto mais altas (CDC).
    • Adolescentes com menos de 15 anos obtiveram 0,2% de todos os abortos em 2018, mulheres com 15 e 19 anos de idade representaram menos de 10% (CDC).
    • Porcentagem de abortos relatados em 2018 por idade da mãe (CDC):
      & lt15 anos15 & ndash19 anos20 & ndash24 anos25 & ndash29 anos30 & ndash34 anos35 & ndash39 anos& ge40 anos
      0.2%8.8%28.5%29.4%18.8%10.7%3.5%
      & lt15 anos15 & ndash19 anos20 & ndash24 anos25 & ndash29 anos
      0.2%8.8%28.5%29.4%
      30 & ndash34 anos35 & ndash39 anos& ge40 anos
      18.8%10.7%3.5%
    • Mulheres que vivem com um parceiro com o qual não são casadas representam 25% dos abortos, mas apenas cerca de 10% das mulheres na população (NAF).
    • Em 2018, as mulheres que não haviam abortado no passado representavam 60% de todos os abortos, as mulheres com um ou dois abortos anteriores representavam 34% e as mulheres com três ou mais abortos anteriores representavam 6% (CDC).
    • Entre as mulheres que obtiveram aborto em 2018, 41% não tinham filhos vivos anteriores, 45% tinham um ou dois nascidos vivos anteriores e 14% tinham três ou mais nascidos vivos anteriores (CDC).
    • Entre as mulheres brancas, 10% das gestações de 2018 (excluindo abortos espontâneos) terminaram em aborto. Entre as mulheres negras, 25% terminaram em aborto (CDC).
    • Mulheres negras tinham 3,4 vezes mais probabilidade de abortar em 2018 do que mulheres brancas (CDC).
    • A taxa de aborto de mulheres não metropolitanas é cerca de metade daquela das mulheres que vivem em condados metropolitanos (NAF).
    • A taxa de aborto de mulheres com cobertura do Medicaid é três vezes maior do que a de outras mulheres (NAF).
    • Em 2014, 30% das mulheres que fizeram aborto se identificaram como protestantes e 24% se identificaram como católicas (AGI).

    POR QUE OCORREM OS ABORTOS?

    • Em 2004, o Instituto Guttmacher pesquisou anonimamente 1.209 mulheres pós-abortivas de nove clínicas de aborto diferentes em todo o país. Das mulheres pesquisadas, 957 forneceram o principal motivo para o aborto. Esta tabela lista cada motivo e a porcentagem de entrevistados que o escolheram.
      PercentagemRazão
      & lt0,5%Vítima de estupro
      3%Problemas de saúde fetal
      4%Problemas de saúde física
      4%Iria interferir na educação ou carreira
      7%Não é maduro o suficiente para criar um filho
      8%Não quero ser mãe solteira
      19%Acabou de ter filhos
      23%Não posso pagar um bebê
      25%Não está pronto para uma criança
      6%De outros
    • O estado da Flórida registra um motivo para cada aborto que ocorre dentro de suas fronteiras a cada ano. Em 2018, houve 70.083 abortos na Flórida. Esta tabela lista cada motivo e a porcentagem de abortos que ocorreram por causa dele.
      PercentagemRazão
      .01%A gravidez resultou de uma relação incestuosa
      .14%A mulher foi estuprada
      .27%A vida da mulher foi ameaçada pela gravidez
      1.0%Havia uma anormalidade fetal grave
      1.48%A saúde física da mulher foi ameaçada pela gravidez
      1.67%A saúde psicológica da mulher foi ameaçada pela gravidez
      20.0%A mulher abortou por razões sociais ou econômicas
      75.4%Sem razão (eletiva)

    QUANDO OCORREM OS ABORTOS?

    • Em 2018, 78% de todos os abortos nos EUA ocorreram antes da 10ª semana de gestação, 92% ocorreram antes da 14ª semana de gestação (CDC).
    • Porcentagem de abortos relatados em 2018 por semanas de gestação * (CDC):
      & le6 semanas7-9 semanas10-13 semanas14-15 semanas16-17 semanas18-20 semanas& ge21 semanas
      40.2.5%37.5%14.5%3.2%1.9%1.8%1.0%

    * As semanas de gestação são medidas a partir do primeiro dia da última menstruação da mulher e não a partir do dia da concepção. Embora não forneça uma idade fetal precisa (que é cerca de 2 semanas a menos que a idade gestacional), é a maneira mais simples de um ginecologista / obstetra envelhecer uma gravidez desde o dia da concepção, muitas vezes não é conhecido. Portanto, se um aborto ocorre na 8ª semana de gestação, na verdade está abortando um embrião de 6 semanas. As imagens em nossas páginas Desenvolvimento pré-natal e Imagens de aborto são legendadas com maior precisão com a idade fetal, de acordo com os textos de ensino padrão sobre o desenvolvimento pré-natal.

    COMO OCORRE O ABORTO?

    • Em 2017, os abortos médicos representaram 39% de todos os abortos (AGI).
    • Em 2018, 60% dos abortos relatados foram realizados por curetagem (que inclui dilatação e evacuação). A maioria dos abortos por curetagem são procedimentos de sucção (CDC). representou aproximadamente 40% de todos os abortos relatados em 2018 (CDC).
    • Noventa e seis por cento dos mais de 140.000 abortos no segundo trimestre que ocorrem anualmente nos EUA são realizados por dilatação e evacuação (D & ampE) (NAF).

    QUEM ESTÁ FAZENDO OS ABORTOS?

    • Em 2017, foram realizados abortos em 1.587 unidades diferentes, uma redução de 5% em relação a 2014. (AGI).
    • Em 2017, havia 808 clínicas de aborto nos Estados Unidos, um aumento de 2% em relação a 2014.
    • Entre 2014 e 2017, o número de hospitais que realizam abortos diminuiu 19%, de 638 para 518 (AGI).
    • Em 2017, 72% das clínicas de aborto dos EUA realizaram o aborto durante a 12ª semana de gestação, 25% realizaram o aborto durante 20 semanas e 10% realizaram o aborto durante 24 semanas (AGI).
    • Em 2014, 4% dos abortos nos EUA ocorreram em hospitais, 1% ocorreram em consultórios médicos. Os outros 95% ocorreram em clínicas de aborto independentes - sem qualquer relação médico-paciente (AGI) estabelecida.

    FATALIDADE DE ABORTO

    • Em 2017, foi relatado que duas mulheres morreram em consequência de complicações do aborto induzido. Entre 1973-2015, relatou-se que 447 mulheres morreram devido a complicações do aborto legal (CDC).
    • O número de mortes atribuíveis ao aborto induzido legal era mais alto antes da década de 1980 (CDC).
    • Em 1972 (um ano antes de o aborto ser legalizado pelo governo federal), um total de 24 mulheres morreram de causas conhecidas como associadas a abortos legais e 39 morreram como resultado de abortos ilegais (CDC).

    O CUSTO DO ABORTO

    • Em 2014, o custo médio de um aborto não hospitalar com anestesia local na 10ª semana de gestação foi de $ 508. O custo médio de um aborto médico até nove semanas de gestação foi de $ 535 (AGI).

    ABORTO E CONTRACEPÇÃO

    • Os abortos induzidos geralmente resultam de gravidezes indesejadas, que geralmente ocorrem apesar do uso de anticoncepcionais (CDC).
    • Em 2014, 51% das mulheres que fizeram aborto usaram métodos anticoncepcionais durante o mês em que engravidaram. (AGI).
    • 9 em cada 10 mulheres com risco de gravidez indesejada estão usando um método de controle de natalidade (AGI).
    • Os anticoncepcionais orais, o método anticoncepcional reversível mais amplamente utilizado, apresentam taxas de falha de 6 a 8% na prática real (NAF).

    ABORTO E MENORES

    • 40% dos menores que fazem um aborto relatam que nenhum dos pais sabia sobre o aborto (AGI).
    • 39 estados atualmente aplicam o consentimento dos pais ou as leis de notificação para menores que buscam um aborto: AL, AK, AR, AZ, CO, DE, FL, GA, IA, ID, IL, IN, KS, KY, LA, MA, MD, MI , MN, MO, MS, MT, NC, ND, NE, NH, OH, OK, PA, RI, SC, SD, TN, TX, UT, VA, WI, WV e WY. O Supremo Tribunal Federal decidiu que os menores devem ter a alternativa de buscar uma ordem judicial que autorize o procedimento (AGI).

    ABORTO E FUNDOS PÚBLICOS

    • O Congresso dos EUA proibiu o uso de fundos federais do Medicaid para pagar abortos, exceto quando a vida da mulher fosse ameaçada por uma gravidez a termo ou em casos de estupro ou incesto (AGI).
    • 17 estados (AK, AZ, CA, CT, HI, IL, MA, MD, MN, MT, NJ, NM, NY, OR, VT, WA e WV) usam fundos públicos para pagar o aborto de algumas mulheres pobres. Cerca de 14% de todos os abortos nos Estados Unidos são pagos com fundos públicos - virtualmente todos do estado (AGI).
    • Em 2014, 88.466 abortos na Califórnia foram pagos com fundos públicos. Fundos públicos pagos por 45.722 abortos em Nova York (AGI).

    Esta página foi atualizada pela última vez em 12 de abril de 2021. Para citar esta página em um artigo de pesquisa, visite: & quotCiting Abort73 as a Source. & Quot

    Para um estudo posterior:

      : Estatísticas comparativas de aborto em estado por classificação, total, porcentagem e clínicas. (Blog Abort73) (Blog Abort73) (Blog Abort73) (Blog Abort73)

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