Em formação

Qual é o critério necessário para a manutenção da honestidade de sinalização?

Qual é o critério necessário para a manutenção da honestidade de sinalização?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

O princípio da desvantagem de Zahavi (1975, Journal of Theoretical Biology) afirmava que o custo associado a um sinal é fundamental para garantir que o sinal seja preciso, uma vez que sinais desonestos seriam muito caros de suportar. Grafen (1990, Journal of Theoretical Biology) sustentou que para que a honestidade do sinal seja mantida, o sinal deve ser diferencialmente caro, de modo que seja mais caro para indivíduos de qualidade inferior. Getty (2006, Trends in Ecology and Evolution) contestou: "Aqui, eu mostro que o resultado mais conhecido e influente (de Grafen) ('o custo marginal da publicidade. Deve ser maior para homens piores') [6], que é amplamente interpretado como uma prova do princípio da deficiência, é baseado em uma suposição simplificadora que não generaliza a sinalização na seleção sexual. Mostro que o critério geral para sinalização confiável pode ser interpretado como significando que sinalizadores de qualidade superior devem ser mais eficientes na conversão sinais em aptidão e que, na sinalização sexualmente selecionada, sinalizadores de qualidade superior podem ser mais eficientes, apesar dos custos marginais mais elevados. "

No entanto, Biernaskie, Grafen & Perry (2014, Proceedings of the Royal Society) escreveram: "Há muito tempo é um desafio testar os custos relevantes dos sinais de animais [2,17,18,25,42]. Isso porque, como enfatizado acima, a visão moderna da teoria de sinalização cara não implica necessariamente que os sinais observados serão caros; em vez disso, a previsão principal é que um determinado tamanho de sinal será diferencialmente caro para indivíduos de baixa qualidade [2,13,17,31 ]. " O critério de custo diferencial continua a ser invocado, apesar da crítica de Getty. Então, minha pergunta é: qual o critério necessário para a manutenção da honestidade do sinal?

Nota: Esta questão questiona a manutenção de sinais caros que poderiam ser teoricamente falsificados, e não os chamados sinais de índice que não podem ser falsificados.


COMO PODEMOS MELHORAR O CUIDADO DO PACIENTE?

Melhorar o atendimento ao paciente tornou-se uma prioridade para todos os prestadores de cuidados de saúde com o objetivo geral de atingir um alto grau de satisfação do paciente. Maior conscientização do público, aumento da demanda por melhores cuidados, competição mais acirrada, mais regulamentação de saúde, o aumento de litígios por negligência médica e preocupação com resultados ruins são fatores que contribuem para essa mudança.

A qualidade do atendimento ao paciente é determinada essencialmente pela qualidade da infraestrutura, qualidade do treinamento, competência do pessoal e eficiência dos sistemas operacionais. O requisito fundamental é a adoção de um sistema & # x02018 orientado para o paciente & # x02019. Os problemas existentes na área de saúde estão relacionados a fatores médicos e não médicos e um sistema abrangente que melhore ambos os aspectos deve ser implementado. Os sistemas de saúde nos países em desenvolvimento enfrentam um desafio ainda maior, uma vez que a qualidade e a recuperação dos custos devem ser equilibradas com oportunidades iguais no atendimento ao paciente.


1. A consideração moral dos animais

Dizer que um ser merece consideração moral é dizer que existe uma reivindicação moral que esse ser pode fazer sobre aqueles que podem reconhecer tais reivindicações. Um ser moralmente considerável é aquele que pode ser injustiçado. Freqüentemente, pensa-se que, como apenas os humanos podem reconhecer as reivindicações morais, apenas os humanos são moralmente consideráveis. No entanto, quando perguntamos por que pensamos que os humanos são os únicos tipos de seres que podem ser moralmente injustiçados, começamos a ver que a classe de seres capazes de reconhecer reivindicações morais e a classe de seres que podem sofrer erros morais não são coextensivos .

1.1 Especismo

A visão de que apenas os humanos são moralmente considerados é às vezes chamada de & ldquospeciesism & rdquo. Na década de 1970, Richard Ryder cunhou esse termo durante uma campanha em Oxford para denotar um tipo onipresente de preconceito centrado no ser humano, que ele pensava ser semelhante ao racismo. Ele se opôs a favorecer a própria espécie, enquanto explorava ou prejudicava membros de outras espécies. Peter Singer popularizou o termo e se concentrou na maneira como o especismo, sem justificativa moral, favorece os interesses dos humanos:

o racista viola o princípio da igualdade ao dar maior peso aos interesses dos membros de sua própria raça, quando há conflito entre seus interesses e os de outra raça. Da mesma forma, o especista permite que os interesses de sua própria espécie se sobreponham aos interesses maiores de membros de outras espécies. O padrão é o mesmo em cada caso. (Singer 1974: 108)

A discriminação com base na raça, assim como a discriminação com base na espécie, é considerada prejudicial, porque essas não são características que importam quando se trata de fazer reivindicações morais.

Ações e atitudes especistas são prejudiciais porque não há prima facie razão para preferir os interesses dos seres pertencentes ao grupo de espécies ao qual também pertence, em detrimento dos interesses daqueles que não o fazem. Que os humanos são membros da espécie Homo sapiens é certamente uma característica distintiva dos humanos & mdashhumanos compartilham uma composição genética e uma fisiologia distinta, todos nós emergimos de uma gravidez humana, mas isso não é importante do ponto de vista moral. Ser membro de uma espécie é uma característica moralmente irrelevante, um pouco de sorte que não é mais moralmente interessante do que nascer na Malásia ou no Canadá. Como uma característica moralmente irrelevante, não pode servir de base para uma visão que sustenta que nossa espécie merece consideração moral que não é devida a membros de outras espécies.

Pode-se responder que não é o pertencimento a uma categoria biológica que importa moralmente, mas sim o significado social dessas categorias, significados que estruturam não apenas as instituições dentro das quais operamos, mas como nos conceitualizamos e nosso mundo. Os humanos desenvolveram sistemas morais, bem como uma ampla gama de outras práticas valiosas e, ao criar esses sistemas, separamos o ser humano do resto do reino animal. Mas a própria categoria & ldquohuman & rdquo é moralmente contestada. Alguns argumentam, por exemplo, que o racismo não é simplesmente, ou mesmo principalmente sobre discriminação e preconceito, mas sim um mecanismo de negritude desumanizante para fornecer as condições que tornam os humanos brancos (ver Fanon 1967 Kim 2015 Ko & amp Ko 2017). De acordo com essa linha de pensamento, o especismo não está focado na discriminação ou no preconceito, mas é uma ferramenta central para criar a supremacia ou excepcionalismo humano (e branco).

1.2 Excepcionalismo Humano

Como o especismo, o excepcionalismo humano pode ser entendido de diferentes maneiras. A maneira mais comum de entender isso é sugerir que existem capacidades distintamente humanas e é com base nessas capacidades que os humanos têm status moral e os outros animais não. Mas quais capacidades marcam todos e apenas os humanos como os tipos de seres que podem ser prejudicados? Várias capacidades candidatas foram propostas e desenvolver laços familiares, resolver problemas sociais, expressar emoções, iniciar guerras, fazer sexo por prazer, usar a linguagem ou pensar abstratamente são apenas algumas delas. Acontece que nenhuma dessas atividades é incontroversamente exclusiva do ser humano. Tanto o trabalho acadêmico quanto o popular sobre o comportamento animal sugerem que muitas das atividades consideradas distintas dos humanos ocorrem em não humanos. Por exemplo, muitas espécies de não humanos desenvolvem laços de parentesco duradouros e as mães mdashorangutanas ficam com seus filhos por oito a dez anos e, embora eventualmente se separem, continuam a manter seus relacionamentos. Animais menos solitários, como chimpanzés, babuínos, lobos e elefantes mantêm unidades familiares extensas, construídas sobre relacionamentos individuais complexos, por longos períodos de tempo. Os suricatos no deserto de Kalahari são conhecidos por sacrificar sua própria segurança ao ficar com familiares doentes ou feridos para que os doentes fatais não morram sozinhos. Todos os animais que vivem em grupos socialmente complexos devem resolver vários problemas que surgem inevitavelmente em tais grupos. Canídeos e primatas são particularmente adeptos disso, mas mesmo galinhas e cavalos são conhecidos por reconhecer um grande número de indivíduos em suas hierarquias sociais e por manobrar dentro delas. Uma das maneiras pelas quais os animais não humanos negociam em seus ambientes sociais é estar particularmente atento aos estados emocionais dos outros ao seu redor. Quando um membro da mesma espécie está zangado, é uma boa ideia sair do caminho dele. Animais que desenvolvem laços para toda a vida sofrem com a morte de seus parceiros. Alguns até dizem que morrem de tristeza. Darwin relatou isso em A Descida do Homem: & ldquoTão intenso é o pesar das macacas pela perda de seus filhotes, que invariavelmente causava a morte de certos tipos & rdquo (1871: 40). O relato de Jane Goodall & rsquos sobre a morte do chimpanzé Flint, de 8 anos de idade, apenas três semanas após a morte de sua mãe, Flo, também sugere que a tristeza pode ter um efeito devastador em animais não humanos (ver Goodall 2000: 140 & ndash141 em Bekoff 2000). Coiotes, elefantes e baleias assassinas também estão entre as espécies para as quais efeitos profundos de luto foram relatados (Bekoff 2000) e muitos donos de cães podem fornecer relatos semelhantes. Enquanto a vida de muitos, talvez da maioria, não-humanos na natureza seja consumida pela luta pela sobrevivência, agressão e batalha, existem alguns não-humanos cujas vidas são caracterizadas por expressões de alegria, brincadeira e muito sexo ( Woods 2010). Estudos recentes em etologia cognitiva sugeriram que alguns não humanos se envolvem em atividades manipulativas e enganosas, podem construir "mapas cognitivos" para navegação e alguns não humanos parecem entender a representação simbólica e são capazes de usar a linguagem. [1]

Parece que a maioria das capacidades que se pensa distinguir os humanos como seres moralmente consideráveis ​​foram observadas, frequentemente de forma menos elaborada, no mundo não-humano. Como o comportamento e a cognição humanos compartilham raízes profundas com o comportamento e a cognição de outros animais, as abordagens que tentam encontrar limites comportamentais ou cognitivos nítidos entre humanos e outros animais permanecem controversas. Por essa razão, as tentativas de estabelecer a singularidade humana, identificando certas capacidades, não são as mais promissoras quando se trata de pensar seriamente sobre o status moral dos animais.

1.3 Personalidade

No entanto, há algo importante que é pensado para distinguir os humanos dos não-humanos que não é redutível à observação do comportamento mais bem explicado por possuir uma certa capacidade, que é a nossa "personalidade". A noção de pessoalidade identifica uma categoria de seres moralmente consideráveis ​​que são considerados coextensivos à humanidade. Historicamente, Kant é o defensor mais conhecido da pessoalidade como a qualidade que torna um ser valioso e, portanto, moralmente considerável (para uma discussão utilitarista contemporânea da pessoalidade, ver Varner 2012). Kant escreve:

& diabos, todo ser racional existe como um fim em si mesmo e não apenas como um meio a ser arbitrariamente usado por esta ou aquela vontade & diabos. Seres cuja existência não depende de nossa vontade, mas da natureza têm, no entanto, se não forem seres racionais, apenas um valor relativo como meios e, portanto, são chamados de coisas. Por outro lado, os seres racionais são chamados de pessoas na medida em que sua natureza já os marca como fins em si mesmos. (Kant [1785] 1998: [Ak 4: 428])

O fato de o ser humano poder ter a representação & ldquoI & rdquo o eleva infinitamente acima de todos os outros seres da terra. Com isso, ele é uma pessoa, isto é, um ser totalmente diferente em posição e dignidade das coisas, como animais irracionais, com os quais se pode lidar e dispor a seu próprio critério. (Kant [1798] 2010: 239 [Ak 7: 127])

Trabalhos mais recentes em uma veia kantiana desenvolvem essa ideia. Christine Korsgaard, por exemplo, argumenta que os humanos & ldquaravelmente & rdquo enfrentam um problema, o problema da normatividade. Esse problema surge por causa da estrutura reflexiva da consciência humana. Podemos, e frequentemente fazemos, pensar sobre nossos desejos e nos perguntar & ldquoSão esses desejos razões para agirmos? Esses impulsos representam o tipo de coisas com as quais desejo agir? & Rdquo Nossas capacidades reflexivas nos permitem e exigem que recuemos de nossos meros impulsos para determinar quando e se devemos agir de acordo com eles. Ao recuar, ganhamos uma certa distância a partir da qual podemos responder a essas questões e resolver o problema da normatividade. Decidimos se tratamos nossos desejos como razões para ação com base em nossas concepções de nós mesmos, em nossas identidades & ldquopráticas & rdquo. Quando determinamos se devemos tomar um desejo particular como uma razão para agir, estamos nos engajando em um outro nível de reflexão, um nível que requer uma descrição endossável de nós mesmos. Essa descrição endossável de nós mesmos, essa identidade prática, é uma identidade moral necessária porque sem ela não podemos ver nossas vidas como dignas de ser vividas ou nossas ações como dignas de serem realizadas. Korsgaard sugere que os humanos enfrentam o problema da normatividade de uma forma que os não-humanos aparentemente não enfrentam:

A atenção de um animal inferior está fixada no mundo. Suas percepções são suas crenças e seus desejos são sua vontade. Ele está envolvido em atividades conscientes, mas não é consciente do eles. Ou seja, eles não são o objeto de sua atenção. Mas nós, animais humanos, voltamos nossa atenção para nossas percepções e desejos, para nossas próprias atividades mentais, e estamos conscientes do eles. É por isso que podemos pensar cerca de eles & hellipE isso nos coloca um problema que nenhum outro animal tem. É o problema do normativo & hellip. A mente reflexiva não pode se contentar com a percepção e o desejo, não apenas como tal. Precisa de um motivo. (Korsgaard 1996: 93)

Aqui, Korsgaard entende & ldquoreason & rdquo como & ldquoa tipo de sucesso reflexivo & rdquo e dado que os não-humanos são considerados incapazes de refletir de uma forma que lhes permitiria esse tipo de sucesso, parece que eles não agem com base em razões, pelo menos razões de esse tipo. Visto que os não-humanos não agem com base em razões, eles não têm uma identidade prática a partir da qual refletem e pela qual agem. Portanto, os humanos podem ser distinguidos dos não-humanos porque os humanos, podemos dizer, são fontes de normatividade e os não-humanos não.

1.3.1 Pessoas Racionais

Mas, indiscutivelmente, a visão de Kant & rsquos da pessoalidade não distingue todos e apenas os humanos como moralmente consideráveis. A personalidade não é, de fato, coextensiva à humanidade quando entendida como uma descrição geral do grupo ao qual os seres humanos pertencem. E a parte séria deste problema não é que possa haver alguns extraterrestres ou divindades que tenham capacidades racionais. O problema sério é que muitos humanos não são pessoas. Alguns humanos & mdashi.e., Bebês, crianças, pessoas em coma & mdashdo não têm as capacidades racionais e autorreflexivas associadas à pessoalidade. Esse problema, infelizmente conhecido na literatura como o problema dos "casos marginais", apresenta sérias dificuldades para a "personalidade" como critério de consideração moral. Muitos seres de cujo valor moral positivo temos profundas intuições, e que tratamos como moralmente consideráveis, serão excluídos da consideração por este relato.

Existem três maneiras de responder a essa conclusão contra-intuitiva. Uma, que pode ser derivada de uma interpretação de Kant, é sugerir que as não-pessoas são moralmente consideráveis ​​indiretamente. Embora Kant acreditasse que os animais eram meras coisas, parece que ele não acreditava genuinamente que poderíamos nos livrar deles da maneira que quiséssemos. No Palestras sobre Ética ele deixa claro que temos deveres indiretos para com os animais, deveres que não são para com eles, mas em relação a eles, na medida em que nosso tratamento pode afetar nossos deveres para com as pessoas.

Se um homem atira em seu cão porque o animal não é mais capaz de servir, ele não falha em seu dever para com o cão, pois o cão não pode julgar, mas seu ato é desumano e prejudica em si mesmo aquela humanidade à qual é seu dever mostrar para a humanidade. Se ele não deve abafar seus sentimentos humanos, ele deve praticar a bondade para com os animais, pois aquele que é cruel com os animais torna-se duro também no trato com os homens. ([1784 e ndash5] 1997: 212 [Ak 27: 459])

E alguém poderia argumentar que o mesmo seria verdade para aqueles seres humanos que não são pessoas. Desrespeitamos nossa humanidade quando agimos de maneira desumana com as não-pessoas, seja qual for sua espécie.

Mas essa visão indireta é insatisfatória & mdashit falha em capturar o mal independente que está sendo feito à não pessoa. Quando alguém estupra uma mulher em coma, ou chicoteia uma criança com graves danos cerebrais, ou incendeia um gato, eles não estão simplesmente desrespeitando a humanidade ou a si próprios como representantes dela, eles estão injuriando essas não-pessoas. Assim, uma segunda maneira de evitar a conclusão contra-intuitiva é argumentar que tais não-pessoas estão nas relações adequadas com a "natureza quoracional", de modo que deveriam ser consideradas moralmente consideráveis. Allen Wood (1998) argumenta desta forma e sugere que todos os seres que potencialmente têm uma natureza racional, ou que a possuem virtualmente, ou que a tiveram, ou que têm parte dela, ou que têm as condições necessárias para isso, o que ele chama de & ldquothe infra-estrutura de natureza racional & rdquo, deve ser diretamente moralmente considerável. Na medida em que um ser está nesta relação com a natureza racional, eles são os tipos de seres que podem ser prejudicados.

Esta resposta não é diferente da do famoso defensor dos direitos dos animais, Tom Regan, que argumenta que o que é importante para a consideração moral não são as diferenças entre humanos e não humanos, mas as semelhanças. Regan argumenta que, porque as pessoas compartilham com certas não-pessoas (o que inclui aqueles humanos e não-humanos que têm um certo nível de função cognitiva organizada) a capacidade de ser sujeito de experiência de uma vida e ter um bem-estar individual que importa para eles independentemente do que os outros podem pensar, ambos merecem consideração moral. Regan argumenta que os assuntos de uma vida:

queira e prefira as coisas, acredite e sinta as coisas, recorde e espere coisas. E todas essas dimensões de nossa vida, incluindo nosso prazer e dor, nosso prazer e sofrimento, nossa satisfação e frustração, nossa existência continuada ou nossa morte prematura, farão uma diferença na qualidade de nossa vida vivida, como experimentada, por nós como indivíduos .Como o mesmo é verdade para os animais & hellip & hellip, eles também devem ser vistos como sujeitos experimentadores de uma vida, com valor inerente próprio. (Regan 1985: 24)

Uma terceira maneira de abordar este problema foi adotada por Korsgaard, que afirma que há uma grande diferença entre aqueles com capacidades normativas e racionais e aqueles sem, mas ao contrário de Kant, acredita que tanto humanos quanto não-humanos são os objetos apropriados de nossa moral interesse. Ela argumenta que aqueles sem capacidades normativas e racionais compartilham certas capacidades & ldquonaturais & rdquo com as pessoas, e essas capacidades naturais são frequentemente o conteúdo das exigências morais que as pessoas fazem umas às outras. Ela escreve,

o que exigimos, quando exigimos & hellip reconhecimento, é que nossas preocupações naturais & mdash os objetos de nossos desejos naturais e interesses e afeições & mdash sejam concedidos o status de valores, valores que devem ser respeitados tanto quanto possível pelos outros. E muitas dessas preocupações naturais - o desejo de evitar a dor é um exemplo óbvio - fruto de nossa natureza animal, não de nossa natureza racional. (Korsgaard 2007: 7)

O que os agentes morais constroem como valiosos e normativamente vinculantes não são apenas nossas capacidades racionais ou autônomas, mas as necessidades e desejos que temos como seres vivos corporificados. Na medida em que essas necessidades e desejos são valiosos para os agentes, a capacidade de experimentar necessidades e desejos semelhantes nos pacientes também deve ser valorizada.

1.3.2 Pessoas Jurídicas

Nos tribunais, todos os humanos e algumas corporações são considerados pessoas no sentido jurídico. Mas todos os animais, crianças e adultos, não são pessoas jurídicas, mas sim, de acordo com a lei, são considerados propriedade. Houve algumas tentativas de mudar o status legal de alguns animais não humanos de propriedade para pessoas. O Nonhuman Rights Project (NhRP), fundado por Steven Wise, abriu uma série de casos nos tribunais de Nova York buscando estabelecer a personalidade jurídica de determinados chimpanzés detidos no estado, com o objetivo de proteger seus direitos à integridade física e à liberdade, e permitir-lhes buscar reparação, por meio de seus procuradores, quando esses direitos forem violados. Os chimpanzés são um bom caso de teste para estabelecer a personalidade jurídica não humana, visto que são, de acordo com os documentos protocolados pelo NhRP, seres autônomos com habilidades cognitivas sofisticadas, incluindo

memória episódica, autoconsciência, autoconhecimento, autogestão, comunicação referencial e intencional, viagem no tempo mental, numerosidade, aprendizagem sequencial, aprendizagem meditacional, modelagem do estado mental, tomada de perspectiva visual, compreensão das experiências dos outros, ação intencional, planejamento , imaginação, empatia, metacognição, memória de trabalho, tomada de decisão, imitação, imitação diferida, emulação, inovação, cultura material, social e simbólica, percepção intermodal, uso de ferramenta, fabricação de ferramenta, causa e efeito. (petição de NhRP v. Samuel Stanley, p. 12, consulte Outros recursos da Internet)

Os argumentos legais para estender a pessoalidade além do humano são paralelos a argumentos éticos mais gerais que estendem a consideração ética para fora daqueles que ocupam o centro moral. Voltando-se para o trabalho empírico destinado a mostrar que outros animais são realmente semelhantes àqueles considerados pessoas jurídicas, os primatologistas apresentaram depoimentos atestando o que aprenderam trabalhando com chimpanzés. Mary Lee Jensvold sugere

existem inúmeros paralelos no modo como as habilidades de comunicação humana e do chimpanzé se desenvolvem ao longo do tempo, sugerindo um processo cognitivo semelhante em desenvolvimento nas duas espécies e uma continuidade neurobiológica subjacente. (Declaração Jensvold, p. 4, em Outros recursos da Internet)

chimpanzés e humanos se parecem em termos de sua capacidade de experimentar a felicidade e da maneira como ela se relaciona com a personalidade individual. (Declaração de King, p. 8, em Outros recursos da Internet)

E Mathias Osvath faz afirmações notáveis ​​sobre a personalidade do chimpanzé:

A consciência autonoética dá a um indivíduo de qualquer espécie um sentido autobiográfico de si mesmo com futuro e passado. Os chimpanzés e outros grandes macacos claramente possuem um self autobiográfico, pois são capazes de se preparar para ações futuras e, diabos, eles provavelmente podem, assim como os humanos, sentir dor por um evento futuro antecipado que ainda está para ocorrer. Por exemplo, confinar alguém em uma prisão ou jaula por um período determinado, ou por toda a vida, perderia muito de seu poder como punição se esse indivíduo não tivesse autoconceito. Cada momento seria um novo momento sem relação consciente com o próximo. Mas, chimpanzés. e outros grandes macacos têm um conceito de seu passado e futuro pessoais e, portanto, sofrem a dor de não serem capazes de cumprir seus objetivos ou de se moverem como se querem como humanos, eles experimentam a dor de antecipar uma situação sem fim. (Declaração de Osvath, pp. 4 & ndash7, em Outros recursos da Internet)

Essas alegações, assim como as de outros especialistas, identificam as capacidades relevantes e semelhantes que os chimpanzés e outros grandes símios compartilham com os humanos e é em virtude dessas capacidades que se busca a personalidade jurídica.

1.4 Senciência

Usar a natureza racional ou as capacidades cognitivas como a pedra de toque da consideração moral perde um fato importante sobre os animais, humanos e não humanos. Nossas vidas podem melhorar ou piorar para nós. Os utilitaristas têm tradicionalmente argumentado que a característica verdadeiramente moralmente importante dos seres não é apreciada quando nos concentramos na pessoalidade ou na natureza racional e auto-reflexiva dos humanos, ou na relação que um ser tem com tal natureza, ou ser o sujeito de uma vida, ou ser pessoas jurídicas. O que é realmente importante, sustentam os utilitaristas, é a promoção da felicidade, ou prazer, ou a satisfação de interesses, e evitar a dor, ou sofrimento, ou frustração de interesses. Bentham, um dos defensores mais enérgicos desta visão sencientista de consideração moral, escreveu a famosa frase:

Outros animais, que por causa de seus interesses negligenciados pela insensibilidade dos antigos juristas, estão degradados à classe dos coisas. [ênfase original] E diabos O dia tem sido, lamento dizer em muitos lugares que ainda não é passado, em que a maior parte das espécies, sob a denominação de escravos, foram tratados e diabos nas mesmas condições que os animais do inferno continuam a ser. Pode chegar o dia em que o resto da criação animal poderá adquirir aqueles direitos que nunca poderiam ter sido negados a eles, mas pela mão da tirania. Os franceses já descobriram que a negritude da pele não é razão para que um ser humano deva ser abandonado sem remédio ao capricho de um algoz. Pode chegar um dia a ser reconhecido, que o número de pernas, a vilosidade da pele, ou a terminação da ossacrum, são razões igualmente insuficientes para abandonar um ser sensível ao mesmo destino. O que mais deve traçar a linha insuperável? É a faculdade da razão, ou talvez, a faculdade do discurso? E diabos a questão não é, eles podem razão? nem, eles podem falar? mas, eles podem Sofra? (Bentham 1780/1789: capítulo xvii, parágrafo 6)

Os utilitaristas contemporâneos, como Peter Singer (1990, 1979 [1993]), sugerem que não há maneira moralmente justificável de excluir da consideração moral não-humanos ou não-pessoas que podem claramente sofrer. Qualquer ser que tenha interesse em não sofrer merece que esse interesse seja levado em consideração. E um não humano que age para evitar a dor pode ser considerado como tendo esse interesse. Mesmo os kantianos contemporâneos reconheceram a força moral da experiência da dor. Korsgaard, por exemplo, escreve & ldquoit é uma pena estar sofrendo. E isso não é um fato trivial & rdquo (1996: 154).

Quando você tem pena de um animal que está sofrendo, é porque está percebendo uma razão. Os gritos de um animal expressam dor e significam que há uma razão, uma razão para mudar suas condições. E você não pode mais ouvir os gritos de um animal como mero ruído do que você pode ouvir as palavras de uma pessoa. Outro animal pode obrigá-lo exatamente da mesma maneira que outra pessoa. E claro que temos obrigações para com os animais. (Korsgaard 1996: 153)

Quando encontramos um animal com dor, reconhecemos sua reivindicação sobre nós e, portanto, os seres que podem sofrer são moralmente consideráveis.


Referências

Avruch, J. Insulin signal transduction through protein kinase cascades. Mol. Cell Biochem. 182, 31–48 (1998).

Ullrich, A. & amp Schlessinger, J. Signal transduction by receptors with tyrosine quinase activity. Célula 61, 203–212 (1990).

Elchebly, M. et al. Aumento da sensibilidade à insulina e resistência à obesidade em camundongos sem o gene da proteína tirosina fosfatase-1B. Ciência 283, 1544–1548 (1999).

Ueki, K., Kondo, T. & amp Kahn, C.R. Suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS-1) e SOCS-3 causam resistência à insulina através da inibição da fosforilação da tirosina das proteínas do substrato do receptor de insulina por mecanismos discretos. Mol. Cell Biol. 24, 5434–5446 (2004).

Emanuelli, B. et al. O SOCS-3 inibe a sinalização da insulina e é regulado positivamente em resposta ao fator de necrose tumoral-α no tecido adiposo de camundongos obesos. J. Biol. Chem. 276, 47944–47949 (2001).

Friedman, J.E. et al. Sinalização do receptor de insulina reduzida em rato Koletsky obeso espontaneamente hipertenso. Sou. J. Physiol. 273, E1014 – E1023 (1997).

Sun, X. J. et al. Estrutura do substrato do receptor de insulina IRS-1 define uma proteína de transdução de sinal única. Natureza 352, 73–77 (1991).

Sun, X. J. et al. Papel do IRS-2 na sinalização de insulina e citocinas. Natureza 377, 173–177 (1995).

Lavan, B. E., Lane, W. S. & amp Lienhard, G. E. A proteína fosfotirosina de 60 kDa em adipócitos tratados com insulina é um novo membro da família do substrato do receptor de insulina. J. Biol. Chem. 272, 11439–11443 (1997).

Fantin, V. R. et al. Caracterização do substrato 4 do receptor de insulina em células 293 de rim embrionário humano. J. Biol. Chem. 273, 10726–10732 (1998).

Cai, D., Dhe-Paganon, S., Melendez, P.A., Lee, J. & amp Shoelson, S.E. Dois novos substratos na sinalização da insulina, IRS5 / DOK4 e IRS6 / DOK5. J. Biol. Chem. 278, 25323–25330 (2003).

Lehr, S. et al. Identificação dos principais locais de fosforilação de tirosina no substrato do receptor de insulina humano Gab-1 pelo receptor de insulina quinase em vitro. Bioquímica 39, 10898–10907 (2000).

Baumann, C. A. et al. CAP define uma segunda via de sinalização necessária para o transporte de glicose estimulado por insulina. Natureza 407, 202–207 (2000).

Gustafson, T. A., He, W., Craparo, A., Schaub, C. D. & amp O'Neill, T. J. Phosphotyrosine-dependenteinteraction of SHC and insulin receptor substrate 1 with the NPEY motif of the insulin receptor via a new non-SH2 domain. Mol. Cell Biol. 15, 2500–2508 (1995).

Virkamaki, A., Ueki, K. & amp Kahn, C.R. interação proteína-proteína na sinalização da insulina e os mecanismos moleculares da resistência à insulina. J. Clin. Investir. 103, 931–943 (1999).

Myers, M. G. Jr et al. Os locais de fosforilação da tirosina no terminal COOH no IRS-1 ligam-se ao SHP-2 e regulam negativamente a sinalização da insulina. J. Biol. Chem. 273, 26908–26914 (1998).

Algenstaedt, P., Antonetti, D. A., Yaffe, M. B. & amp Kahn, C. R. As proteínas do substrato do receptor de insulina criam uma ligação entre a cascata de fosforilação da tirosina e as Ca2 + -ATPases no músculo e no coração. J. Biol. Chem. 272, 23696–23702 (1997).

Fei, Z. L., D'Ambrosio, C., Li, S., Surmacz, E. & amp Baserga, R. Associação do substrato 1 do receptor de insulina com o antígeno T grande do vírus símio 40. Mol. Cell Biol. 15, 4232–4239 (1995).

Zick, Y. Fosforilação Ser / Thr de proteínas IRS: uma base molecular para resistência à insulina. Sci. STKE 2005, PE4 (2005).

Bouzakri, K. et al. Ativação reduzida da fosfatidilinositol-3 quinase e aumento da fosforilação da serina 636 do substrato-1 do receptor de insulina em cultura primária de células do músculo esquelético de pacientes com diabetes tipo 2. Diabetes 52, 1319–1325 (2003).

Harrington, L. S. et al. O supressor de tumor TSC1–2 controla a sinalização da insulina-PI3K por meio da regulação das proteínas IRS. J. Cell Biol. 166, 213–223 (2004).

Miller, B.S. et al. Ativação da quinase cJun NH2-terminal / proteína quinase ativada por estresse pela insulina. Bioquímica 35, 8769–8775 (1996).

Cai, D. et al. Resistência à insulina local e sistêmica resultante da ativação hepática de IKK-β e NF-κB. Nature Med. 11, 183–190 (2005).

Hirosumi, J. et al. Um papel central para JNK na obesidade e resistência à insulina. Natureza 420, 333–336 (2002).

Aguirre, V., Uchida, T., Yenush, L., Davis, R. & amp White, MF O c-Jun NH (2) -terminal quinase promove a resistência à insulina durante a associação com o receptor de insulina substrato-1 e fosforilação de Ser ( 307). J. Biol. Chem. 275, 9047–9054 (2000). Um artigo importante que estabeleceu a conexão entre a fosforilação Ser307, JNK e resistência à insulina.

Craparo, A., Freund, R. & amp Gustafson, T.A. 14-3-3 (ε) interage com o receptor do fator de crescimento semelhante à insulina I e o substrato do receptor de insulina I de um modo dependente de fosfoserina. J. Biol. Chem. 272, 11663–11669 (1997).

Bard-Chapeau, E. A. et al. A deleção de Gab1 no fígado aumenta a tolerância à glicose e melhora a ação hepática da insulina. Nature Med. 11, 567–571 (2005).

Hirashima, Y. et al. A insulina regula negativamente a expressão do substrato-2 do receptor de insulina através da via fosfatidilinositol 3-quinase / Akt. J. Endocrinol. 179, 253–266 (2003).

Rui, L., Yuan, M., Frantz, D., Shoelson, S. & amp White, M. F. SOCS-1 e SOCS-3 bloqueiam a sinalização da insulina por degradação mediada por ubiquitina de IRS1 e IRS2. J. Biol. Chem. 277, 42394–42398 (2002).

Shimomura, I. et al. A diminuição do IRS-2 e o aumento do SREBP-1c levam a uma resistência e sensibilidade à insulina mista em fígados de camundongos lipodistróficos e ob / ob. Mol. Célula 6, 77–86 (2000).

Sesti, G. et al. Defeitos do sistema do substrato do receptor de insulina (IRS) em distúrbios metabólicos humanos. FASEB J. 15, 2099–2111 (2001).

Araki, E. et al. Via alternativa de sinalização da insulina na interrupção direcionada do gene IRS-1. Natureza 372, 186–190 (1994).

Kubota, N. et al. O substrato 2 do receptor de insulina desempenha um papel crucial nas células β e no hipotálamo. J. Clin. Investir. 114, 917–927 (2004).

Withers, D. J. et al. A interrupção do IRS-2 causa diabetes tipo 2 em camundongos. Natureza 391, 900–904 (1998).

Tseng, Y. H. et al. A previsão da diferenciação de pré-adipócitos pela expressão gênica revela o papel dos substratos do receptor de insulina e da necdina. Nature Cell Biol. 7, 601–611 (2005).

Miki, H. et al. Papel essencial do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1) e IRS-2 na diferenciação de adipócitos. Mol. Cell Biol. 21, 2521–2532 (2001).

Huang, C., Thirone, A. C., Huang, X. & amp Klip, A. Contribuição diferencial de substratos do receptor de insulina 1 versus 2 para a sinalização de insulina e captação de glicose em 16 miotubos. J. Biol. Chem. 280, 19426–19435 (2005).

Taniguchi, C. M., Ueki, K. & amp Kahn, R. Funções complementares de IRS-1 e IRS-2 na regulação hepática do metabolismo. J. Clin. Investir. 115, 718–727 (2005).

Sun, X. J. et al. O gene IRS-2 no cromossomo 8 murino codifica um adaptador de sinalização exclusivo para a ação da insulina e das citocinas. Mol. Endocrinol. 11, 251–262 (1997).

Miura, A. et al. Os substratos de insulina 1 e 2 são necessários para a ativação da proteína quinase C atípica e da fosfatidilinositol 3-quinase dependente de Cbl durante a ação da insulina em adipócitos marrons imortalizados. Bioquímica 43, 15503–15509 (2004).

Tsuruzoe, K., Emkey, R., Kriauciunas, K. M., Ueki, K. & amp Kahn, C.R. Insulin receptor substrate 3 (IRS-3) e IRS-4 prejudicam a sinalização mediada por IRS-1- e IRS-2. Mol. Cell Biol. 21, 26–38 (2001).

Inoue, G., Cheatham, B., Emkey, R. & amp Kahn, C.R. Dynamics of insulin signaling in 3T3-L1 adipocytes. Compartimentação diferencial e tráfego do substrato do receptor de insulina (IRS) -1 e IRS-2. J. Biol. Chem. 273, 11548–11555 (1998).

Ogihara, T. et al. O substrato do receptor de insulina (IRS) -2 é desfosforilado mais rapidamente do que o IRS-1 por meio de sua associação com fosfatidilinositol 3-quinase em células do músculo esquelético. J. Biol. Chem. 272, 12868–12873 (1997).

Sawka-Verhelle, D., Tartare-Deckert, S., White, MF & amp Van Obberghen, E. O substrato-2 do receptor de insulina se liga ao receptor de insulina por meio de seu domínio de ligação à fosfotirosina e por meio de um domínio recém-identificado compreendendo os aminoácidos 591- 786. J. Biol. Chem. 271, 5980–5983 (1996).

Myers, M. G. Jr et al. IRS-1 ativa fosfatidilinositol 3′-quinase por associação com domínios de homologia src 2 de p85. Proc. Natl Acad. Sci. EUA 89, 10350–10354 (1992).

Cheatham, B. et al. A ativação da fosfatidilinositol 3-quinase é necessária para a estimulação da insulina da quinase pp70 S6, síntese de DNA e translocação do transportador de glicose. Mol. Cell Biol. 14, 4902–4911 (1994).

Alessi, D. R. et al. Caracterização de uma proteína quinase dependente de 3-fosfoinositídeo que fosforila e ativa a proteína quinase Bα. Curr. Biol. 7, 261–269 (1997). Descreve a descoberta de PDK1.

Le Good, J. A. et al. Isotipos da proteína quinase C controlados pela fosfoinositídeo 3-quinase através da proteína quinase PDK1. Ciência 281, 2042–2045 (1998).

Sarbassov, D. D., Guertin, D. A., Ali, S. M. & amp Sabatini, D. M. Fosforilação e regulação de Akt / PKB pelo complexo rictor-mTOR. Ciência 307, 1098–1101 (2005).

Maehama, T. & amp Dixon, J. E. PTEN: a tumor supressor that functions as a phospholipid phosphatase. Trends Cell Biol. 9, 125–128 (1999).

Wijesekara, N. et al. A deleção de Pten específica do músculo protege contra a resistência à insulina e diabetes. Mol. Cell Biol. 25, 1135–1145 (2005).

Tang, X., Powelka, A. M., Soriano, N. A., Checo, M. P. & amp Guilherme, A. PTEN, mas não SHIP2, suprime a sinalização da insulina através da via fosfatidilinositol 3-quinase / Akt em adipócitos 3T3-L1. J. Biol. Chem. 280, 22523–22529 (2005).

Sleeman, M. W. et al. A ausência da fosfatase lipídica SHIP2 confere resistência à obesidade alimentar. Nature Med. 11, 199–205 (2005).

Shepherd, P. R., Withers, D. J. & amp Siddle, K. Phosphoinositide 3-kinase: the key switch mecan in insulin signaling. Biochem. J. 333, 471–490 (1998).

Yu, J. et al. Regulação da fosfatidilinositol 3′-quinase p85 / p110: estabilização e inibição da subunidade catalítica p110α pela subunidade reguladora p85. Mol. Cell Biol. 18, 1379–1387 (1998). Ajudou a definir as relações moleculares e funcionais entre as subunidades regulatórias e catalíticas de PI3K.

Asano, T. et al. O p110β é regulado positivamente durante a diferenciação das células 3T3-L1 e contribui para a atividade de transporte de glicose altamente responsiva à insulina. J. Biol. Chem. 275, 17671–17676 (2000).

Tanti, J. F., Gremeaux, T., Van Obberghen, E. & amp Le Marchand-Brustel, Y. O substrato do receptor de insulina 1 é fosforilado pela atividade da serina quinase da fosfatidilinositol 3-quinase. Biochem. J. 304, 17–21 (1994).

Tanti, J. F., Gremeaux, T., van Obberghen, E. & amp Le Marchand-Brustel, Y. A fosforilação de serina / treonina do substrato 1 do receptor de insulina modula a sinalização do receptor de insulina. J. Biol. Chem. 269, 6051–6057 (1994).

Antonetti, D. A., Algenstaedt, P. & amp Kahn, C. R. O substrato do receptor de insulina 1 liga duas novas variantes de splice da subunidade reguladora de fosfatidilinositol 3-quinase no músculo e no cérebro. Mol. Cell Biol. 16, 2195–2203 (1996).

Ueki, K. et al. Aumento da sensibilidade à insulina em camundongos sem subunidade p85β de fosfoinositídeo 3-quinase. Proc. Natl Acad. Sci. EUA 99, 419–424 (2002).

Terauchi, Y. et al. Aumento da sensibilidade à insulina e hipoglicemia em camundongos sem a subunidade p85 α da fosfoinositídeo 3-quinase. Nature Genet. 21, 230–235 (1999). A primeira descrição da regulação negativa paradoxal da sinalização da insulina pela subunidade reguladora p85α.

Chen, D. et al. Os camundongos nocaute da fosfoinositida 3-quinase p50α / p55α exibem sensibilidade à insulina aumentada. Mol. Cell Biol. 24, 320–329 (2004).

Fruman, D. A. et al. Hipoglicemia, necrose hepática e morte perinatal em camundongos sem todas as isoformas de fosfoinositídeo 3-quinase p85 α. Nature Genet. 26, 379–382 (2000).

Mauvais-Jarvis, F. et al.A expressão reduzida da subunidade p85α murina da fosfoinositídeo 3-quinase melhora a sinalização da insulina e melhora o diabetes. J. Clin. Investir. 109, 141–149 (2002).

Barbour, L. A. et al. A hormona de crescimento da placenta humana aumenta a expressão da unidade reguladora p85 da fosfatidilinositol 3-quinase e desencadeia uma resistência grave à insulina no músculo esquelético. Endocrinologia 145, 1144–1150 (2004). Mostra que a regulação positiva fisiológica de p85α na Vivo induz resistência à insulina.

Bandyopadhyay, G. K., Yu, J. G., Ofrecio, J. & amp Olefsky, J. M. Aumento da expressão de p85 / 55/50 e diminuição da atividade de fosfatidilinositol 3-quinase em músculo esquelético humano resistente à insulina. Diabetes 54, 2351–2359 (2005).

Ueki, K., Algenstaedt, P., Mauvais-Jarvis, F. & amp Kahn, C. R. Regulação positiva e negativa de vias de sinalização dependentes de fosfoinositídeo 3-quinase por três produtos de genes diferentes da subunidade reguladora p85α. Mol. Cell Biol. 20, 8035–8046 (2000).

Luo, J., Field, S.J., Lee, J. Y., Engelman, J.A. & amp Cantley, L.C. A subunidade reguladora p85 da fosfoinositida 3-quinase regula negativamente a sinalização IRS-1 através da formação de um complexo de sequestro. J. Cell Biol. 170, 455–464 (2005).

Ueki, K. et al. Papéis positivos e negativos das subunidades regulatórias p85 α e p85 β da fosfoinositídeo 3-quinase na sinalização da insulina. J. Biol. Chem. 278, 48453–48466 (2003). A primeira conexão publicada entre a subunidade regulatória p85α e a ativação JNK.

Carpenter, C. L. & amp Cantley, L. C. Phosphoinositide kinases. Curr. Opin. Cell Biol. 8, 153–158 (1996).

Fang, D. & amp Liu, Y. C. Proteolysis-independent Regulation of PI3K by Cbl-b-mediated ubiquitination in T cells. Nature Immunol. 2, 870–875 (2001).

Zheng, Y., Bagrodia, S. & amp Cerione, R. A. Activation of phosphoinositide 3-quinase activity by Cdc42Hs binding to p85. J. Biol. Chem. 269, 18727–18730 (1994).

Cross, D. A., Alessi, D. R., Cohen, P., Andjelkovich, M. & amp Hemmings, B. A. Inibição de glicogênio sintase quinase-3 por insulina mediada por proteína quinase B. Natureza 378, 785–789 (1995).

Frame, S. & amp Cohen, P. GSK3 assume o centro das atenções mais de 20 anos após sua descoberta. Biochem. J. 359, 1–16 (2001).

Sano, H. et al. A fosforilação estimulada por insulina de uma proteína ativadora de Rab GTPase regula a translocação de GLUT4. J. Biol. Chem. 278, 14599–14602 (2003).

Harris, T. E. & amp Lawrence, J. C. Jr. TOR signaling. Sci. STKE 2003, RE15 (2003).

Tran, H., Brunet, A., Griffith, E. C. & amp Greenberg, M. E. As muitas bifurcações na estrada da FOXO. Sci. STKE 2003, RE5 (2003).

Puigserver, P. et al. Gliconeogênese hepática regulada por insulina por meio da interação FOXO1 – PGC-1α. Natureza 423, 550–555 (2003).

Nakae, J. et al. O fator de transcrição forkhead Foxo1 regula a diferenciação de adipócitos. Dev. Célula 4, 119–129 (2003).

Wolfrum, C., Asilmaz, E., Luca, E., Friedman, J. M. & amp Stoffel, M. Foxa2 regula o metabolismo lipídico e a cetogênese no fígado durante o jejum e no diabetes. Natureza 432, 1027–1032 (2004).

Brasil, D. P., Yang, Z. Z. & amp Hemmings, B. A. Avanços na sinalização da proteína quinase B: AKTion em várias frentes. Trends Biochem. Sci. 29, 233–242 (2004).

Gao, T., Furnari, F. & amp Newton, A. C. PHLPP: uma fosfatase que desfosforila Akt diretamente, promove a apoptose e suprime o crescimento do tumor. Mol. Célula 18, 13–24 (2005).

Du, K., Herzig, S., Kulkarni, R. N. & amp Montminy, M. TRB3: a tribbles homólogo que inibe Akt / PKB ativação pela insulina no fígado. Ciência 300, 1574–1577 (2003).

Koo, S. H. et al. PGC-1 promove resistência à insulina no fígado por meio da indução de TRB-3 dependente de PPAR-α. Nature Med. 10, 530–534 (2004).

Chen, W. S. et al. Retardo do crescimento e aumento da apoptose em camundongos com ruptura homozigótica do gene Akt1. Genes Dev. 15, 2203–2208 (2001).

Cho, H., Thorvaldsen, J.L., Chu, Q., Feng, F. & amp Birnbaum, M.J. Akt1 / PKBα é necessário para o crescimento normal, mas dispensável para manutenção da homeostase da glicose em camundongos. J. Biol. Chem. 276, 38349–38352 (2001).

Cho, H. et al. Resistência à insulina e uma síndrome semelhante ao diabetes mellitus em camundongos sem a proteína quinase Akt2 (PKBβ). Ciência 292, 1728–1731 (2001).

George, S. et al. Família com resistência à insulina grave e diabetes devido a uma mutação no AKT2. Ciência 304, 1325–1328 (2004).

Tschopp, O. et al. Papel essencial da proteína quinase B γ (PKB γ / Akt3) no desenvolvimento cerebral pós-natal, mas não na homeostase da glicose. Desenvolvimento 132, 2943–2954 (2005).

Chan, T. O., Rittenhouse, S. E. & amp Tsichlis, P. N. AKT / PKB e outras quinases reguladas por fosfoinositídeo D3: ativação de quinase por fosforilação dependente de fosfoinositídeo. Annu. Rev. Biochem. 68, 965–1014 (1999).

Bae, S. S., Cho, H., Mu, J. & amp Birnbaum, M. J. Isoform-specific Regulation of insulin-dependente glucose uptake by Akt / protein quinase B. J. Biol. Chem. 278, 49530–49536 (2003).

Jiang, Z. Y. et al. Sinalização de insulina através de Akt / proteína quinase B analisada por pequeno silenciamento de genes mediados por RNA de interferência. Proc. Natl Acad. Sci. EUA 100, 7569–7574 (2003).

Calera, M. R. et al. A insulina aumenta a associação de Akt-2 com vesículas contendo Glut4. J. Biol. Chem. 273, 7201–7204 (1998).

Yamada, E. et al. Akt2 fosforila Synip para regular o encaixe e a fusão de vesículas contendo GLUT4. J. Cell Biol. 168, 921–928 (2005).

Masure, S. et al. Clonagem molecular, expressão e caracterização da serina / treonina quinase humana Akt-3. EUR. J. Biochem. 265, 353–360 (1999).

Standaert, ML, Bandyopadhyay, G., Kanoh, Y., Sajan, MP & amp Farese, RV Insulin e PIP3 ativam PKC-ζ por mecanismos que são dependentes e independentes da fosforilação da alça de ativação (T410) e locais de autofosforilação (T560) . Bioquímica 40, 249–255 (2001).

Farese, R. V. Function and dysfunction of aPKC isoforms for glucose transport in insulin-sensitive and insulin-resistant states. Sou. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 283, E1 – E11 (2002).

Farese, R. V., Sajan, M. P. & amp Standaert, M. L. Atypical protein kinase C in insulin action and insulin resistence. Biochem. Soc. Trans. 33, 350–353 (2005).

Pouyssegur, J., Volmat, V. & amp Lenormand, P. Fidelity and spatio-temporal control in MAP kinase (ERKs) signaling. Biochem. Pharmacol. 64, 755–763 (2002).

Pages, G. et al. Maturação de timócitos defeituosa em camundongos knockout para p44 MAP quinase (Erk 1). Ciência 286, 1374–1377 (1999).

Bost, F. et al. A isoforma de quinase regulada por sinal extracelular ERK1 é especificamente necessária para em vitro e na Vivo adipogênese. Diabetes 54, 402–411 (2005).

Hancock, J.F. & amp Parton, R.G.Ras plasmememememerningplataformas de sinalização. Biochem. J. 389, 1–11 (2005).

Rodriguez-Viciana, P. et al. Fosfatidilinositol-3-OH quinase como um alvo direto de Ras. Natureza 370, 527–532 (1994).

Wellbrock, C., Karasarides, M. & amp Marais, R. As proteínas RAF ocupam o centro do palco. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 5, 875–885 (2004).

Matos, P. et al. GTPase Rac1 pequena: estrutura, localização e expressão do gene humano. Biochem. Biophys. Res. Comum. 277, 741–751 (2000).

Marks, P. W. & amp Kwiatkowski, D. J. Genomic organization and chromosomal location of murine Cdc42. Genômica 38, 13–18 (1996).

Marcusohn, J., Isakoff, S.J., Rose, E., Symons, M. & amp Skolnik, E.Y. A proteína Rac de ligação a GTP não acopla PI 3-quinase ao transporte de glicose estimulado por insulina em adipócitos. Curr. Biol. 5, 1296–1302 (1995).

Usui, I., Imamura, T., Huang, J., Satoh, H. & amp Olefsky, J. M. Cdc42 é um membro da família Rho GTPase que pode mediar a sinalização da insulina para o transporte de glicose em adipócitos 3T3-L1. J. Biol. Chem. 278, 13765–13774 (2003).

Ip, Y. T. & amp Davis, R. J. Signal transduction by the c-Jun N-terminal kinase (JNK) - from inflammation to development. Curr. Opiniões Cell Biol. 10, 205–219 (1998).

Zarubin, T. & amp Han, J. Activation and signaling of the p38 MAP kinase pathway. Cell Res. 15, 11–18 (2005).

Furtado, L. M., Somwar, R., Sweeney, G., Niu, W. & amp Klip, A. Activation of the glucose transportador GLUT4 by insulin. Biochem. Cell Biol. 80, 569–578 (2002).

Carlson, C. J., Koterski, S., Sciotti, R. J., Poccard, G. B. & amp Rondinone, C. M. Ativação basal aumentada de proteína quinases ativadas por mitogênio em adipócitos de diabetes tipo 2: papel potencial de p38 na regulação negativa da expressão de GLUT4. Diabetes 52, 634–641 (2003).

Chiang, S. H. et al. TCGAP, uma proteína ativadora de Rho GTPase de múltiplos domínios envolvida no transporte de glicose estimulado por insulina. EMBO J. 22, 2679–2691 (2003).

Thien, C. B. & amp Langdon, W. Y. Cbl: muitas adaptações para regular a proteína tirosina quinases. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2, 294–307 (2001).

Molero, J. C. et al. Os camundongos com deficiência de c-Cbl reduziram a adiposidade, aumentaram o gasto de energia e melhoraram a ação periférica da insulina. J. Clin. Investir. 114, 1326–1333 (2004).

Zhou, Q. L. et al. Análise da sinalização da insulina por silenciamento de genes baseado em RNAi. Biochem. Soc. Trans. 32, 817–821 (2004).

Stegmeier, F., Hu, G., Rickles, R. J., Hannon, G. J. & amp Elledge, S. J. Um sistema baseado em microRNA lentiviral para interferência de RNA regulada por polimerase II de cópia única em células de mamífero. Proc. Natl Acad. Sci. EUA 102, 13212–13217 (2005).

Shinagawa, T. & amp Ishii, S. Generation of Ski-knockdown mice expressando um RNA de fita dupla longa de um promotor de RNA polimerase II. Genes Dev. 17, 1340–1345 (2003).

Ding, S. et al. Transposição eficiente do transposon piggyBac (PB) em células de mamíferos e camundongos. Célula 122, 473–483 (2005).

Becker, A. B. & amp Roth, R. A. Insulin receptor structure and function in normal and pathological conditions. Annu. Rev. Med. 41, 99–115 (1990).

Goren, H. J., White, M. F. & amp Kahn, C. R. Os domínios separados do receptor de insulina contêm locais de autofosforilação e atividade de tirosina quinase. Bioquímica 26, 2374–2382 (1987).

Sesti, G. et al. Expressão específica de tecido de duas isoformas de splicing alternativo da proteína do receptor de insulina humana. Acta Diabetol. 31, 59–65 (1994).

Yamaguchi, Y. et al. Propriedades funcionais de duas isoformas naturais do receptor de insulina humano em células de ovário de hamster chinês. Endocrinologia 129, 2058–2066 (1991).

Leibiger, B. et al. A sinalização seletiva da insulina através dos receptores A e B da insulina regula a transcrição dos genes da insulina e da glucoquinase nas células β pancreáticas. Mol. Célula 7, 559–570 (2001).

Bhalla, U. S. & amp Iyengar, R. Emergent propriedades de redes de vias de sinalização biológica. Ciência 283, 381–387 (1999).


Baixe e imprima este artigo para seu uso acadêmico, de pesquisa e educacional.

Compre uma única edição de Ciência por apenas $ 15 USD.

Ciência

Vol. 324, Edição 5928
08 de maio de 2009

Ferramentas de artigo

Faça login para adicionar um alerta para este artigo.

Por Judith Korb, Tobias Weil, Katharina Hoffmann, Kevin R. Foster, Michael Rehli

Derrubando o Neofem2 gene em cupins rainha ilícita comportamento pré-reprodutivo em operárias.


O ovário: biologia básica e implicações clínicas

1 Departamento de Biologia Molecular e Celular e 2 Departamento de Patologia, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.

Endereço para correspondência: JoAnne S. Richards, Departamento de Biologia Molecular e Celular, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030. Telefone: 713.798.6238 Fax: 713.790.1275 E-mail: [email protected] edu. Ou para: Stephanie A. Pangas, Departamento de Patologia, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030. Telefone: 713.798.5898 Fax: 713.798.1493 E-mail: [email protected]

Encontre artigos de Richards, J. em: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Departamento de Biologia Molecular e Celular e 2 Departamento de Patologia, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.

Endereço para correspondência: JoAnne S. Richards, Departamento de Biologia Molecular e Celular, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030. Telefone: 713.798.6238 Fax: 713.790.1275 E-mail: [email protected] edu. Ou para: Stephanie A. Pangas, Departamento de Patologia, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030. Telefone: 713.798.5898 Fax: 713.798.1493 E-mail: [email protected]

A visão clássica do desenvolvimento do folículo ovariano é que ele é regulado pelo eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, no qual o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) controla a liberação dos hormônios gonadotrópicos hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) , e que os esteróides ovarianos exercem efeitos regulatórios negativos e positivos na secreção de GnRH. Estudos mais recentes em camundongos e humanos indicam que muitas outras cascatas de sinalização intra-ovariana afetam o desenvolvimento folicular e a ação da gonadotrofina de uma maneira específica do estágio e do contexto. Como discutimos aqui, modelos de camundongos mutantes e evidências clínicas indicam que alguns dos mais poderosos reguladores intra-ovarianos do desenvolvimento folicular incluem as vias de sinalização TGF-β / SMAD, WNT / FZD / β-catenina e RAS / ERK1 / 2 e os fatores de transcrição FOXO / FOXL2.

O ovário é um composto altamente organizado de células germinativas (oócitos ou ovos) e células somáticas (células da granulosa, células tecais e células do estroma), cujas interações ditam a formação de folículos contendo oócitos, desenvolvimento de oócitos e células somáticas como folículos, ovulação e formação do corpo lúteo (a estrutura endócrina que se forma a partir do folículo ovariano após a ovulação e é necessária para estabelecer e manter a gravidez) (Figura 1). Muitos eventos no ovário adulto são controlados por dois hormônios, o hormônio folículo estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH), secretado pela glândula pituitária anterior sob o controle de pulsos do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) do hipotálamo (Figura 1). Pulsos de GnRH de baixa frequência estimulam um ligeiro aumento nos níveis de FSH no início do ciclo menstrual de uma mulher, aumentando o crescimento do folículo, enquanto os pulsos de GnRH de alta frequência levam a um aumento acentuado nos níveis de LH pouco antes do meio do ciclo (um evento conhecido como " Aumento de LH ”), desencadeando a ovulação e a formação do corpo lúteo (Figura 1). O ovário também tem um papel fundamental nesses processos, garantindo a liberação oportuna de oócitos fertilizáveis ​​e a manutenção da função das células lúteas, uma necessidade para a gravidez, direcionando os mecanismos de feedback para o hipotálamo e a hipófise. Por exemplo, o estrogênio produzido pelas células do folículo em desenvolvimento inibe a produção de GnRH no hipotálamo e estimula pulsos elevados de GnRH, que disparam o pico de LH no meio do ciclo que inicia a ovulação. Assim, a fertilidade depende de eventos endócrinos altamente orquestrados envolvendo vários sistemas orgânicos.

Resumo do controle hormonal do ovário durante o crescimento do folículo, ovulação e luteinização. (UMA) Esquerda: As gonadotrofinas hipofisárias FSH e LH fazem parte do eixo hipotálamo-pituitária-gonadal que regula de forma coordenada o ciclo menstrual (em humanos) ou estral (em mamíferos não humanos) por extensos ciclos de feedback. O FSH controla o crescimento das células foliculares da granulosa (GC) e a produção de estradiol, enquanto o LH controla a ovulação e a luteinização folicular. À direita: um corte transversal de um ovário de camundongo é mostrado, demonstrando os principais tipos de células e estágios do folículo. Os folículos ovarianos são compostos por um único oócito rodeado por células somáticas (células da granulosa) e células tecais. Os folículos crescem dos estágios primordiais (não mostrados) aos primários e secundários, independentemente das gonadotrofinas hipofisárias. O FSH estimula o crescimento até o estágio de folículo pré-ovulatório, caracterizado por células da granulosa que circundam diretamente o oócito (células do cúmulos) e aquelas que constituem a maior parte da parede do folículo. Seguindo o pico de LH, o folículo irrompe através da superfície ovariana (OSE), e as células restantes do folículo diferenciam-se terminalmente para formar um corpo lúteo. Ampliação original, × 5. (B) Ovulação no mouse. Esquerda: O folículo pré-ovulatório contém um oócito rodeado por células cumulus que são separadas das células da granulosa mural por uma cavidade cheia de líquido. Meio: Após o aumento repentino de LH, o COC passa por um processo denominado cúmulos ou expansão de COC, no qual as células cúmulos se formam e se tornam embutidas em uma matriz rica em hialuronano. Direita: As células cúmulos acompanham o oócito no oviduto após a liberação de todo o COC do folículo ovariano. Ampliação original, 40 ×.

A interrupção dessa rede finamente controlada pode levar a muitas síndromes clínicas, incluindo insuficiência ovariana prematura (POF), síndrome do ovário policístico (SOP), síndrome de hiperestimulação ovariana, defeitos de ovulação, baixa qualidade do oócito e câncer. O objetivo desta revisão é cobrir alguns dos avanços em nossa compreensão da biologia básica do ovário de mamíferos que podem lançar luz sobre disfunções ovarianas específicas que levam à infertilidade. Nós nos concentramos principalmente em desenvolvimentos recentes usando modelos genéticos de camundongos para estudar o crescimento do folículo e a função ovariana devido à dificuldade inerente de se obter tecido ovariano humano em estágios definidos de crescimento folicular. Enfatizamos os papéis das proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), ativinas e SMADs, sinalização WNT e aspectos recentemente descobertos das cascatas de sinalização FSH e LH. Nós nos concentramos nessas áreas porque modelos específicos de camundongos mutantes revelaram como essas cascatas de sinalização regulam eventos críticos que controlam o desenvolvimento folicular, ovulação e luteinização e porque acreditamos que eles têm relevância para a compreensão das disfunções ovarianas em mulheres.

Desenvolvimento gonadal. Durante a embriogênese, a gônada de mamífero primeiro se desenvolve adjacente às cristas urogenitais e recebe o termo gônada "bipotencial" ou "indiferente" porque se desenvolve de forma idêntica neste momento em embriões masculinos e femininos. A diferenciação em testículo (macho) ou ovário (fêmea) não ocorre até que as células germinativas primordiais (PGCs) tenham migrado do saco vitelino e colonizado a gônada indiferente. Em camundongos, a colonização ocorre aproximadamente 9,5-11,5 dpc. Uma vez que os PGCs colonizam a gônada indiferente, em camundongos fêmeas, eles passam por um período de proliferação, seguido por diferenciação em oócitos que entram na meiose (em aproximadamente E13.5), e em camundongos machos, eles se diferenciam em prospermatogônias que se tornam quiescentes até após o nascimento . O desenvolvimento das células germinativas nos estados masculino ou feminino depende de suas interações com as células somáticas da gônada (ver parágrafo seguinte) (Figura 2). Múltiplos fatores de crescimento modulam a mitose PGC, incluindo membros da família TGF-β: ativina, BMPs e TGF-β1 (revisado na ref. 1). Em camundongos, as BMPs têm um papel importante na proliferação de PGC, e BMP2 e BMP4 aumentam o número de PGCs em cultura (2, 3). Bmp7- camundongos nulos reduziram o número de células germinativas após 11,5 dpc, provavelmente como resultado de um defeito de proliferação entre 10,5 e 11,5 dpc (4). Em humanos, a ativina aumenta a proliferação de células germinativas femininas antes que as células germinativas entrem na meiose (5), enquanto em camundongos, a ativina e o TGF-β inibem a proliferação de PGC (6), indicando a possibilidade de regulação espécie-específica. Em ovários de camundongos, a regulação da ativina ou função BMP parece ser crítica para a sobrevivência das células germinativas, já que camundongos sem folistatina (que é codificada pelo gene Fst), um antagonista extracelular da ativina, têm números normais de PGCs e células germinativas em E11.5-15.5, mas perdem 90% das células germinativas em E16.5, com uma perda quase completa ao nascimento (7).

Vias de sinalização que controlam o crescimento do folículo ovariano em camundongos. PGCs são especificados pela via BMP, então proliferam e migram para a gônada indiferente. As BMPs são os principais determinantes da especificação e proliferação de PGC no camundongo. Durante o período pós-natal, aglomerados (ou ninhos) de células germinativas se quebram para formar folículos primordiais, que após a ativação se tornam folículos primários. O estradiol (E2) inibe a degradação dos aglomerados de células germinativas em folículos primordiais.Uma série de camundongos sem fatores de transcrição de oócitos (TFs) (NOBOX, SOHLH1, SOHLH2 e LHX8) mostram perda de folículos na transição de folículo primordial para folículo primário ou antes da formação do folículo primordial (FIGLA). Foxo3 também é expresso em oócitos, e deleção de Foxo3 (ou o inibidor PI3K Pten) em oócitos resulta na ativação prematura do pool de folículos primordiais e na perda de oócitos. Foxl2 é expresso em células somáticas da granulosa, e a deleção resulta na prisão e subsequente morte dos folículos antes do estágio de folículo primário. O FOXL2 provavelmente também atua nos estágios finais da foliculogênese. NOBOX regula outros TFs (por exemplo, Pou5f1) e também Gdf9, o produto do qual é secretado pelo oócito para regular a função das células da granulosa, incluindo a supressão de Inha. GDF9 e sinal de ativina através de SMAD2 / -3. A regulação da ativina por seus inibidores, como a inibina ou a folistatina, é crítica após o estágio folicular secundário e envolve muitos estágios foliculares. Experimentos in vitro implicam FOXO1 e ESR2 como reguladores importantes nas células da granulosa de folículos em crescimento. FSH é um regulador chave do estágio antral e pré-ovulatório por meio de múltiplas cascatas de sinalização, e muitos dos alvos FSH no estágio pré-ovulatório são co-regulados pela ativina (Fshr, Cyp19a1) e / ou β-catenina (Cyp19a1) Veja o texto para discussão e referências para cada via genética indicada.

Vários fatores determinam se a gônada será um ovário ou um testículo, incluindo membros da WNT / FDZ / β-catenina (que é codificada pelo gene Ctnnb1) cascata de sinalização. Ovários de Wnt4 - / - camundongos são anormais e exibem estruturas semelhantes aos túbulos testiculares (8), indicando que WNT4 é um determinante da gônada feminina. Mutações no homólogo da R-espondina humana (RSPO1), que codifica uma molécula adaptadora da via WNT, indica que essa molécula também é um fator determinante do sexo feminino primário (9). Especificamente, XX indivíduos com um mutante RSPO1 O gene exibe gônadas semelhantes aos testiculares, carece de estruturas Müllerianas (oviduto e útero) e apresenta genitália externa masculinizada como consequência da biossíntese de androgênio testicular. Além disso, feminino Rspo1 Camundongos - / - também demonstram reversão do sexo gonadal e perda de oócitos (9 - 10). Notavelmente, os camundongos sem WNT4 e o fator de transcrição forkhead box L2 (FOXL2) exibem reversão sexual completa e funcional do ovário para um testículo no genótipo XX (11). Esses resultados recentes e intrigantes documentam inequivocamente que existem organizadores de ovário versus desenvolvimento de testículo e que Rspo1, Wnt4, e Foxl2 são importantes para o desenvolvimento do ovário, pelo menos em camundongos. Além disso, camundongos XY machos projetados para expressar β-catenina estável, um alvo a jusante da sinalização WNT, exibem reversão sexual parcial de homem para mulher com estruturas ovarianas totalmente carentes de células germinativas ou morte do túbulo seminífero e perda de células germinativas (12). Assim, a β-catenina também parece ser um mediador chave da sinalização WNT que é essencial para o desenvolvimento normal do ovário, pelo menos na gônada embrionária de camundongo.

PGCs se dividem para formar sincícios (ninhos ou cistos) de oócitos que se dividem para formar os folículos primordiais, que representam a reserva do folículo quiescente no ovário. Cada folículo primordial contém um oócito imaturo preso no início da meiose, rodeado por um epitélio achatado que acabará por se tornar as células da granulosa. A quebra dos sincícios das células germinativas ocorre no período pré-natal em humanos e logo após o nascimento em camundongos (Figura 2). Está associada à perda maciça de células germinativas, de forma que o número de oócitos é reduzido de aproximadamente 6 milhões no ovário fetal humano para 1 milhão no nascimento (13 - 15). A quebra inadequada dos sincícios das células germinativas pode levar à geração de folículos polovulares (ou seja, folículos que contêm mais de um oócito). Folículos polovulares estão presentes em algumas cepas de camundongos (16, 17), em camundongos com certas mutações de membros da família TGF-β (por exemplo, camundongos que superexpressam a subunidade α da inibina, um membro da família TGF-β que inibe a secreção de FSH [ref. 18] , camundongos sem ativina nas células da granulosa [ref. 19], e camundongos sem expressão de oócitos Bmp15 [ref. 20]), e em camundongos com sinalização Notch alterada (21). Folículos polovulares também são vistos em ovários humanos ao nascimento, mas raramente em adultos (22). Os folículos com mais de um óvulo podem ser identificados em mulheres submetidas a procedimentos de fertilização in vitro (FIV) (23), mas o significado clínico dos folículos polovulares na fertilidade não foi estabelecido em humanos. camundongos (24, 25). Isso pode ocorrer porque os oócitos individuais se desenvolvem em taxas diferentes dentro do mesmo folículo (23) e, embora vários oócitos possam estar se desenvolvendo dentro do folículo, apenas um pode estar no estágio de maturação apropriado para ser fertilizado. A formação do folículo polovular pode ser induzida pela exposição de camundongos neonatais ao estrogênio (26 - 30). Nesse contexto, o estrogênio reduz a expressão de ativina, o que sugere um papel direto da ativina na formação normal do folículo primordial (19, 26). Esse efeito do estrogênio ressalta a necessidade de mais pesquisas sobre o efeito dos desreguladores endócrinos - compostos ambientais e dietéticos que agem como hormônios - nas doenças reprodutivas. Nesse sentido, evidências crescentes de estudos com roedores indicam que a exposição neonatal à genisteína, o fitoestrogênio encontrado na soja, interrompe a reprodução normal (30 - 36). Os efeitos dos fitoestrogênios e outros compostos semelhantes ao estrogênio no trato reprodutivo, fertilidade e cânceres reprodutivos não são bem compreendidos.

Fatores de transcrição e crescimento inicial do folículo. Vários fatores de transcrição cuja expressão, pelo menos em tecidos adultos, parece estar restrita a células germinativas ou oócitos, são necessários para a foliculogênese precoce (Figura 2) (37). O fator na linha germinativa α (FIGLA) foi o primeiro desses fatores de transcrição a ser identificado (38), e Figla - / - os camundongos são estéreis porque os folículos primordiais não se formam (39). Figla codifica um fator de transcrição básico da hélice-alça-hélice (bHLH) que regula a expressão dos genes da zona pelúcida Zp1, Zp2, e Zp3, que codifica o revestimento do ovo (38). Outros genes que codificam o fator de transcrição bHLH expressos na linha germinal são conhecidos, incluindo a espermatogênese e os fatores de transcrição bHLH 1 e 2 da oogênese (Sohlh1 e Sohlh2) Camundongos nulos para qualquer um dos genes têm um fenótipo feminino semelhante: perda de oócitos pós-natal levando à esterilidade feminina (40, 41). Ambos Sohlh1 -/- e Sohlh2 - / - camundongos têm deficiências na expressão ovariana de outros genes que codificam o fator de transcrição: proteína lim homeobox 8 (Lhx8), Proteína de ligação ao DNA contendo homeodomínio do tipo POU (Pou5f1 também conhecido como 4 de outubro), homeobox de ovário recém-nascido (Nenhuma caixa), e Figla. Exclusão de Nenhuma caixa também causa esterilidade feminina e perda de oócitos pós-natal, e o produto do gene demonstrou regular diretamente a expressão do fator de diferenciação de crescimento 9 (Gdf9) e Pou5f1 (42, 43). Não está claro como essas redes de transcrição se cruzam para controlar o desenvolvimento do oócito, no entanto, se uma mulher tivesse expressão prejudicada de qualquer um desses fatores de transcrição, evidências de ratos indicam que ela pode desenvolver POF. De fato, embora esses fatores de transcrição tenham sido identificados e estudados funcionalmente em camundongos, estudos recentes descobriram mutações em ambos NENHUMA CAIXA e FIGLA em mulheres com POF (44, 45), destacando a importância de modelos de camundongos para identificar genes candidatos a causadores de doenças em humanos.

A interrupção do gene que codifica o FOXL2 leva ao desenvolvimento folicular anormal e POF em camundongos (46) e humanos (47). Conforme discutido na seção anterior, Foxl2 é expresso nos estágios iniciais do desenvolvimento gonadal e demonstrou direcionar o desenvolvimento ovariano e opor-se ao desenvolvimento do testículo. No início do pós-natal Foxl2- ovários nulos, a expressão de alguns genes aumenta, por exemplo, receptor nuclear da subfamília 0, grupo B, membro 1 (Nr0b1 também conhecido como Dax1) e Wnt4, enquanto a expressão de outros diminui, por exemplo, receptor nuclear subfamília 5, grupo A, membro 2 (Nr5a2 também conhecido como Lrh1), aromatase (Cyp19a1), Fst, e Apoa1. Genes adicionais regulados no ovário por FOXL2 em estágios posteriores do desenvolvimento do folículo incluem a subunidade βB da inibina (o produto da qual forma inibina B quando em complexo com a subunidade α da inibina ou ativina B quando homodimeriza), Nr5a2, fator de transcrição de ligação de elemento regulador de esterol 1 (Srebf1), Coativador PPARγ 1α (Ppargc1a), clivagem da cadeia lateral do colesterol (Cyp11a1), e proteína reguladora aguda esteroidogênica (Estrela) (48 - 50). Esses resultados indicam que, além de seu papel no desenvolvimento ovariano embrionário, o FOXL2 provavelmente afeta aspectos metabólicos básicos específicos necessários para a proliferação e diferenciação de células somáticas no ovário pós-natal. Uma mutação missense (402C → G) em humanos FOXL2 foi associada a formas adultas de tumores de células da granulosa ovariana (GCTs), o tipo mais comum de tumor maligno do estroma do cordão sexual ovariano (51). É improvável que essa mutação interrompa a ligação do DNA do FOXL2, mas altera as interações proteína-proteína (51). Enquanto este estudo descobriu que a mutação 402C → G raramente ocorre em GCTs juvenis (51), GCTs juvenis mostram expressão reduzida de FOXL2 (52), indicando que FOXL2 pode regular vários efeitos em células da granulosa que são específicos de contexto e estágio.

Outros membros da família de fatores de transcrição da caixa forkhead também afetam a função ovariana. Estes incluem membros da família FOXO que são evolutivamente conservados e atuam a jusante da insulina e IGF1, bem como FSH, para direcionar a sobrevivência celular, apoptose e proliferação. Perturbação do Foxo3 gene em camundongos leva à ativação inadequada do oócito, entrada prematura de folículos primordiais no pool de crescimento e POF (53) (Figura 2). Após a exaustão do pool de folículos primordiais, os ovários tornam-se desprovidos de folículos em crescimento e os ratos tornam-se inférteis. Por outro lado, a superexpressão forçada de Foxo3 em oócitos reduz o número de folículos em crescimento (54). Como PTEN é um regulador negativo de PI3K, sua remoção aumenta a atividade de PI3K, levando ao aumento da fosforilação de alvos a jusante, incluindo AKT e FOXO3. Como consequência, a interrupção específica do oócito do Pten gene gera um fenótipo ovariano idêntico ao de Foxo3 - / - camundongos: ativação prematura do oócito e liberação de folículos primordiais no pool de crescimento (55). Os alvos específicos do FOXO3 que restringem a ativação do oócito e a proliferação das células somáticas circundantes ainda precisam ser definidos (56). Embora ainda não tenha sido observada em humanos, a mutação no FOXO3 gene pode ser a causa subjacente de POF inexplicada ou ovários estriados (ou seja, tecido gonadal remanescente desprovido de oócitos).

Em contraste com FOXO3, que é expresso em oócitos, FOXO1 é expresso preferencialmente e em níveis elevados em células da granulosa de folículos em crescimento em camundongos e humanos (Figura 2). Até agora, a análise da perda de função do papel deste fator de transcrição no ovário foi excluída porque Foxo1- camundongos nulos são letais embrionários (57). Embora alelos condicionais de Foxo1, Foxo3, e Foxo4 foram gerados, eles ainda não foram interrompidos de uma maneira específica de célula no ovário (58, 59). No entanto, a expressão de mutantes FOXO1 em células da granulosa indica que FOXO1 pode afetar genes específicos que controlam a proliferação de células da granulosa (60), diferenciação (60) ou metabolismo (61). A expressão de uma forma nuclear constitutivamente ativa de FOXO1 em células da granulosa suprime a expressão de ciclina D2 (Ccnd2), Cyp19a1, Receptor FSH (Fshr), e receptor de LH / coriogonadotropina (Lhcgr) e atua como um regulador negativo potente de essencialmente todos os genes na via biossintética do colesterol, incluindo Srebf1 e Srebf2 (60, 61). Assim, FOXO1 parece ser um fator crítico nas células da granulosa. Como FOXO1 é um alvo a jusante de FSH e IGF1 e se presume que seja crítico para a homeostase metabólica e, possivelmente, apoptose, a modulação de FSH, IGF1 ou sinalização de insulina pode levar a problemas clínicos e pode ser a base de alguns casos de infertilidade associada ao diabetes.

Vias de sinalização de FSH. Embora muitos dos estágios iniciais do crescimento do folículo ocorram independentemente das gonadotrofinas pituitárias (isto é, FSH e LH), o FSH é necessário para a diferenciação das células da granulosa e essas células dependem do FSH para facilitar o crescimento folicular (Figura 2 e Figura 3). Embora FSH ative a adenilil ciclase, levando à produção de cAMP e ativação de PKA, FSH também ativa outras cascatas de sinalização independentemente de cAMP: por exemplo, vias envolvendo PI3K (provavelmente por meio de uma tirosina quinase SRC) (62), RAS (62) ou glicogênio sintase quinase 3β (GSK3β) (63). A ativação de PI3K leva à fosforilação e ativação de AKT, que por sua vez fosforila e, portanto, inativa FOXO1 (63). Embora, como mencionado acima, os efeitos de interromper Foxo1 expressão em células da granulosa ainda não foram analisadas in vivo, ruptura de Pten a expressão em células da granulosa, que leva ao aumento da ativação da via PI3K e, portanto, aumento da fosforilação e degradação de FOXO1, resulta em proliferação aumentada de células da granulosa, ovulação e formação de corpos lúteos que persistem por períodos de tempo incomumente prolongados (64). Surpreendentemente, embora o FOXO1 seja expresso em níveis elevados nas células da granulosa, os níveis da proteína PTEN são notavelmente baixos. Portanto, outros fatores além de, ou em adição a, PTEN são susceptíveis de controlar a via PI3K nas células da granulosa. Esses resultados indicam que as funções dos componentes da via PI3K em células da granulosa são complexas e provavelmente específicas de estágio e contexto (64). Consistente com isso, a interrupção de Pten em células somáticas do ovário de camundongo causa efeitos distintos daqueles observados quando é rompido nos oócitos, conforme descrito acima (Fatores de transcrição e crescimento inicial do folículo) (53 - 55). Além disso, embora mutações naturais ou interrupção de Pten em outros tecidos levam à formação de tumor, rompimento de Pten apenas em células da granulosa não leva a TCG (64), talvez porque outros fatores afetem a via de PI3K nessas células. Como a expressão de FOXO1 é alta em células da granulosa humana, essa via provavelmente será regulada de maneira semelhante à do camundongo, mas até que tenhamos Foxo1 - / - ratos, as funções precisas in vivo permanecerão obscuras.

Vias mediadas por LH para ovulação e luteinização. LH induz ovulação, expansão de COC, maturação de oócitos e luteinização em folículos pré-ovulatórios. Esses eventos são mediados pela ativação de LH da via PKA e NRIP1, que induzem a expressão de fatores semelhantes ao EGF (AREG, EREG). AREG e / ou EREG, por sua vez, ativam a cascata de sinalização de EGFR, incluindo RAS e ERK1 / 2. Esta hipótese é baseada nas observações de que quando Erk1 e Erk2 são interrompidos nas células da granulosa, ocorrem mudanças globais nos padrões de expressão gênica que controlam a ovulação, a expansão do COC, a retomada da meiose e a luteinização. Além disso, a ativação de ERK1 / 2 é essencial para desligar o programa de expressão gênica regulado por FSH que controla genes essenciais para o crescimento e diferenciação do folículo pré-ovulatório. C / EBPα e C / EBPβ, NR5A2 (também conhecido como LRH1) e possivelmente PGR parecem estar entre os principais fatores de transcrição que são ativados pela fosforilação ERK1 / 2 e afetam a ovulação e a luteinização. Outros fatores de transcrição que são alvos de ERK1 / 2 incluem membros da família AP1 e EGR1 / 3, cujas funções específicas na ovulação e luteinização ainda precisam ser definidas. Além disso, fatores derivados de oócitos, como GDF9 e BMP15, afetam as funções das células cumulus e das células da granulosa de uma maneira dependente do gradiente. As funções de genes específicos são discutidas no texto. TK, tirosina quinase.

Durante os estágios finais do crescimento folicular (Figura 2), as ativinas e o estradiol, o estrogênio predominante em humanos, aumentam as ações do FSH (65, 66) (Figura 2). Em camundongos, as ativinas ativam os fatores de transcrição SMAD2 / 3 e SMAD4, que regulam de forma coordenada vários genes induzidos por FSH, incluindo aqueles que codificam o regulador do ciclo celular CCND2 e a enzima esteroidogênica aromatase (67), que converte andrógenos derivados de células da teca em estradiol. Estradiol, agindo principalmente por meio do receptor beta de estrogênio (ERS2), demonstrou recentemente suprimir a expressão de fosfodiesterase 1C (Pde1c), aumentando assim os níveis intracelulares de cAMP induzidos por FSH (66). Como as ativinas facilitam a proliferação de células da granulosa e aumentam as ações do FSH, em parte pelo aumento do estradiol, essas interações podem ajudar a explicar por que, quando as ações da ativina não têm oposição das inibinas (como ocorre em camundongos sem a subunidade α da inibina, que é codificada por Inha), as ativinas promovem o crescimento do GCT. O alvo de sinalização WNT β-catenina também foi recentemente implicado no aumento Cyp19a1 expressão (68), indicando que a fosforilação induzida por FSH de GSK3β pode ser fisiologicamente relevante na ativação deste braço da cascata de sinalização WNT (69). Embora perturbação do Ctnnb1 gene em camundongos não leva a mudanças evidentes no desenvolvimento folicular (70), a ativação adequada da β-catenina no ovário adulto parece ser essencial para a manutenção do tecido normal porque a superexpressão de uma forma constitutivamente ativa de β-catenina leva ao desenvolvimento anormal do folículo e, eventualmente, para o desenvolvimento de GCTs (71). Além disso, o fenótipo do tumor induzido pela superexpressão da forma constitutivamente ativa de β-catenina é potencializado quando o supressor de tumor Pten também é interrompido concomitantemente nas células da granulosa, e esses camundongos morrem por volta das 6 semanas de idade (72).

Foi demonstrado recentemente que FSH e LH ativam RAS, em parte por meio de um processo SRC mediado por tirosina quinase, levando à fosforilação e ativação de quinases a jusante, em particular MEK1 e ERK1 / 2 (62) (Figuras 2 e 3). Surpreendentemente, o KRAS é expresso em altos níveis nas células da granulosa de pequenos folículos e folículos antrais (folículos nos estágios finais do desenvolvimento folicular que são caracterizados pela presença de uma cavidade cheia de líquido conhecida como antro adjacente ao oócito. Figuras 1 e 2), mas seu papel ainda não foi determinado (73). A expressão em células da granulosa de uma forma constitutivamente ativa de KRAS que está frequentemente associada a vários cânceres, incluindo o câncer de células epiteliais da superfície ovariana (OSE) (KRAS G12D), não estimula a proliferação ou a formação de tumor (73).Em vez disso, as células da granulosa que expressam KRAS G12D param de se dividir, não sofrem apoptose e não conseguem se diferenciar, ou seja, são interrompidas no ciclo celular. Como consequência, pequenas estruturas semelhantes a folículos anormais desprovidas de oócitos persistem e se acumulam nos ovários dos camundongos mutantes KRAS G12D. Mesmo quando Pten é interrompido em Kras G12D camundongos mutantes, GCTs não se formam (74), o que indica que as células da granulosa são extremamente resistentes aos insultos oncogênicos do mutante Kras e perda de Pten. Por outro lado, se o Kras e Pten mutações são projetadas em células OSE, tumores agressivos aparecem dentro de 6 semanas de idade (74). Esses resultados indicam que os níveis elevados de FSH ou LH observados em pacientes com POF ou SOP podem levar ao aumento da ativação da via RAS / ERK1 / 2, bem como da via PKA, causando um desequilíbrio nas funções das células da granulosa. Essas vias precisam ser analisadas com mais detalhes em amostras clínicas.

Membros da família TGF-β. A família de fatores de crescimento TGF-β tem papéis abrangentes na reprodução feminina (75). Embora vários membros da família sejam expressos pelos principais tipos de células ovarianas (ou seja, oócitos, células da granulosa e células tecais) (Figuras 1 e 2), muitos de seus efeitos centram-se no controle do crescimento e diferenciação das células da granulosa, ambos os quais afetam foliculogênese e desenvolvimento oocitário. A interrupção da função ovariana da família TGF-β resultou em modelos de camundongos que mimetizam doenças humanas, como a POF. Por exemplo, a folistatina é uma proteína de ligação extracelular que se liga a membros da família TGF-β e atua como um antagonista do ligante. Fst camundongos nocaute condicional foram gerados usando Amhr2-cre, que expressa a recombinase cre em ovários femininos adultos, predominantemente em células da granulosa (76, 77). Esses ratos demonstram alguns aspectos da POF, com poucos folículos remanescentes encontrados até os oito meses de idade (76). Além disso, Fst camundongos knockout condicionais apresentam níveis aumentados de gonadotrofinas, com diminuição da testosterona sérica, mimetizando o perfil hormonal observado em mulheres com POF. No entanto, não foram relatadas mutações associadas à folistatina em casos humanos de POF. O mecanismo por trás da perda prematura de fertilidade em Fst camundongos knockout condicional é desconhecido, mas como a folistatina é um forte inibidor da ativina, parte do fenótipo resulta potencialmente do aumento da atividade da ativina.

A falta de inibina α também resulta em aumento da ativina porque as inibinas e ativinas são proteínas relacionadas que compartilham subunidades β comuns: a inibina A é um heterodímero das subunidades α e βA da inibina, e a inibina B é um heterodímero das subunidades α e βB da inibina, enquanto ativina A e B são homodímeros da subunidade βA da inibina e da subunidade βB da inibina, respectivamente. As inibinas também são antagonistas funcionais de activins (78 - 80). Inha - / - camundongos desenvolvem tumores estromais de cordão sexual quando adultos e morrem de síndrome do tipo caquexia de câncer (81, 82). Além disso, Inha - / - camundongos fêmeas são inférteis antes do desenvolvimento do tumor macroscópico, conforme determinado por sua incapacidade de ovular e a falta de desenvolvimento folicular em estágio avançado (83). A inibina não parece ser essencial para o desenvolvimento embrionário de oócitos, quebra de sincícios de células germinativas ou formação de folículos primordiais porque os ovários de recém-nascidos Inha - / - camundongos têm número normal de oócitos e desenvolvem números equivalentes de folículos primordiais como ovários de camundongos do tipo selvagem nos três dias após o nascimento (84). No entanto, mudanças marcantes nos ovários de Inha - / - e camundongos do tipo selvagem ocorrem durante o período do folículo secundário ao desenvolvimento inicial do folículo antral (Figura 2), que ocorre após os 6 dias de idade. Neste ponto, ovários em Inha - / - os camundongos são muito maiores e contêm tipos de folículos mais avançados do que os camundongos do tipo selvagem. Além disso, o crescimento das células da granulosa é desacoplado do crescimento do oócito, como evidenciado por folículos excessivamente grandes contendo oócitos inadequadamente pequenos. A falta de crescimento do oócito está provavelmente relacionada à diminuição da expressão de Kitl, como o gene que codifica o receptor para o Kitl o produto do gene é expresso nos oócitos e é crítico para o crescimento e desenvolvimento do oócito (85). Ambos GDF9 e ativina são conhecidos por diminuir a expressão de Kitl (19, 86), e ambos Gdf9 e os genes que codificam as subunidades βA e βB da inibina são superexpressos em Inha - / - ovários (84). Além disso, há perda de expressão de oócitos Bmp15 e hormônio anti-Mülleriano expresso por células da granulosa (Amh), dois fatores de crescimento que também modulam o crescimento do folículo. Assim, a exclusão de Inha resulta em múltiplas mudanças no meio hormonal local e causa infertilidade.

Camundongos sem subunidade βA de inibina (e, portanto, sem ativina A e inibina A) morrem logo após o nascimento (87), enquanto camundongos com deficiência de subunidade βB de inibina (e, portanto, sem ativina B e inibina B) têm ninhadas de tamanho normal, mas defeitos na amamentação (88 ) Ovários de mulheres com deficiência da subunidade βB de inibina superproduzem a subunidade βA de inibina (88), sugerindo um possível ganho compensatório na atividade da ativina A. No entanto, ativina A e ativina B não são totalmente redundantes. Por exemplo, a geração de um camundongo que expressa a subunidade βB da inibina no lugar da subunidade βA da inibina resgata a letalidade perinatal e os defeitos craniofaciais da deficiência da subunidade βA da inibina, mas é insuficiente para que a foliculogênese normal e a reprodução feminina ocorram (89). Além disso, a remoção gradual das subunidades de ativina por deleção condicional nas células da granulosa culmina na esterilidade feminina apenas quando todas as subunidades de ativina estão ausentes (19). No ovário com deficiência de ativina (deleção condicional da subunidade βA da inibina em células da granulosa com deleção global da subunidade βB da inibina), existem vários defeitos na foliculogênese (19). O mais óbvio é o acúmulo progressivo de corpos lúteos, que é acompanhado por aumentos de FSH e progesterona séricos. Como observado acima, nas células da granulosa, a ativina parece desempenhar um papel predominante como promotor de crescimento e, para apoiar essa hipótese, nenhum tumor ovariano se desenvolve em camundongos com deficiência de ativina. O papel promotor de crescimento da activina em GCTs foi estabelecido pela demonstração de que o crescimento de GCT em Inha - / - camundongos é retardado pela deleção do gene que codifica a deleção do receptor de ativina tipo II de Smad3, que codifica um fator de transcrição que atua a jusante da ativina ou injeção em camundongos de um receptor de ligação de ativina quimérico-proteína Fc murina (81, 82, 90-93).

Fatores de transcrição SMAD são mediadores intracelulares chave da via de sinalização da família TGF-β canônica: sinal SMAD2 e SMAD3 (AR-SMADS) a jusante de ativina, GDF9 e TGF-β, enquanto sinal de SMAD1, SMAD5 e SMAD8 (BR-SMADS) a jusante dos BMPs e AMH. Um SMAD adicional, SMAD4, participa da sinalização desencadeada por todos os membros da família TGF-β. Mutações condicionais de todos os SMADs foram geradas nas células da granulosa como mutações únicas ou múltiplas (94-96). Exclusão condicional de Smad4 resulta em infertilidade dependente da idade e, como o SMAD4 está envolvido na mediação de sinais acionados por todos os membros da família TGF-β, o fenótipo afeta vários estágios da foliculogênese. Ovários em Smad4 camundongos knockout condicional apresentam defeitos na esteroidogênese, ovulação e na função das células do cumulus (que são uma subpopulação de células da granulosa cujas funções principais no desenvolvimento dos folículos são apoiar o desenvolvimento do oócito), e os camundongos eventualmente desenvolvem POF (95). Ao contrário de camundongos com deficiência de ativina, os ovários em Smad4 camundongos knockout condicional exibem aumento da morte do folículo pré-antral, diminuição do número de folículos antrais e nenhum acúmulo de corpos lúteos. Semelhante ao ovário deficiente em ativina, pequenos folículos luteinizaram prematuramente, e mesmo que SMAD4 é um gene supressor de tumor conhecido, nenhum tumor desenvolvido em Smad4 ratos knockout condicionais.

Um fenótipo semelhante a Smad4 camundongos nocaute condicional é visto em camundongos fêmeas com nocaute condicional de células da granulosa Smad2 e Smad3 (94). SMAD2 e SMAD3 têm funções redundantes em células da granulosa porque ratos com nocaute condicional único de qualquer Smad2 ou Smad3 em células da granulosa não têm fenótipo reprodutivo (94). No entanto, os camundongos sem ambas as proteínas reduziram o tamanho da ninhada e se tornaram inférteis após cinco meses de idade com o desenvolvimento do folículo interrompido (isto é, atresia do folículo pré-antral aumentada e menos folículos antrais), folículos luteinizados, ovulação reduzida e defeitos graves na função celular do cumulus. Os fenótipos de camundongos com nocaute condicional dos BR-SMADs diferem dramaticamente daqueles de outros nocautes condicionais SMAD. Nocaute condicional de célula granulosa única de qualquer Smad1 ou Smad5 e global Smad8 o nocaute gera ratos que são viáveis ​​e férteis, assim como o nocaute condicional de dupla célula da granulosa Smad1 / Smad8 e Smad5 / Smad8 camundongos (96). No entanto, nocaute condicional de célula dupla da granulosa Smad1 / Smad5 camundongos e nocaute condicional de células triplas da granulosa Smad1 / Smad5 / Smad8 camundongos fêmeas demonstram infertilidade com a idade e desenvolvem GCTs com penetrância total aos três meses de idade. O fenótipo BR-SMAD é semelhante à forma juvenil de GCTs humanos (97). Além disso, a maioria dos nocautes condicionais de células da granulosa dupla Smad1 / Smad5 e nocaute condicional de célula tripla da granulosa Smad1 / Smad5 / Smad8 camundongos apresentam implantes peritoneais e metástases linfáticas ao longo do tempo. Esses camundongos foram a primeira demonstração in vivo de que os BR-SMADs podem ter uma função supressora de tumor crítica em células da granulosa ovariana (96).

Os vários fenótipos do SMAD e nocautes de ativina / inibina no ovário sugerem potenciais interações entre as vias de sinalização de BMP e TGF-β / ativina, em particular a observação de que Inha Camundongos knockout para células da granulosa condicional - / - e BR-SMAD desenvolvem GCTs (Figura 2). Parte do fenótipo de Inha - / - camundongos podem ser atribuídos à atividade promotora de tumor de ativina via SMAD3 (94). Nos camundongos nocaute das células da granulosa condicional BR-SMAD, um exame do status de fosforilação dos AR-SMADs demonstrou que SMAD2 e SMAD3 são nucleares e fosforilados, indicando ativação da via. Assim, foi sugerido que parte do fenótipo dos camundongos nocaute das células da granulosa condicional BR-SMAD pode ser devido à desregulação dos AR-SMADs (isto é, SMAD2 e SMAD3) (96) que promove a proliferação de células da granulosa. O papel das vias de sinalização adicionais na tumorigênese em camundongos knockout para células da granulosa condicional BR-SMAD ainda está sob investigação. Além disso, como membros da família TGF-β sinalizam através das vias independentes de SMAD - incluindo as vias ERK1 / 2, JNK, PI3K / mTOR e p38 MAPK (98 - 101) - é possível que o desenvolvimento do tumor resulte da ativação de um ou mais dessas vias não canônicas pelas BMPs quando os BR-SMADs não estão presentes.

O pico de LH termina o crescimento do folículo pré-ovulatório e inicia os processos de ovulação, meiose do oócito, expansão do complexo de oócito da célula cumulus (COC) (durante o qual as células do cumulus fazem uma matriz rica em hialuronano que envolve o oócito antes da ovulação) e luteinização ( Figura 3) (102, 103). Como consequência, o programa FSH de expressão gênica é desativado enquanto os genes que controlam a formação da matriz e a luteinização são ativados (74). Estudos recentes mostram que o pico de LH estimula não apenas PKA, mas também PI3K / AKT e cascatas de sinalização RAS, e que cada uma delas é crítica para a ovulação (73). O LH induz rapidamente nas células da granulosa a expressão dos fatores semelhantes ao EGF anfirregulina (AREG), betacelulina (BTC) e epirregulina (EREG) (104) de uma maneira dependente de PKA. Esses fatores ligam seus receptores cognatos presentes nas células da granulosa e células cumulus, ativam RAS e induzem a expressão de genes alvo a jusante, incluindo hialuronano sintase 2 (Has2), prostaglandina-endoperóxido sintase 2 (Ptgs2), e proteína 6 induzida por TNF-α (Tnfaip6), cada um dos quais é um alvo de ERK1 / 2 em células cultivadas (103). A interrupção da via de sinalização do ligante / receptor de EGF em camundongos compromete a ovulação, indicando que a ativação dessa via é essencial para que a ovulação induzida por LH ocorra (105). Além disso, os camundongos nos quais ERK1 e ERK2 foram interrompidos nas células da granulosa exibem crescimento do folículo normal, mas em resposta a LH, os COCs falham em se expandir, os oócitos falham em reentrar na meiose e os folículos falham em ovular ou luteinizar (106) . Os genes expressos nos folículos pré-ovulatórios não são suprimidos e os genes que regulam a expansão do COC, a ovulação e a luteinização não são induzidos ou ativados. Assim, ERK1 / 2 controla um interruptor mestre que medeia a reprogramação global das células da granulosa a jusante da ativação do fator semelhante ao EGF da via do receptor de EGF. Surpreendentemente, ERK1 / 2 também são essenciais na pituitária de camundongos fêmeas para iniciar o pico de LH (107). Assim, tanto a hipófise quanto o ovário apresentam dependência de ERK1 / 2 durante esse processo crítico de ovulação e luteinização. A extensão em que a ativação das cinases ERK1 / 2 é alterada em mulheres inférteis não foi examinada minuciosamente.

Vários reguladores transcricionais são conhecidos por afetar a ovulação e parecem ajudar a mediar os efeitos iniciados por ERK1 / 2 (Figura 3). Camundongos sem proteína 1 que interage com o receptor nuclear (Nrip1 também conhecido como RIP140) exibem ovulação prejudicada e expressão reduzida de Areg, Erege outros genes relacionados à ovulação (108). Portanto, NRIP1 pode regular a transcrição do Areg gene, um evento inicial crítico no processo de ovulação. Perturbação direcionada de Nr5a2 nas células da granulosa bloqueia a ovulação e a luteinização com pouco efeito nos estágios iniciais do desenvolvimento folicular (109), indicando que NR5A2 (também conhecido como LRH1) pode ser um alvo ERK1 / 2 em folículos pré-ovulatórios. Por outro lado, NR5A1 (também conhecido como SF1) é essencial para a formação da hipófise, gônada e adrenal (110). Exclusão condicional do Nr5a1 gene em células da granulosa mostra que NR5A1 é essencial para a formação e desenvolvimento adequado do folículo precoce, mas não parece compensar o NR5A2 em células da granulosa de folículos ovulatórios (111). Nesse contexto in vivo, esses dois receptores nucleares parecem exibir funções distintas, em vez de sobrepostas (112). As diferenças nas funções de NR5A1 e NR5A2 parecem estar relacionadas a genes que são seletivamente regulados por NR5A1 (por exemplo, Amh e Inha) (111) em comparação com NR5A2 (por exemplo, Cyp19, Sult1e1, Cyp11a1, Nos3, e Ptgs2) (109). Perturbação direcionada do gene regulado por NR5A2 estrogênio específico sulfo-transferase (Sult1e1) leva à ovulação prejudicada e à expansão do cumulus (113), sugerindo que o NR5A2 induz potentemente a expressão desse gene em resposta ao pico de LH. Porque os níveis de estradiol endógeno são elevados em Sult1e1 - / - camundongos, isso pode contribuir para o fenótipo anovulatório, mas os mecanismos moleculares exatos afetados pelo estradiol alto neste momento ainda não foram definidos. Um outro camundongo mutante em que a ovulação e a luteinização estão prejudicadas é o camundongo deficiente em proteína β de CCAAT / potenciador de ligação (C / EBPβ) (114). É importante notar que C / EBPβ é um alvo de fosforilação conhecido de ERK1 / 2 em células da granulosa (106). Com base nos genes regulados por ERK1 / 2, NRIP1, NR5A1 e C / EBPβ, é tentador especular que NRIP1 pode ser um co-regulador e / ou ativador importante de NR5A1 e / ou C / EBPβ no ovário e que ERK1 / 2 pode ser necessário para eventos de fosforilação específicos. Assim, será importante determinar como ERK1 / 2, C / EBPβ, NR5A1 e NRIP1 regulam de forma coordenada um número seleto de genes que controlam a ovulação versus luteinização. Claramente, defeitos de ovulação em mulheres podem ser atribuídos a funções alteradas em um ou todos esses fatores.

A expressão de genes frequentemente associados a respostas imunes inatas, muitas citocinas potentes, como IL-6, e fator de transcrição relacionado a runt 1 (RUNX1) e RUNX2 também estão prejudicadas em camundongos sem ERK1 / 2 (103, 115 - 117) ( Figura 3). Recentemente, foi demonstrado que a IL-6 sozinha estimula a expansão de COC e induz a expressão de genes específicos que codificam proteínas envolvidas neste processo (115). Essas observações indicam que em situações clínicas em que os níveis de IL-6 estão elevados, como infecções crônicas, endometriose e, possivelmente, SOP, esta e outras citocinas podem interromper as funções normais das células da granulosa e do cumulus. Além disso, IL-6 e fator inibidor de leucemia (LIF) aumentam a expressão de Stat3 e transdutor de sinal IL-6 (Il6st) nas células do cumulus e no oócito presente nos folículos pré-ovulatórios e aumentam os resultados reprodutivos, sugerindo que esta via afeta a qualidade do oócito (115). Camundongos sem IL-6st exibem defeitos na divisão celular zigótica, sugerindo que IL-6 e citocinas relacionadas afetam as funções do oócito (118). Enquanto a inclusão de IL-6 ou LIF pode melhorar a qualidade dos oócitos obtidos em procedimentos de fertilização in vitro em mulheres, níveis anormalmente elevados de citocinas, como ocorre na endometriose e infecções crônicas, podem prejudicar a qualidade do oócito nas mulheres. Como a indução de IL-6 é regulada não apenas por AREG (115), mas também pelo receptor de progesterona (PGR) (115, 119) e C / EBPβ, ambos essenciais para a ovulação, é tentador especular que IL- 6 pode mediar algum processo-chave a jusante de PGR e C / EBPβ em células da granulosa ou células cumulus. Além disso, a expressão da proteína 25 associada ao sinaptossoma (SNAP25), um importante componente que controla a secreção tipo neuronal de citocinas das células da granulosa, também é regulada por PGR (120). Assim, a importância das citocinas derivadas de células ovarianas produzidas localmente e secretadas durante a ovulação precisa ser analisada mais detalhadamente, e essas citocinas podem afetar vários processos relacionados à ovulação, incluindo ruptura de folículo, transporte de COC e fertilização (117). A esse respeito, é importante observar que recentemente foi demonstrado que as citocinas afetam o processo de fertilização, aumentando a motilidade e a capacitação dos espermatozoides.

Novos insights sobre reguladores do desenvolvimento precoce do oócito, formação de folículo, crescimento folicular, ovulação e luteinização indicam que vários fatores e vias de transdução de sinal atuam de maneiras específicas para células e contextos para regular a fertilidade. A análise desses genes pode fornecer novos alvos para a pesquisa de anticoncepcionais, bem como melhorar a fertilidade em mulheres com endometriose e SOP. A capacidade de manipular o tamanho do pool de folículos primordiais abre a possibilidade de estender a função ovariana, não apenas para fins reprodutivos, mas também para diminuir os efeitos de doenças associadas à menopausa, como osteoporose, doenças cardíacas e alguns tipos de câncer. Avanços recentes na cultura do folículo (121 - 123) também podem fornecer uma maneira de preservar uma reserva ovariana para mulheres em quimioterapia.As informações derivadas de outras novas abordagens, como o aumento exponencial no conhecimento de microRNAs, devem fornecer insights adicionais sobre os fatores e conjuntos combinados de fatores que regulam os genes de maneira específica para células e contextos (124 - 128). Finalmente, os avanços na pesquisa do câncer de ovário continuarão a ser feitos com modelos de camundongos que recapitulam tumores em mulheres, bem como a definição de critérios para a progressão do tumor (129).

Este trabalho foi apoiado em parte pelos subsídios do NIH NIH-HD-16229, NIH-HD-16272 e NIH-HD-07945 (Programa de Centros Cooperativos Especializados em Pesquisa de Reprodução e Infertilidade) (para JS Richards) e pelo Prêmio Burroughs Wellcome Career em Ciências Biomédicas, Dan L. Duncan Cancer Center e Caroline Weiss Law Fund for Molecular Medicine (para SA Pangas).

Conflito de interesses: Os autores declararam que não existe conflito de interesses.

Citação para este artigo: J Clin Invest. 2010120 (4): 963–972. doi: 10.1172 / JCI41350.


Apenas ganhos adicionais limitados na longevidade humana são prováveis ​​de melhorias nos fatores ambientais

O artigo de acesso aberto de hoje oferece uma das várias perspectivas diferentes sobre o consenso atual a respeito das causas da variação individual na expectativa de vida, das diferenças na expectativa de vida das espécies e das mudanças na expectativa de vida humana ao longo do tempo. A expectativa de vida humana aumentou muito na era moderna, mas isso se deve em grande parte ao controle aprimorado sobre doenças infecciosas e outros fatores ambientais que podem causar mortalidade precoce e riscos à saúde em longo prazo. Da mesma forma, a variação individual na expectativa de vida surge quase inteiramente da escolha do estilo de vida e de fatores ambientais. Há um componente decorrente do envelhecimento retardado, mas este tem sido um efeito colateral incidental de tecnologias aprimoradas, médicas e outras.

Os autores do artigo sugerem que os dados de expectativa de vida e mortalidade mostram que é improvável que melhorias adicionais nos fatores ambientais conhecidos que afetam a saúde resultem em ganhos significativos na expectativa de vida humana. A maior parte dos ganhos possíveis já foi reivindicada, graças ao controle de doenças infecciosas e outros resultados de tecnologias modernas. São necessárias novas abordagens para a degeneração relacionada à idade, programas de desenvolvimento e terapias que visem deliberadamente os mecanismos causais do envelhecimento. Os dados históricos dizem pouco sobre como será a expectativa de vida humana na era do uso generalizado de tratamentos senolíticos e outras terapias de rejuvenescimento agora em desenvolvimento.

A expectativa máxima de vida humana aumentou desde meados de 1800 em

3 meses por ano. Esses ganhos resultaram da mudança da maioria das mortes de idades precoces para idades posteriores e posteriores, sem nenhuma evidência de desacelerar a taxa na qual a mortalidade aumenta com a idade (ou seja, a 'taxa de envelhecimento'). Outras extensões substanciais da longevidade humana dependerão da possibilidade de desacelerar a taxa de envelhecimento ou de outra forma reduzir a mortalidade tardia. Consequentemente, a natureza das restrições biológicas ao envelhecimento é um problema central nas ciências da saúde e, por causa de suas implicações para os padrões demográficos, também é de interesse de longa data na ecologia e na biologia evolutiva.

Entre as espécies, as taxas de envelhecimento estão fortemente correlacionadas com outros aspectos da história de vida - mortalidade pré-adulta, idade na primeira reprodução, taxa de nascimento, taxa metabólica e tempo de geração - bem como com características morfológicas como tamanho do corpo e taxa de crescimento. Essas correlações sugerem que o envelhecimento evolui em conjunto com um conjunto de outras características, o que pode produzir restrições na taxa de envelhecimento dentro das espécies. Na verdade, os pesquisadores há muito levantam a hipótese de que a taxa de envelhecimento é relativamente fixa dentro das espécies, não apenas em humanos, mas também em outros animais.

Esta hipótese de 'taxa invariante de envelhecimento' recebeu suporte misto. Compreender a natureza e a extensão das restrições biológicas na taxa de envelhecimento e outros aspectos dos padrões de mortalidade específicos por idade é fundamental para identificar possíveis alvos de intervenção para estender a expectativa de vida humana e para compreender as forças evolutivas que moldaram a expectativa de vida dentro e entre as espécies. Embora nenhum consenso tenha sido alcançado sobre a hipótese da taxa invariável de envelhecimento, outras evidências de que as restrições biológicas podem moldar o envelhecimento humano vêm da relação notavelmente consistente entre a expectativa de vida ao nascer e a igualdade da expectativa de vida em um conjunto diversificado de populações humanas. Enquanto a expectativa de vida ao nascer (uma medida do 'ritmo' da mortalidade) descreve a expectativa de vida média em uma população, a igualdade da expectativa de vida (uma medida da 'forma' da mortalidade) descreve a disseminação na distribuição das idades na morte em uma população .

Para entender melhor as restrições biológicas do envelhecimento, aqui respondemos a duas perguntas. Primeiro, a relação linear altamente regular entre expectativa de vida e igualdade de expectativa de vida em humanos também é evidente em outros primatas? Em segundo lugar, em caso afirmativo, será que as restrições biológicas ao envelhecimento estão subjacentes a essa relação altamente regular? Primeiro recapitulamos, em primatas não humanos, a relação altamente regular entre expectativa de vida e igualdade de expectativa de vida observada em humanos. A seguir, demonstramos que a variação na taxa de envelhecimento dentro dos gêneros é ordens de magnitude menor do que a variação na mortalidade pré-adulta e independente da idade. Finalmente, demonstramos que mudanças na taxa de envelhecimento, mas não em outros parâmetros de mortalidade, produzem mudanças notáveis ​​e atípicas nos padrões de mortalidade. Nossos resultados apóiam a hipótese da taxa invariável de envelhecimento, implicando em restrições biológicas sobre o quanto a taxa de envelhecimento humana pode ser retardada.

Podemos nós, humanos, diminuir nossa própria taxa de envelhecimento? Nossos resultados apóiam a ideia de que, na população histórica, quando a expectativa de vida era baixa, as melhorias na mortalidade infantil e na mortalidade independente da idade foram os contribuintes centrais para a tendência de décadas de expectativa de vida humana mais longa e maior igualdade na expectativa de vida. Essas melhorias foram em grande parte o resultado de influências ambientais, incluindo avanços sociais, econômicos e de saúde pública. Desde meados do século 20, entretanto, os declínios no nível básico de mortalidade de adultos muito provavelmente desempenharam um papel cada vez mais importante nas sociedades industrializadas. Como mostramos aqui, é improvável que melhorias no meio ambiente se traduzam em uma redução substancial na taxa de envelhecimento ou no aumento dramático na expectativa de vida que resultaria de tal mudança. Resta saber se os avanços futuros na medicina podem superar as restrições biológicas que identificamos aqui e alcançar o que a evolução não conseguiu.


Comparando as respostas imediatas e finais

Quase todos os custos e benefícios medidos em estudos empíricos foram aproximados (ou seja, o mesmo grupo de genótipos foi comparado com e sem o parceiro Bronstein 1994b). Assim, novas e interessantes direções de pesquisa poderiam ser abertas investigando os custos e benefícios finais (quando possível) e procurando por trade-offs entre genótipos diferenciadamente adaptados à ausência e presença do parceiro.

Uma questão muito importante na pesquisa de mutualismo é a evolução e manutenção de mutualismos na presença de "trapaceiros" (Lei de Bronstein, 2001 et al. 2001 Yu 2001 Ferriere et al. 2002 Johnstone & Bshary 2002 Denison et al. 2003 Freckleton & Cote 2003 Hoeksema & Kummel 2003). Medir os custos induzidos pela presença de trapaceiros e comparar os custos imediatos e finais pode ser um elemento-chave para um melhor entendimento dessa questão. Por exemplo, ladrões de néctar danificam as partes florais e retiram recursos sem efetuar a polinização (Inouye 1980). A maioria dos experimentos de remoção avalia o custo dos ladrões na aptidão feminina da planta removendo os ladrões experimentalmente, avaliando assim o custo próximo de sua presença. O custo final, no entanto, provavelmente será ainda mais alto. Roubik et al. (1985) mostrou que as flores de uma árvore de sub-bosque de floresta tropical, Quassia Amara, tiveram menor comprimento de corola e produção de néctar em uma ilha onde não foram encontrados ladrões de néctar, sugerindo que sua ausência leva à seleção contra essas características. O desempenho das plantas adaptadas aos ladrões é, portanto, subótimo e a dependência evoluída aumentará o custo final da presença dos ladrões acima do custo aproximado correspondente. O desempenho de diferentes genótipos na presença e ausência de ladrões precisa ser comparado para estabelecer se eles apresentam variação em sua adaptação à presença de ladrões.


Discussão

Neste estudo, exploramos como os mecanismos neurais associados à antecipação de recompensas, pensamento autorreferencial e controle cognitivo determinam a (des) honestidade das decisões individuais. Usando a tarefa de descobrir as diferenças para estudar o comportamento de trapaça teste a teste, descobrimos que o efeito do controle cognitivo depende da inclinação dos participantes para serem honestos ou desonestos, em outras palavras, de seu padrão moral.

Descobrimos que participantes mais honestos engajaram-se em uma rede de regiões cerebrais associadas ao pensamento autorreferencial quando expostos à oportunidade de trapacear. Particularmente, os participantes que eram geralmente honestos exibiram maior atividade na rede de pensamento autorreferencial composta pelo PCC, os TPJs bilaterais e o MPFC. Fornecemos evidências adicionais de que nossos resultados realmente refletem processos de pensamento autorreferencial por meio de uma análise de conjunção com dados do Neurosynth. Explorando a conectividade funcional dentro da rede de pensamento autorreferencial, também descobrimos que participantes mais honestos exibiram uma conectividade mais forte durante decisões honestas entre todos os nós desta rede, enquanto essa conectividade dentro da rede autorreferencial quebrou durante decisões enganadas. Coletivamente, essas descobertas destacam a importância de nosso autoconceito moral e processos de pensamento autorreferencial relacionados na promoção da honestidade.

De acordo com pesquisas anteriores (4, 5), descobrimos que os trapaceiros exibiam maior sensibilidade à recompensa durante a tomada de decisão. Nossos resultados revelaram que todos os participantes estavam antecipando a recompensa e eram sensíveis às diferenças na magnitude da recompensa durante a fase inicial do ensaio, onde a recompensa potencial por encontrar as diferenças entre as duas imagens é apresentada, sem qualquer presença de conflito moral. No entanto, os trapaceiros, em comparação com os participantes mais honestos, eram mais fortemente motivados pela recompensa ao tomar a decisão de trapacear ou não. Especificamente, os trapaceiros exibiram maior ativação neural no Nacc, que é uma área que tem sido consistentemente associada à antecipação de recompensa (34 ⇓ -36), durante a fase de decisão. Assim, enquanto todos os participantes são sensíveis às diferenças na magnitude da recompensa na ausência de conflito moral, particularmente os trapaceiros são movidos pela antecipação da recompensa ao tomar a decisão de trapacear.

É importante ressaltar que nosso estudo sugere que a função de controle cognitivo depende do padrão moral de uma pessoa. Particularmente, descobrimos que para participantes honestos, mais controle cognitivo, representado por maior atividade no IFG esquerdo, era necessário para trapacear, enquanto para participantes que trapaceavam com frequência, o controle era necessário para ser honesto. Enquanto os participantes honestos precisavam de controle cognitivo para superar sua inclinação de serem honestos a fim de trapacear, os trapaceiros tinham que exercer controle para anular suas tendências gananciosas para serem honestos. Assim, nossas análises indicaram que o papel do controle cognitivo depende do padrão moral de uma pessoa.

Na literatura, tem havido um debate entre os proponentes da hipótese da vontade e da hipótese da graça. Pesquisas que apóiam a hipótese de vontade (17, 20, 43) sugerem que o controle cognitivo é necessário para ser honesto. Em oposição direta a isso, outra corrente de pesquisa acumulou evidências em favor da hipótese da Graça (para meta-análises, consulte as referências 18, 24 ⇓ ⇓ -27), defendendo que o controle cognitivo é necessário para a desonestidade.

Nossas descobertas ajudam a reconciliar esse conflito, pois sugerem que as pessoas estão distribuídas ao longo de um continuum, desde indivíduos que geralmente são honestos até participantes que podem ser considerados trapaceiros. Os participantes de um lado do espectro têm uma inclinação padrão para serem honestos, o que está associado a um pensamento mais autorreferencial quando têm a oportunidade de trapacear. Em contraste, os indivíduos do outro lado do espectro têm uma inclinação padrão para a desonestidade e suas decisões parecem ser guiadas mais fortemente por recompensas. A fim de alcançar e manter um equilíbrio subjetivamente justificável, onde alguém pode ocasionalmente lucrar com a trapaça, mas ainda manter uma autoimagem positiva, as pessoas de ambos os lados do espectro às vezes precisam superar seu impulso inicial e comportamento padrão. Uma pessoa geralmente honesta precisará superar o padrão de ser honesta a fim de lucrar com a trapaça de vez em quando, enquanto um trapaceiro precisa inibir a resposta egoísta predominante para ocasionalmente ser honesto e manter seu autoconceito.

Assim, parece que o efeito do controle cognitivo depende de nosso padrão moral. Para as pessoas honestas, a hipótese da Graça se aplica: a honestidade resulta da ausência de tentação, e a inibição da resposta é necessária para trapacear. Em contraste, para os trapaceiros, as previsões da hipótese da Vontade se aplicam, e a resistência ativa à tentação na forma de inibição é necessária para ser honesto. Estendendo as descobertas da psicologia cognitiva ao domínio social / moral, nossos resultados sugerem que o controle cognitivo parece servir ao propósito de substituir nosso comportamento padrão. Mostramos que os processos de controle cognitivo, bem estabelecidos por meio de pesquisas anteriores sobre a inibição da resposta (44 ⇓ -46), podem servir a propósitos diferentes para pessoas diferentes no contexto de tomada de decisão (des) honesta. Nosso estudo contribui, assim, para reconciliar a controvérsia sobre o papel do controle cognitivo na tomada de decisão moral.

Além disso, nossas descobertas também apontam para a importância dos processos de pensamento autorreferencial e da manutenção de um autoconceito positivo. Considerando que pesquisas anteriores de neuroimagem focalizaram principalmente o papel do controle cognitivo e da sensibilidade à recompensa no comportamento de trapaça, nosso estudo encontrou evidências neurais a favor da teoria da manutenção do autoconceito (13). Nossos resultados indicam que, além dos processos de recompensa e controle, o pensamento autorreferencial representado pela ativação no PCC, MPFC e TPJs bilaterais foi engajado, particularmente em participantes honestos, quando eles eram tentados a trapacear e estavam mais fortemente conectados funcionalmente ao tomar decisões honestas . Assim, nossa evidência neural sugere que, quando expostas a uma oportunidade de trapacear, as pessoas particularmente honestas valorizam seu autoconceito moral e sua manutenção o suficiente para renunciar a ganhos financeiros potenciais.

Nossa interpretação da ativação no PCC, MPFC e TPJs bilaterais em termos de pensamento autorreferencial foi apoiada pela sobreposição observada com um mapa de ativação derivado metaanaliticamente. Além disso, foi descoberto que a conectividade funcional entre essas áreas (14, 15) durante o repouso está associada a operações metacognitivas de nível superior, como autorreflexão e introspecção (47). Além disso, a conectividade funcional em estado de repouso entre essas áreas se correlaciona positivamente com as classificações de consciência interna (48). Com base nessas descobertas, podemos estar bastante confiantes de que a rede observada de áreas cerebrais pode de fato ser vista como correlatos neurais do self e do pensamento autorreferencial (49).

No entanto, deve-se notar que a mesma rede de regiões também tem sido frequentemente associada a outros processos psicológicos, mais notavelmente a teoria da mente (50 ⇓ -52) e viagem no tempo mental (53, 54). Embora esses dois processos sejam distintos do pensamento autorreferencial, eles podem, no entanto, compartilhar o mecanismo subjacente comum de tomada de perspectiva, visto que todos exigem a projeção de si mesmo para uma perspectiva alternativa de tempo ou pessoa (55). Em nosso estudo, parece improvável que a atividade nesta rede de regiões reflita processos da teoria da mente, visto que nossa tarefa foi projetada de forma que não haja uma vítima identificável das decisões desonestas com as quais possamos ter empatia. Da mesma forma, parece menos plausível que os participantes (particularmente honestos) estivessem relembrando experiências passadas ou fizessem planos para o futuro enquanto tomavam decisões honestas. Portanto, presumimos que, em nosso experimento, as áreas observadas refletem a tomada de perspectiva necessária para o pensamento autorreferencial.

Para examinar a generalização de nossas descobertas, também testamos o poder preditivo das regiões de controle cognitivo em prever a trapaça em uma base de ensaio por ensaio usando validação cruzada. Descobrimos que poderíamos prever significativamente com alta precisão em dados invisíveis se em um determinado estudo os participantes seriam honestos ou trapaceariam. Além disso, para avaliar se os padrões de conectividade entre as diferentes redes continham informações relevantes sobre diferenças individuais na honestidade, usamos classificadores de vetores de suporte treinados nos padrões de conectividade dos participantes para discriminar trapaceiros de participantes honestos e descobrimos que poderíamos de fato classificar com precisão se um participante é um trapaceiro ou não. A combinação dos dois modelos não aumentou significativamente a previsão de trapaça ensaio a ensaio (Apêndice SI, 9). Do ponto de vista do rigor científico, a validação cruzada é uma maneira mais conservadora de inferir a presença de uma relação cérebro-comportamento em comparação com a correlação ou regressão, pois é projetada para proteger contra sobreajuste testando a força da associação em um novo amostra. Isso aumenta a probabilidade de replicação bem-sucedida em estudos futuros.

No entanto, os participantes que trapacearam ou foram honestos em nossa tarefa podem não agir da mesma forma em um contexto diferente. Sua (des) honestidade, medida em nossa tarefa, pode, portanto, não refletir um traço moral estável. Um estudo recente usando fMRI de estado de repouso, no entanto, parece apoiar a noção de que as diferenças individuais observadas na honestidade podem generalizar (56). Esse estudo mostra que a (des) honestidade, conforme observada em nossa tarefa, é representada em conexões funcionais estáveis ​​em repouso, dentro da rede de pensamento autorreferencial e entre o pensamento autorreferencial e a rede de recompensa e controle cognitivo. A conectividade funcional do estado de repouso mostrou ser robusta e confiável ao longo do tempo e entre as tarefas, o que pode sugerir que a correlação observada com o comportamento de trapaça também pode ser generalizada. Além disso, essas diferenças individuais na trapaça também foram fortemente correlacionadas com características de personalidade estáveis ​​relacionadas à impulsividade.

A fim de descartar explicações alternativas para nossas descobertas, conduzimos várias análises de controle. Em primeiro lugar, para testar se as diferenças neurais durante a fase de decisão não foram motivadas por diferenças nos níveis de envolvimento com a tarefa, exploramos os processos neurais durante a fase de busca visual de cada tentativa. Como esperado para uma tarefa de busca visual, descobrimos que os participantes mostraram maior ativação em áreas relacionadas ao processamento visual e cognitivo, memória de trabalho e navegação durante a busca pelas diferenças (Apêndice SI, 7). É importante ressaltar que nenhuma diferença significativa nas ativações neurais durante a busca visual foi encontrada entre participantes honestos e trapaceiros. Isso elimina a possibilidade de que nossos achados neurais tenham sido confundidos por processos relacionados a diferenças no engajamento ou esforço durante a busca visual. Em segundo lugar, também conduzimos uma análise fatorial exploratória, que revelou que as regiões de interesse usadas em nossas análises de conectividade experimental e funcional de fato pertenciam a três redes separadas que poderiam ser claramente identificadas como controle, recompensa e pensamento autorreferencial rede (Apêndice SI, 8).

Em referência à pesquisa de neuroimagem anterior sobre tomada de decisão moral, nossos resultados se alinham com o trabalho inicial usando dilemas morais hipotéticos (57), paradigmas de mentira instruídos (58, 59) e trabalho usando a tarefa de rolo de dados (18) em destacar o importância da rede de controle cognitivo, incluindo áreas como o ACC e IFG, na tomada de decisões morais. Conforme afirmado acima, nossos achados também estão de acordo com os de Abe e Greene (5), convergindo na conclusão de que uma rede de recompensas mais sensível e responsiva está associada a níveis mais elevados de trapaça.

É importante notar, entretanto, que a recompensa nem sempre aumenta a trapaça. Embora se descobrisse que recompensas mais altas aumentavam a trapaça nos jogos emissor-receptor e, até certo ponto, na tarefa de cara ou coroa, eles não tiveram efeito no lançamento de dados ou tarefa de matriz (para revisão, ver ref. 60). Uma explicação para essa inconsistência pode ser que o tamanho da recompensa pode ter efeitos diferentes, talvez opostos para indivíduos diferentes (61). Isso se alinha com nossos resultados, sugerindo que, enquanto para trapaceiros, recompensas mais altas aumentam principalmente a tentação de trapacear, para participantes honestos elas podem aumentar o custo moral e a culpa associada de trapacear, devido ao aumento na magnitude da transgressão (13, 60) .

No que diz respeito aos processos neurais ligados ao pensamento autorreferencial, um estudo de fMRI de Greene et al. (62) descobriram que uma rede de regiões, incluindo o MPFC, o PCC e o TPJ bilateral, estava envolvida em fazer julgamentos sobre dilemas morais mais pessoais em oposição a dilemas morais hipotéticos abstratos, que atribuíram a processos emocionais gerais. Mais recentemente, uma meta-análise sobre pesquisa de neuroimagem sobre tomada de decisão moral conduzida por Lisofsky et al. (63) relataram que os paradigmas de engano experimental que envolviam uma vítima identificável e, consequentemente, tomada de perspectiva estavam associados ao aumento da ativação na junção parietal temporal direita e no pólo temporal bilateral, que foram associados de forma consistente com os processos da teoria da mente (64) em comparação com decepção menos interativa e estudos de trapaça. Com base nesses achados, Lisofsky et al. (63) argumentam que, particularmente em estudos envolvendo interação social e uma vítima identificável, não apenas os processos de controle, mas também os processos de tomada de perspectiva e raciocínio moral são importantes. As nossas descobertas complementam a sua conclusão ao demonstrar que também em contextos sem uma vítima identificável, uma rede semelhante de regiões, envolvendo o TPJ mas também o MPFC e o PCC, é crucial para determinar o resultado das decisões morais. Isso sugere que mecanismos neurais semelhantes podem fundamentar o pensamento autorreferencial e os processos de tomada de perspectiva no contexto da tomada de decisão moral.

Para concluir, usamos uma tarefa que permite medir a trapaça no nível de teste em um ambiente de fMRI. Usando essa tarefa, descobrimos que não apenas recompensa a sensibilidade, mas também a extensão em que alguém se envolve em processos de pensamento autorreferencial determina se alguém é um trapaceiro ou tende a ser honesto na maioria das vezes. É importante ressaltar que também descobrimos que o papel do controle cognitivo na (des) honestidade depende do padrão moral de uma pessoa. Essas descobertas podem ser úteis para o desenvolvimento de intervenções destinadas a reduzir a trapaça e a desonestidade. Considerando os enormes custos econômicos causados ​​por comportamento desonesto, como evasão fiscal, pirataria de música ou escândalos de negócios como a fabricação de emissões da Volkswagen, reduzir o comportamento desonesto de forma eficaz é de grande relevância para os formuladores de políticas e nossa economia em geral.

Juntos, mostramos que os mecanismos neurais envolvidos em decisões (des) honestas, que vão desde a ativação neural em recompensa, pensamento autorreferencial e redes de controle até padrões de conectividade funcional, diferem fundamentalmente entre participantes honestos e desonestos. Especificamente, descobrimos que o controle cognitivo substitui o padrão moral de uma pessoa. O controle cognitivo permite que pessoas honestas trapaceiem às vezes, enquanto permite que os trapaceiros às vezes sejam honestos. Essas percepções contribuem para uma compreensão mais profunda dos correlatos neurais das diferenças individuais na tomada de decisões morais. Pesquisas futuras podem explorar se os marcadores neurais associados à desonestidade também são observáveis ​​em medidas neurais mais estáveis, como conectividade funcional em estado de repouso ou diferenças estruturais do cérebro.


8. Pensamento Social e Político & mdashA Crítica do Historicismo e Holismo

Dada a história e formação pessoal de Popper, não é de surpreender que ele tenha desenvolvido um profundo e permanente interesse pela filosofia social e política. Ele entendeu o holismo como a visão de que os agrupamentos sociais humanos são maiores do que a soma de seus membros, que agem sobre seus membros humanos e moldam seus destinos e que estão sujeitos às suas próprias leis independentes de desenvolvimento. Ele identificou o historicismo como a crença de que a história se desenvolve inexoravelmente e necessariamente de acordo com certos princípios ou regras em direção a um fim determinado (como, por exemplo, no materialismo dialético de Marx). A ligação entre eles é que o holismo sustenta que os indivíduos são essencialmente formados pelos agrupamentos sociais aos quais pertencem, enquanto o historicismo sugere que podemos compreender tal agrupamento social apenas em termos dos princípios internos que determinam seu desenvolvimento.

Isso leva ao que Popper chama de "A Doutrina Historicista das Ciências Sociais", as visões (a) de que a principal tarefa das ciências sociais é fazer previsões sobre o desenvolvimento social e político do homem e (b) que a tarefa da política, uma vez que as predições-chave tenham sido feitas, é, nas palavras de Marx, diminuir as "dores de quobirth" de futuros desenvolvimentos sociais e políticos. Popper pensa que essa visão das ciências sociais é teoricamente equivocada e socialmente perigosa, pois pode dar origem ao totalitarismo e ao autoritarismo & mdashto ao controle governamental centralizado do indivíduo e à tentativa de imposição de planejamento social em grande escala. Contra isso, ele defende a visão de que qualquer agrupamento social humano não é mais (ou menos) do que a soma de seus membros individuais, que o que acontece na história é o resultado (em grande parte imprevisível) das ações de tais indivíduos, e que em grande escala o planejamento social para um projeto concebido anteriormente é intrinsecamente mal interpretado - e inevitavelmente desastroso - precisamente porque as ações humanas têm consequências que não podem ser previstas. Popper, então, é um histórico indeterminista, na medida em que ele sustenta que a história não evolui de acordo com leis ou princípios intrínsecos, que, na ausência de tais leis e princípios, a predição incondicional nas ciências sociais é uma impossibilidade, e que não existe tal coisa como necessidade histórica.

A ligação entre a teoria do conhecimento de Popper e sua filosofia social é seu falibilismo. Fazemos progresso teórico na ciência submetendo nossas teorias ao escrutínio crítico e abandonando aquelas que foram falsificadas. Da mesma forma, em uma sociedade aberta, os direitos do indivíduo de criticar as políticas administrativas serão salvaguardados e mantidos, as políticas indesejáveis ​​serão eliminadas de maneira análoga à eliminação de teorias científicas falsas e as diferenças políticas serão resolvidas por discussão crítica e argumento, em vez do que por coerção. A sociedade aberta tal como concebida por Popper pode ser definida como

uma associação de indivíduos livres respeitando os direitos uns dos outros no âmbito da proteção mútua fornecida pelo estado, e alcançando, por meio da tomada de decisões racionais e responsáveis, uma medida crescente de vida humana e iluminada. (R. B. Levinson 1953: 17)

Tal como a sociedade não é um ideal utópico, Popper argumenta, mas uma forma empiricamente realizada de organização social que é em todos os aspectos superior a seus rivais totalitários (reais ou potenciais). Sua estratégia, entretanto, não é meramente se engajar em uma defesa moral da ideologia do liberalismo, mas sim mostrar que o totalitarismo é tipicamente baseado em pressuposições historicistas e holistas, e demonstrar que essas pressuposições são fundamentalmente incoerentes.


Reconhecimentos

Agradecemos a L. S. Schleifer, P. R. Vagelos e G. D. Yancopoulos pelo apoio entusiástico e orientação crítica, e à comunidade Regeneron pelo apoio. Obrigado aos colegas da Procter & amp Gamble Pharmaceuticals por seu apoio e pela colaboração científica entusiástica, particularmente R. Isfort. Agradecimentos especiais a G. Thurston pela edição deste manuscrito. T. Stitt, M. Gonzalez, E. Latres, S. Stevens, M. Sleeman e K-L Lai também forneceram edições úteis. As sinceras desculpas aos colegas científicos cujo trabalho foi omitido desta perspectiva devido a limitações de espaço.


Assista o vídeo: MANUAL TÉCNICO DE FISCALIZAÇÃO DE TRÂNSITO - ED. 2019 (Agosto 2022).