Em formação

O câncer metastático é sempre letal se não curado?

O câncer metastático é sempre letal se não curado?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

As matástases podem se espalhar em diferentes partes do corpo de um animal que sofre de câncer crescer de forma limitada, de forma a não causar muito mais danos do que um tumor benigno nessas partes do corpo, ou as metástases podem causar a morte? se deixado sem cura?


O que você está perguntando é essencialmente para provar uma negativa ("Não há como um câncer não verificado ser não letal?"), Que infelizmente é mais um exercício de imaginação do que qualquer outra coisa. A melhor maneira de responder é destacando o que o câncer realmente mata, a partir do qual você pode avaliar pessoalmente se um tipo específico de câncer se encaixa e seria letal.

É preciso lembrar que não é a metastização em si que mata algo, é o crescimento interferindo em sistemas críticos que causa a morte. Muitos sistemas em um corpo serão letais se suficientemente comprometidos. O cérebro é um ponto obviamente vulnerável (uma amostra de um de seus mecanismos pode ser encontrada aqui), mas mesmo algo como o sistema linfático, que é notavelmente capaz de manter suas funções com alguns componentes comprometidos ou removidos, é finalmente necessário (um comprometido sistema linfático irá, entre outras coisas, deixar a pessoa vulnerável a infecções de outra forma inofensivas). As verificações primárias a serem tiradas disso são "Um corpo pode sobreviver com este sistema comprometido, ou em que grau?".

Mesmo no caso de um câncer hipotético que não é particularmente metastático, mas simplesmente cresce em uma área específica (seremos até generosos e diremos que a área específica não é vital para a sobrevivência), os tumores requerem recursos para manter, tanto química quanto mecanicamente (problemas pulmonares são conhecidos por ocorrer com esse tipo de crescimento não guiado). Muitos desses efeitos podem ser destacados em doenças de crescimento excessivo, como na síndrome de Proteus (Observação - Minhas desculpas, isso está por trás de um acesso pago acadêmico). As considerações para esta parte são: "Quantos recursos um corpo pode perder?" e "O coração pode suportar essa massa extra?".

Como um fator adicional, os tumores que não permitem a infiltração de células do sistema imunológico podem estar sujeitos a infecções, tanto interna quanto externamente. Isso é circunstancial, porém, e não um componente central da letalidade do câncer (principalmente).

A mera presença de um tumor é não garantido ser letal, mas eu diria, em última análise, qualquer crescendo continuamente tumor levará à morte, simplesmente subvertendo os mecanismos próprios do corpo a um nível suficiente.

Referências:

  • Papadopoulous et al., Neuroscience (2004); 129,1009-1018

  • Cohen, AJMG (2005); 137C, 38-52


Sinapse

O câncer não é apenas uma doença. Se fosse, poderíamos imaginar uma cura única. Em vez disso, descobrimos que o câncer é uma mistura de doenças clinicamente separáveis. Na linguagem comum, estamos acostumados a nomear cada tipo com base na parte do corpo da qual se originou: câncer de mama, câncer de próstata, câncer de cérebro, câncer de sangue.

Ainda assim, essas são descrições aproximadas. Dentro de cada grupo, encontramos subdivisões e ramos. A genotipagem promete uma distinção mais precisa, mas mesmo isso é insuficiente. A mesma mutação genética pode levar à proliferação celular agressiva em um ser humano enquanto permanece quieta em outro. Os cânceres são únicos, daí a tendência atual para a "medicina personalizada".

Apesar dessa identidade múltipla e amorfa do câncer, há uma semelhança chocante na maneira como o câncer mata pessoas. O câncer é uma doença que se espalha e, embora rotulemos os cânceres com base em sua origem, é a capacidade do câncer de invadir colonialmente tecidos distantes que quase sempre mata. Essas colônias são chamadas de metástases, e o fenômeno da metástase causa & gt90% das mortes relacionadas ao câncer.

O Dr. Devon Lawson, um pesquisador de pós-doutorado no laboratório da Dra. Zena Werb na UC San Francisco, está empenhado em pesquisar o problema da metástase. Lawson, Werb e companhia deram passos iniciais importantes com um estudo publicado na edição de 1º de outubro da Nature. Neste estudo, eles descobriram diferenças nos perfis celulares de metástases pequenas e grandes e mostraram que essas diferenças podem fornecer pistas importantes sobre como a metástase começa.

Como Lawson formula a pergunta: "O que eu realmente queria saber é: qual é a célula que inicia a metástase?"

Você deve estar se perguntando: se a metástase é tão importante, por que se sabe tão pouco sobre sua biologia? Lawson explica: “É realmente difícil de estudar e muito caro, porque você não pode fazer isso em qualquer sistema, exceto em um rato ... é um problema de organismo inteiro.”

Lawson enfatiza que o câncer é uma doença sistêmica. O problema de estudar metástases em laboratório é o problema de equilibrar a complexidade necessária do sistema com as habilidades de sondar, medir e quantificar.

Para recapitular a complexidade sistêmica, este estudo usou modelos PDX. PDX significa Patient-Derived-Xenograft, e este procedimento envolve tirar células cancerosas de um paciente humano e injetá-las em um camundongo benigno. As células formam um tumor, mas o mais importante, elas transformam o camundongo em um “sistema canceroso” e podem causar metástases em locais distantes da injeção.

Para quantificar a biologia dentro deste sistema complexo, os autores deste estudo usaram novas ferramentas para a análise de uma única célula para sondar a expressão do gene com detalhes nunca antes vistos. Ao olhar para uma célula de cada vez, os pesquisadores podem discernir subpopulações dentro de um tecido que poderiam passar despercebidas se observassem todo o tecido em massa.

Considere um exemplo do gene X. Se metade das células em um tecido expressam altos níveis do gene X, mas a outra metade mal o expressa, a análise em massa, que é mais fácil de realizar do que a análise de uma única célula, sugeriria que todas as células expressam uma quantidade intermediária do gene X. Mas a realidade é que existem duas subpopulações.

As subpopulações são importantes na glândula mamária. O câncer de mama surge das células do epitélio da mama, e esse epitélio contém pelo menos dois tipos de células. No contexto da produção de leite, as células luminais secretam leite, enquanto as células basais fornecem a força contrátil para bombear esse leite para o mamilo.

A glândula mamária também possui células-tronco capazes de gerar filhas luminais e basais. As células-tronco são tradicionalmente agrupadas com as células basais, uma vez que as proteínas em sua superfície são mais semelhantes às proteínas da superfície basal. A pesquisa atual está fazendo muito para purificar e analisar as células-tronco por conta própria, mas para o propósito deste estudo, as células basais e as células-tronco eram indistinguíveis.

Lawson e companhia criaram modelos PDX com células de pacientes com câncer de mama triplo-negativo e viram metástases colonizando todo o camundongo: cérebro, nódulo linfático, pulmão, medula óssea. Eles também observaram diferenças significativas no tamanho dessas metástases. Os grandes são classificados como “carga alta” e os menores como “carga baixa”, mas também havia um espectro de tamanhos entre eles.

Ao analisar a expressão gênica nas células individuais de diferentes metástases, Lawson e companhia viram que algumas células metastáticas expressaram genes mais comuns em células luminais normais, enquanto outras células metastáticas expressaram genes mais comuns em células basais / tronco normais.

Além disso, a proporção dessas duas populações era bastante diferente em tecidos de alta e baixa carga. Os tecidos de alta carga pareciam mais luminais e os de baixa carga mais parecidos com o basal / tronco, mas cada metástase continha células com cada assinatura.

As células basais / semelhantes a tronco nas metástases também tinham diferenças importantes das células basais / semelhantes a tronco no tecido mamário normal. Um exemplo é que eles apresentaram níveis extremamente elevados de uma proteína chamada Sox2, geralmente encontrada em células-tronco embrionárias e associada à capacidade de produzir muitos tipos de células em grande abundância.

Como Lawson explica, “Este é um marcador de pluripotência, não apenas um marcador de células-tronco de tecido ... as células-tronco de tecido realmente não o expressam.”

Como costuma acontecer, os dados geram apenas mais perguntas. Especificamente, Lawson e sua empresa querem saber se os tecidos de baixa carga avançam para se tornarem de alta carga ao longo do tempo (isso é conhecido como o modelo hierárquico), ou se os tecidos de baixa e alta carga são semeados por diferentes tipos de células colonizadoras.

Embora Lawson enfatize que este estudo não provou que o modelo hierárquico é o dominante, eles viram alguns resultados que argumentaram a seu favor. Especificamente, eles viram que as células do tipo basal / tronco de tecidos de baixa carga eram capazes de produzir tumores de alta carga quando transplantadas para novos camundongos.

Provar ou refutar o modelo hierárquico será importante para avançar nossa compreensão das origens da metástase e, talvez, para prevenir metástases em pacientes. Se a origem da metástase for um único tipo de célula colonizadora, podemos tentar atingir essas células especificamente ou impedir que avancem para estágios metastáticos posteriores. Por outro lado, se a origem da metástase for uma variedade de células, isso também será importante saber.

A busca de Lawson por essas questões não termina com este artigo. Ela está se mudando para um cargo de docente na UC Irvine, onde seu laboratório se concentrará quase exclusivamente na metástase, olhando não apenas para o câncer de mama, mas também para o câncer de próstata e outros, para entender como a metástase opera em diferentes sistemas.

Embora o câncer não seja apenas uma doença, a metástase é o problema que torna a maioria dos cânceres letais. A medicina personalizada parece decodificar cada câncer individualmente, mas um tratamento para metástases poderia, em teoria, fornecer uma chave mestra.

Max Coyle é redator da equipe e técnico do Laboratório Gartner no Departamento de Química Farmacêutica.


INTRODUÇÃO

Hellman propôs pela primeira vez a teoria das oligometástases em 1995 como uma sequela da teoria do espectro da metástase do câncer. Hellman formulou a hipótese de que o processo de metástases do câncer ocorreu ao longo de um continuum, desde o câncer localmente confinado até a doença amplamente metastática. Embora o fenômeno de metástases cancerosas limitadas e tratáveis ​​tenha sido observado historicamente, Hellman e Weichselbaum propuseram o termo oligometástases, sugerindo que em alguns pacientes com um número limitado de tumores metastáticos clinicamente detectáveis, a extensão da doença existe em um estado de transição entre localizada e disseminada doença sistêmica. Neste modelo, o controle local (CL) de oligometástases teria o potencial de render um controle sistêmico melhorado, indo contra o dogma de que o controle da doença oligometastática não teria um benefício terapêutico, uma vez que representa uma manifestação clínica de algumas lesões detectáveis ​​no contexto de doença oculta generalizada. A oligometástase continua a ser definida como um estado de doença metastática que é limitado na carga total da doença, geralmente pelo número de locais clinicamente evidentes ou radiográficos (1 & # x020133 ou 1 & # x020135), e que não está se espalhando rapidamente para mais locais. A implicação clínica da oligometástase sugere que se o sítio primário (se ainda presente) for controlado ou ressecado e os sítios metastáticos forem ablacionados (cirurgicamente ou com radiação), haverá um intervalo prolongado sem doença e talvez até cura. À medida que a compreensão dos mecanismos subjacentes à metástase do câncer evoluiu, os possíveis mecanismos para o estado oligometastático devem ser explicados e examinados dentro desse contexto.

Base biológica para oligometástase

Teorias de metástase

A metástase é a causa da maioria das mortes relacionadas ao câncer [1]. Em 1889, Stephen Paget [2] teorizou que as células tumorais circulantes iriam & # x0201correr & # x0201d a um solo & # x0201csoil & # x0201d, sugerindo que a metástase não era uma questão de acaso. Cinco anos depois, [3, 4], em 1894, Halstead teorizou que o câncer era uma doença ordenada que progredia de maneira contígua, por extensão direta do tumor primário através dos vasos linfáticos, para os gânglios linfáticos e, em seguida, para locais distantes. Halstead propôs que a metástase do câncer de mama era um processo anatômico progressivo de semeadura contínua. Sua hipótese apoiava o uso de cirurgia radical e radioterapia. A cirurgia radical en bloc, a histerectomia radical e a irradiação primária e regional para vários locais do tumor foram todas baseadas na teoria de Halstead de disseminação do tumor [4]. James Ewing, em 1928, complementou as teorias de Paget e Halstead ao propor que as células cancerosas crescem em um determinado local porque são direcionadas pela direção do fluxo sanguíneo e linfáticos. [5]

A teoria & # x02018sistêmica & # x02019 da metástase, sugerida pela primeira vez por Keynes [6] e posteriormente desenvolvida por Fisher [7], sustentava que o câncer clinicamente aparente era uma doença sistêmica e que pequenos tumores eram uma manifestação precoce da doença sistêmica [8] . Nesta teoria, o envolvimento nodal não era parte de uma extensão ordenada e contígua, mas sim um marcador de metástases à distância. De acordo com essa teoria, o controle local não afetaria a sobrevivência.

Em contraste com a teoria & # x02018Halsted & # x02019 e a teoria & # x02018sistêmica & # x02019, a teoria & # x02018spectrum & # x02019 de metástases de câncer, descrita pela primeira vez para metástases de câncer de mama em 1994, manteve esse estágio da doença no momento da apresentação inicial da doença caiu em um espectro que varia de doença indolente a amplamente metastática, com o grau de evolução clonal determinando a capacidade de metástase do tumor [9]. A teoria do espectro foi refinada apenas um ano depois para descrever a metástase limitada de qualquer tumor sólido e o termo & # x02018oligometastasis & # x02019 foi cunhado.

A teoria do espectro conceituou toda a gama de competência metastática, análoga a um diapasão, que é toda a gama de um instrumento. Para esse fim, o conceito das ciências sociais de uma diáspora foi recentemente utilizado para informar a compreensão biológica e os paradigmas terapêuticos da metástase do câncer [10]. Uma diáspora se refere à dispersão ou movimento de uma população de sua terra natal. No caso de metástases sistêmicas, a diáspora se assemelha a uma colonização imperial em que as populações se espalham amplamente e eventualmente conquistam as novas terras hospedeiras (clones de câncer agressivos para múltiplos órgãos). As oligometástases se assemelham às diásporas de posto comercial, representando um número limitado de postos avançados com potencial de crescimento limitado (clones de câncer menos agressivos para poucos órgãos). (Tabela & # x200B (Tabela 1, 1, Figura & # x200B Figura 1). 1). Diásporas sistêmicas versus oligometastáticas podem ser dependentes dos tipos de mutações presentes nas células cancerosas (qualidade dos migrantes da diáspora), da qualidade do local do tumor original (fatores na pátria que fazem com que a população migre) e da qualidade do nova terra natal (fatores que permitem aos imigrantes se estabelecer e florescer) (Tabela & # x200B (Tabela 2 2).

(esquerda) Doença oligometastática. O potencial de crescimento metastático é limitado. Isso poderia ser (a) secundário devido às condições ambientais no tumor primário evitando a pressão clonal evolutiva, (b) células cancerosas que se desprendem do tumor primário que não têm as propriedades necessárias para sobreviver à circulação e invadir locais de órgãos-alvo , e / ou (c) as células cancerosas pousam em órgãos-alvo inóspitos. (à direita) Doença sistêmica. O potencial de crescimento metastático generalizado é ilimitado. Isso poderia ser (a) secundário devido às condições ambientais no tumor primário criando muitos clones indiferenciados e agressivos, (b) células cancerosas que migram ativamente para fora do tumor primário que têm as propriedades necessárias para sobreviver à circulação e invadir o órgão alvo locais, e / ou (c) as células cancerosas pousam em órgãos-alvo hospitalares.

Tabela 1

Demografia SocialDemografia do Câncer
Diáspora ImperialDiáspora de feitoriasDiáspora entre feitorias e # x02192 OligometástaseDiáspora imperial e # x02192 metástase de câncer
Grandes populações de uma única pátriaPequena população de uma única pátriaMigrou de câncer primário de maneira passivaDisperso de um câncer primário de maneira ativa
Estabelecer vários países de maneira agressivaEstabelecer-se em alguns países, evitando perturbar o país anfitriãoHipóxia leve e nutrientes ilimitados Condições de nicho doméstico não causam pressão clonal evolutivaA hipóxia e a falta de nutrientes causam pressão para deixar as condições primárias de nicho doméstico em evolução causam clones indiferenciados e agressivos.
O país anfitrião pode ou não ser receptivoO país anfitrião pode ou não ser receptivoÓrgão alvo pode ou não ser receptivoÓrgão alvo pode ou não ser receptivo
Grupo mantém memória coletiva de sua pátria e culturaGrupo mantém memória coletiva de sua pátria e culturaOs patologistas podem identificar a origem de uma célula cancerosaOs patologistas podem identificar a origem de uma célula cancerosa
Freqüentemente assimila a nova pátriaSobreviva como comunidades distintasPoucas metástases distintasMúltiplas metástases como massas distintas
A relação com o país anfitrião é incômoda e degenera com o tempoO relacionamento com o país anfitrião pode ser difícil, mas é mantido ao longo do tempoO sistema imunológico pode não ver uma ameaçaO sistema imunológico tenta destruir as células cancerosas
Amarrado à pátria pela troca de recursosAmarrado à pátria pela troca de recursosNecessidade limitada de recursos externos do país menos tráfico de célulasTráfego de vários tipos de células, tráfego de recursos / informações

Tabela adaptada de Pienta et al. Clin Can Research, 2013 [10]

Mesa 2

Dispersão de câncerQualidade do microambiente primário [& # x00394QO][& # x00394t]Aptidão das células cancerosas migrantes (EFn & # x00394t) + (MFn & # x00394t) + (SFn & # x00394t)Qualidade de locais metastáticos (H1Qn & # x00394t)) + (H2Qn & # x00394t)) & # x02026
Oligometastasis& # x00394QO = pequena mudança[(EFn & # x00394t) & # x0003e (MFn & # x00394t) (SFn & # x00394t)] [TR][(H1Qn)) + (H2Qn)] = baixo
Metástase generalizada& # x00394QO = diminuindo[(EFn & # x00394t) & # x0003c (MFn & # x00394t) (SFn & # x00394t)] [TR][(H1Qn)) + (H2Qn)) = alto
Qualidade primária do microambiente: & # x00394QO = a mudança de qualidade (& # x00394Q) do local primário do câncer ao longo do tempo (& # x00394t). A qualidade do microambiente primário depende de vários fatores, incluindo pH, oxigenação, quantidade de nutrientes, interação com células hospedeiras de suporte e a qualidade da resposta imune. Presume-se que as células cancerosas epiteliais não letais primárias em um ambiente altamente vascularizado com nutrientes ricos têm menos probabilidade de evoluir para um clone mais agressivo ao passar por uma transição epitelial para mesenquimal (EMT) e deixar o primário com o tempo.À medida que a qualidade do ambiente diminui, é provável que a geração de clones mesenquimais letais aumente.
Aptidão das células cancerosas migrantes: EFn& # x00394t = o número (n) e fitness (F) de células cancerosas epiteliais eliminadas passivamente (E) ao longo do tempo (& # x00394t) Isso representa a probabilidade de que uma célula cancerosa liberada passivamente na circulação sobreviva ao transporte para um órgão-alvo. MFn& # x00394t = o número (n) e fitness (F) de células cancerosas ativamente emigrantes (M) ao longo do tempo (& # x00394t) SFn & # x00394t = número (n) e fitness (F) de células-tronco cancerosas (S) ao longo do tempo. É provável que a adequação de uma célula eliminada passivamente seja menor do que uma célula mesenquimal migratória ou célula-tronco que sai ativamente do tumor primário através dos vasos linfáticos, nervos ou circulação. A aptidão depende de muitas variáveis, incluindo estado EMT, tronco, capacidade de secretar MMPs, capacidade de evitar anoikis, etc.
Qualidade dos sítios metastáticos: HQn = a qualidade (Q) do órgão alvo ou locais hospedeiros (H1, H2 & # x02026). A migração das células cancerosas irá pousar em vários locais (n) em diferentes órgãos-alvo para imigrar. O sucesso depende da qualidade do solo de cada um desses microambientes, bem como da resposta imune do hospedeiro.

Tabela adaptada de Pienta et al. Clin Can Research, 2013, [10]

Biologia de oligometástases sistêmicas

Agora é amplamente aceito que existem etapas discretas na metástase tumoral. Inicialmente, há uma perda na adesão celular, seguida por aumento da motilidade & # x0003e invasividade do tumor primário & # x0003e entrada e sobrevivência na circulação & # x0003e entrada em novos órgãos & # x0003e eventual colonização desses órgãos [11, 12 ] Quedas em qualquer estágio desta progressão metastática podem resultar em fenótipos de potencial metastático limitado [13]. Gupta et al. descreveram genes tumorigênicos específicos & # x02013 genes de iniciação, progressão e virulência & # x02013 que cumpriram papéis específicos na cascata metastática. Os genes de iniciação proporcionam uma vantagem seletiva para que as células tumorais primárias entrem na circulação. Genes de progressão cumprem etapas de limitação de taxa para colonização. Os genes de virulência fornecem uma vantagem seletiva nas células para colonizar um (s) sítio (s) secundário (s) [14]. Como Weichselbaum e Hellman notaram, este paradigma sugere & # x0201c que pode haver células tumorais primárias com uma capacidade limitada em um ou mais dos requisitos biológicos necessários para metástases, propondo assim uma possível explicação biológica da origem das oligometástases & # x0201d [15].

Em 2000 e atualizado em 2011, Hanahan e Weinberg propuseram os, amplamente aceitos, & # x02018hallmarks of cancer & # x02019 [16]. As marcas originais do câncer consistiam em seis transformações na fisiologia celular que permitem às células sobreviver, proliferar e se disseminar e, juntas, apoiar a carcinogênese. A atualização postulou que subjacentes às marcas originais estavam duas marcas & # x02018 habilitadoras & # x02019: & # x02018 instabilidade do genoma e mutação & # x02019 e & # x02018 inflamação promotora do tumor & # x02019. Além disso, a atualização propôs duas novas & # x02018 marcas registradas emergentes & # x02019: & # x02018 desregulação da energética celular & # x02019 e & # x02018evitância da destruição imunológica & # x02019 [17]. A sequência exata em que ocorrem as transformações e, portanto, o aparecimento dos & # x02018hallmarks & # x02019 (autossuficiência em sinais de crescimento & # x02194 insensibilidade a sinais anti-crescimento & # x02194 evasão de tecido e metástase & # x02194 potencial replicativo ilimitado & # x02194 angiogênese sustentada e # x02194 evasão da apoptose) podem variar ao longo do curso de progressão. Apesar da ordem, coletivamente, as marcas registradas podem terminar em um câncer. No entanto, a ordem e o grau de marcas registradas específicas podem permitir um estado oligometastático subsequente. Por exemplo, as células cancerosas que não possuem as marcas para metastatizar ativamente ainda podem ser capazes de se espalhar para a circulação e estabelecer metástases de maneira ineficiente. Outras células podem ser menos eficientes na proliferação, estabelecendo metástases de crescimento lento. Warburg (1956) sugeriu que & # x0201c Podemos ter células que de fato se parecem com células cancerosas, mas ainda são energeticamente insuficientes & # x02026 tais células que clinicamente não são células cancerosas, recentemente foram encontradas não apenas na próstata, mas também nos pulmões, rim e estômago de pessoas idosas, tais células foram chamadas de & # x0201células cancerosas adormecidas & # x0201d [18].

Modelos pré-clínicos de oligometástase

Os fatores clínico-patológicos tradicionais são inadequados na tentativa de definir a biologia potencial subjacente das oligometástases. Várias investigações demonstraram a marcada heterogeneidade genética e epigenética presente em locais de câncer metastático no mesmo paciente [19 & # x0201322]. Esses estudos demonstram que as células cancerosas em diferentes locais dentro de um paciente podem ter potencial maligno variado [23 & # x0201325]. Existem modelos pré-clínicos de tumores com vários graus de potencial metastático, incluindo baixo potencial metastático. Usando uma linha celular derivada de melanoma B16F1, Fidler et al. [26] descobriram que as células metastáticas variantes preexistem em um tumor primário heterogêneo, em oposição à origem por adaptação durante a metástase de um tumor primário homogêneo. Esta descoberta foi avançada em um trabalho posterior que mostrou que a linha de sarcoma KHT demonstrou heterogeneidade semelhante, seja cultivada in vitro ou in vivo, o que sugeriu que a variação clonal vista in vitro derivou da heterogeneidade presente no tumor primário [27]. Como uma extensão deste trabalho na linha de sarcoma KHT, foi demonstrado que variantes metastáticas efetivas se desenvolveram em alta taxa com baixa frequência, ao contrário das subpopulações mais frequentes e estáveis ​​de variantes metastáticas [28]. Ao comparar as linhas de células B16, Cillo et al. mostraram que a linha celular mais altamente metastática e menos estável geneticamente gerou variantes metastáticas aumentadas correspondendo ao aumento da resistência à quimioterapia [29]. Numerosas em vitro estudos e análises de modelos animais indicaram que as células isoladas de metástases diferem muito & # x02014 tanto geneticamente quanto fenotipicamente & # x02014 de células isoladas de seus tumores primários parentais [30]. Os modelos pré-clínicos apontam para a variação no potencial metastático das células tumorais individuais, o que apóia o conceito de oligometástases [15].

Dado que modelos estocásticos têm sido usados ​​para prever fenômenos biológicos, um modelo Bayesiano foi proposto para prever a chance de metástases ocultas na presença de oligometástases detectáveis ​​[31]. Usando o tamanho e o número de metástases, o modelo proposto inferiu, (1) que a probabilidade de metástases ocultas pode aumentar substancialmente com pequenos aumentos no potencial metastático e (2) que períodos prolongados sem doença foram preditivos de uma diminuição substancial no ocultismo adicional doença. Embora atraentes, esses modelos estão em sua infância e ainda permanecem em testes pré-clínicos onde o hospedeiro, o tumor e os fatores experimentais são controlados. [31]

Evidência clínica de oligometástase

A evidência para a evolução do fenótipo oligometastático vem de várias fontes clínicas e pré-clínicas [26, 32 & # x0201334]. Estudos recentes da biologia molecular da metástase do câncer de células renais têm implicado diferenças biológicas entre metástases menos e mais agressivas, bem como entre menos e múltiplas metástases. A fim de determinar melhor quais pacientes que apresentam RCC localizado abrigam um tumor agressivo e podem não se beneficiar da cirurgia, Kosari et al. usando perfis de expressão gênica, encontraram alterações na expressão gênica associadas a um tumor agressivo e potencial metastático no tumor primário [35]. De uma coorte de 20 metástases pulmonares ressecadas de 18 pacientes, Wuttig et al demonstraram o potencial preditivo das assinaturas gênicas identificadas, ao comparar os intervalos livres de doença (DFI) e o número de metástases, ambos preditivos de prognóstico em CCR metastático ( mRCC). Havia 306 genes expressos diferencialmente na comparação de DFI & # x022655 anos e DFI & # x022649 meses, e 135 genes expressos diferencialmente na comparação de múltiplas metástases (& # x0226516) e poucas metástases (& # x022648). [36]

No câncer colorretal, há evidências crescentes de que a doença limitada ao fígado é uma coorte biológica distinta que pode se beneficiar de um tratamento agressivo. Embora apenas uma minoria dos pacientes seja tecnicamente ressecável, aproximadamente 40% dos pacientes com doença hepática limitada ressecada estão vivos 5 anos após o diagnóstico, em comparação com menos de 1% para aqueles com doença disseminada. [37] Há evidências genéticas de que os pacientes submetidos à ressecção hepática para câncer metastático tinham uma doença diferente daqueles que não o fizeram [37]. Por exemplo, foi observado que os tumores mutantes BRAF V600E, que eram tipicamente associados com biologia agressiva, raramente chegavam à ressecção hepática [38, 39]. Além disso, novas aberrações cromossômicas foram identificadas que estão associadas à recorrência intra e extra-hepática após a ressecção hepática [40].

MicroRNAs, pequenos RNAs não codificantes conhecidos por regular a proliferação tumoral e apoptose, são freqüentemente desregulados no câncer e metástase [41 & # x0201343]. O perfil de microRNA mostrou um método possível para distinguir pacientes com oligometástases daqueles com doença polimetastática. Exemplos de microRNAs pró-metastáticos incluem microRNA-10b (regulado positivamente em tumores de mama primários que tiveram metástase), microRNA-21 (correlacionado com estágio avançado, incidência de metástases e resultados ruins em tumores de mama e pancreáticos) e microRNA-373 / 520c (expressão aumentada em metástases mamárias) [43]. MicroRNA-210, um alvo transcricional conhecido da via de sinalização HIF-1 & # x003b1, foi elevado em soros de pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático, em comparação com os controles, e foi correlacionado com a resposta ao tratamento avaliada pela alteração no PSA [ 41]. Lussiter et al. descobriram que o microRNA-200c foi associado à progressão polimetastática em uma linha celular oligometastática, derivada de pacientes tratados com radioterapia de alta dose, testada em um modelo de xenoenxerto [44]. Os pesquisadores então estratificaram os pacientes com oligometástases pulmonares ressecadas em subgrupos, com base no alto risco versus baixo risco de progressão metastática adicional. Padrões de expressão de microRNA diferenciais foram identificados entre esses dois grupos (alta taxa de progressão (n = 16 microRNAs priorizados) e baixa taxa de progressão (n = 32 microRNAs priorizados) e, em um conjunto de dados independente, os padrões de expressão foram associados ao risco de progressão e diminuição da sobrevida global. [8] Mais recentemente, Uppal et al. identificaram três microRNAs superexpressos em amostras de metástases clínicas de pacientes com doença metastática limitada. MicroRNA-127 & # x020135p, microRNA-544a e microRNA-655 & # x020133p mostraram limitar, mas não inibir totalmente, a metástase em um modelo de colonização pulmonar de câncer de mama [45].

Controvérsias em torno do tratamento da doença oligometastática

Hellman teorizou que, 1) enquanto alguns tumores estavam destinados a permanecer localizados, 2) outros tumores, à medida que aumentavam de tamanho, adquiriam um fenótipo metastático cada vez maior, sugerindo que em um estágio inicial esses tumores semearam locais distantes com clones que não atingiram a totalidade potencial metastático e, por fim, 3) que alguns tumores já apresentavam disseminação à distância oculta no momento do diagnóstico. Ele também propôs que o potencial metastático não era apenas direcionado pelo fenótipo do tumor, mas que também era influenciado pela localização do tumor, drenagem venosa e fatores do hospedeiro [4, 46]. Com base na teoria de Hellman, cientistas posteriores teorizaram ainda que os tumores no estado de doença oligometastática eram tumores no início de sua evolução de progressão metastática, portanto, eles produziram metástases que eram limitadas em número e localização. Esses dados suportam a presunção de uma evolução temporal com um estágio intermediário de capacidade metastática limitada, onde os tumores oligometastáticos podem não ter adquirido a ampla gama de mudanças genéticas necessárias para desenvolver metástases generalizadas [14, 47, 48].

A implicação clínica do estado oligometastático é que as terapias localmente ablativas, administradas com a intenção de alvejar locais de doença metastática clinicamente evidente, podem resultar em sobrevida ou cura em longo prazo [15, 49]. O tratamento da doença oligometastática também pode resultar na diminuição da carga global do tumor, diminuindo a morbidade e aumentando a sobrevida. Esses argumentos se opõem ao conceito de que metástases clínicas são evidências de doença sistêmica e o tratamento dirigido localmente não alterará a história natural do curso da doença em um paciente. Nesse cenário, apenas a terapia sistêmica pode ser benéfica. Na verdade, os paradigmas de tratamento oligometastático são controversos (devido aos dados limitados disponíveis) [4, 34, 50, 51]. Sem estudos randomizados, é impossível saber se o tratamento da doença oligometastática ajuda o paciente. Além disso, a doença oligometastática pode representar doença indolente que não requer tratamentos potencialmente tóxicos [4, 34, 50, 51].

Os pacientes estão cada vez mais sendo diagnosticados com doença oligometastática devido ao advento de tecnologias de imagem sensíveis, bem como terapias eficazes que estão permitindo que os pacientes vivam mais com o diagnóstico de câncer [34, 52]. Além disso, o fato de que novas opções de tratamento com perfis de segurança aceitáveis, como radiação estereotáxica, crioablação e cirurgia minimamente invasiva, estão disponíveis para tratar metástases limitadas, levou a um interesse renovado no tratamento da doença oligometastática. O tratamento da doença oligometastática não só tem o potencial de prevenir a evolução de clones geneticamente instáveis ​​e disseminação metastática, como pode melhorar o controle geral da doença e atrasar o tratamento sistêmico mais tóxico [13, 34, 53, 54]. Finalmente, a definição de oligometástases evoluiu gradualmente (Tabela & # x200B (Tabela 3), 3), o que aumenta ainda mais a crescente população de pacientes com diagnóstico de oligometástase. Na ausência de dados para orientar as decisões, o tratamento da doença oligometastática pode ser visto como uma abordagem orientada para a qualidade de vida, escolhendo tratamentos personalizados com uma relação risco-benefício razoável e levando em consideração a própria atitude do paciente em orientá-los para mais ou menos, terapia intensiva [50].

Tabela 3

TermosDefiniçãoReferência
Oligometastasis& # x0201c & # x02026 metástases (de tumores no início da cadeia de progressão) limitadas em número e localização porque a facilidade para o crescimento metastático não foi totalmente desenvolvida e o local para o crescimento é restrito & # x02026 & # x0201d[46]
Doença oligometastáticaLesões metastáticas solitárias ou poucas detectáveis ​​que geralmente estão confinadas a um único órgão[50]
OligometástasesDevido à competência metastática limitada e não ocorre após tratamento sistêmico bem-sucedido. Novas metástases nesta situação, embora ainda limitadas, são susceptíveis de ter capacidades malignas mais extensas que foram de alguma forma poupadas da erradicação por meios terapêuticos ou do desenvolvimento de clones resistentes[15]
Oligometástases induzidasOcorre quando a doença micrometastática disseminada é principalmente erradicada pela quimioterapia sistêmica, mas os clones resistentes aos medicamentos são deixados para trás ou os focos de tumor estão localizados em um local não acessado pela quimioterapia[4]
OligorecorrênciaMetástases limitadas na presença de uma lesão primária controlada[195]
Sync-oligometastases& # x022645 lesões metastáticas ou recorrentes na presença de lesões primárias ativas[196]
Oligometástase síncronaA doença oligometastática é detectada no momento do diagnóstico do tumor primário, portanto, há um tumor primário ativo[196]
Oligometástase metacrônicaDesenvolvimento de doença oligometastática após o tratamento do intervalo do tumor primário para classificação de metacrônico versus síncrono não é padronizado entre lesão primária controlada, exceto para recorrência concomitante primária e distante[196]
OligoprogressãoProgressão de um número limitado de depósitos metastáticos, enquanto as metástases restantes são controladas com terapia sistêmica[197]
Oligometástase (específica para câncer de próstata)Aumento do PSA após terapia primária, com oligometástase na imagem, em que o tratamento local (metastasectomia cirúrgica (geralmente dissecção LN) ou SBRT para mets ósseos ou recorrência LN) é necessário para adiar o início da ADT[54]
Oligometástase (específica para câncer de próstata)Câncer de próstata resistente à castração com aumento do PSA e oligometástase na imagem, em que o tratamento local (metastasectomia cirúrgica (geralmente dissecção LN) ou SBRT para metástase óssea ou recorrência LN) pode permitir o adiamento da ADT[54]

Abreviaturas: LN = linfonodo SBRT = radioterapia estereotáxica corporal mets = metástases ADT = terapia de privação de andrógeno PSA = antígeno prostático específico


Os modelos de compartimento transiente

O modelo de heterogeneidade dinâmica [22] e o modelo de compartimento metastático transiente estendido subsequentemente de Weiss [23] foram propostos para explicar a falta de aumentos consistentes na capacidade metastática de tumores secundários em comparação com tumores primários. Se a capacidade metastática fosse devida a uma série de eventos de mutação hereditários, conforme previsto na teoria da progressão, poderia ser esperado que as células que completaram com sucesso a cascata metastática seriam mais eficientes no estabelecimento de novos tumores metastáticos do que o tumor primário. No entanto, isso não foi observado de forma consistente em uma série de sistemas experimentais (revisado em [23]). O modelo de compartimento metastático transitório proposto por Weiss sugere, em vez disso, que todas as células viáveis ​​em um tumor adquirem capacidade metastática, mas devido a eventos epigenéticos posicionais e / ou aleatórios, apenas uma pequena fração é capaz de completar o processo em um determinado momento no tempo (Figura 2b ) [23]. Assim, embora um tumor possa ter sido derivado de uma célula que completou com sucesso o processo metastático, nem todas as células dentro de tal tumor retêm a capacidade de colonizar locais secundários devido a eventos epigenéticos aleatórios ou induzidos por microambiente ou acesso inadequado à vasculatura.

O suporte para este modelo vem de estudos que demonstram que os inibidores de metilação podem modular a capacidade metastática de linhas celulares [24-28]. No entanto, enquanto a desmetilação global pode mimetizar alguns dos eventos epigenéticos propostos, esses agentes podem causar aberrações cromossômicas [29], abrindo a possibilidade de que a modulação da capacidade metastática foi devido a eventos mutacionais em vez de epigenéticos. Além disso, a instabilidade genômica é uma marca registrada dos tumores sólidos, e o aumento no número de aberrações cromossômicas geralmente está relacionado a um pior prognóstico [30].A incapacidade das células isoladas das metástases de serem consistentemente mais metastáticas do que o tumor primário pode ser explicada por eventos genômicos adicionais dentro das células que interrompem o delicado equilíbrio dos processos moleculares necessários para completar com sucesso a cascata metastática [31]. Além disso, o modelo de compartimento transiente não explica a natureza clonal das metástases [32-34]. Uma vez que as células neoplásicas dentro de tumores primários são conhecidas por serem heterogêneas [35], se cada célula tivesse uma capacidade metastática que foi modulada apenas por eventos epigenéticos transitórios, então é menos provável que proporções significativas de tumores secundários parecessem ser de origem clonal [ 13, 36, 37].


Não é uma questão de mutação

Os cientistas costumavam pensar que o que distinguia uma célula cancerosa metastática de uma célula cancerosa não metastática era o número e o tipo de mutações genéticas que apresentava. A ideia era que o potencial metastático era algo que evoluiu tarde, à medida que mais e mais mutações se acumulavam nas células tumorais.

Mas os cientistas agora sabem que esse geralmente não é o caso. As metástases geralmente compartilham o mesmo conjunto de mutações condutoras que estão presentes no tumor primário. Essa sobreposição consistente implica que não são as únicas "mutações de metástase" que levam à disseminação do câncer.

“Acho que essa é a maior transformação em nosso pensamento sobre metástases nos últimos anos”, diz Kristian Helin, o novo presidente do Programa de Biologia Celular em SKI. “Isso significa que o potencial de metástase pode estar presente muito cedo no desenvolvimento de um tumor.”

Dr. Helin ingressou na MSK em setembro. Além de presidir o Programa de Biologia Celular, ele também dirige o Centro de Pesquisa Epigenética de MSK. A epigenética está preocupada em como as mudanças na maneira como o DNA é empacotado em uma célula influenciam quais genes são ativados ou desativados. Os genes que são ativados são chamados de "expressos".

Ele diz que às vezes é possível prever a probabilidade de metástase de um câncer observando os padrões de expressão gênica no tumor primário. Esse fato fornece a base para testes genômicos, como Oncotype e MammaPrint, que usam perfis de expressão gênica para avaliar a agressividade de um tumor e a probabilidade de voltar após a cirurgia.

A análise dos perfis de expressão gênica das células cancerosas produziu outras descobertas interessantes que lançam luz sobre a astúcia do câncer. Por exemplo, em seus padrões de expressão gênica, as células cancerosas se assemelham mais às células-tronco do que às células totalmente diferenciadas - digamos, um músculo ou uma célula imunológica. “Isso foi descoberto repetidas vezes”, diz a Dra. Helin, e ajuda a explicar como as células cancerosas podem se dividir indefinidamente, assim como as células-tronco.


O câncer metastático é sempre letal se não curado? - Biologia

A rede Stack Exchange consiste em 177 comunidades de perguntas e respostas, incluindo Stack Overflow, a maior e mais confiável comunidade online para que os desenvolvedores aprendam, compartilhem seus conhecimentos e construam suas carreiras.

Comunidade atual

Suas comunidades

Mais comunidades de troca de pilha

Conecte e compartilhe conhecimento em um único local que seja estruturado e fácil de pesquisar.

Eu vim aqui para mascar chiclete e mascar chiclete, e estou sem chiclete.

Principais postagens da rede

Mantendo um perfil baixo.

Este usuário ainda não postou.

Emblemas (2)

Prata

Bronze

Mais raro

design / logotipo do site & # 169 2021 Contribuições de usuários Stack Exchange Inc licenciadas sob cc by-sa. rev 2021.6.23.39565

Ao clicar em “Aceitar todos os cookies”, você concorda que o Stack Exchange pode armazenar cookies em seu dispositivo e divulgar informações de acordo com nossa Política de Cookies.


O que é recorrência do câncer?

Se o câncer for encontrado após o tratamento, e após um período de tempo em que o câncer não pôde ser detectado, é chamado de recorrência do câncer.

O câncer recorrente pode voltar no mesmo lugar em que começou, ou pode voltar em algum outro lugar do corpo. Quando o câncer se espalha para uma nova parte do corpo, ainda recebe o nome da parte do corpo onde começou. Por exemplo, o câncer de próstata pode voltar na área da próstata (mesmo que a glândula tenha sido removida) ou pode voltar para os ossos. Em ambos os casos, é uma recorrência do câncer de próstata. Pode ser chamado de câncer de próstata recorrente. O câncer nos ossos é tratado como câncer de próstata.

Se o câncer for encontrado depois de você ter sido tratado para um tipo de câncer, testes serão feitos para ver se o câncer é o mesmo tipo que você tinha antes ou um novo tipo.

Não é possível prever a probabilidade de recorrência de um câncer, mas o câncer é mais difícil de tratar e mais provável de voltar se for:

A maioria dos tipos de câncer se repete em um padrão típico - sua equipe de tratamento do câncer pode lhe dizer mais sobre isso se for algo que você gostaria de saber.

Quais são os tipos de recorrência?

Existem diferentes tipos de recorrência do câncer:

Recorrência local significa que o câncer voltou no mesmo lugar em que começou.

Recidiva regional significa que o câncer voltou aos nódulos linfáticos próximos ao local em que começou.

Recidiva distante significa que o câncer voltou em outra parte do corpo, a alguma distância de onde começou (geralmente nos pulmões, fígado, ossos ou cérebro).

Se você tiver uma recorrência de câncer, sua equipe de tratamento do câncer pode fornecer as melhores informações sobre o tipo de recorrência que você tem e o que significa ter esse tipo. Eles também podem falar com você sobre suas opções de tratamento e perspectivas (prognóstico).

Descrevendo o câncer e a recorrência do câncer

O que significa se o médico disser: “O câncer está controlado”?

Um médico pode usar o termo "controlado" se seus testes ou varreduras mostrarem que o câncer ainda está lá, mas não está mudando com o tempo. Controlado significa que o tumor não parece estar crescendo. Outra forma de definir o controle seria chamar a doença de estável. Alguns tumores podem permanecer inalterados por muito tempo, mesmo sem nenhum tratamento. Alguns permanecem do mesmo tamanho após o tratamento do câncer e são observados para garantir que não comecem a crescer novamente.

O que significa se o médico disser: “O câncer progrediu”?

Se o câncer crescer, o status do seu câncer muda e seu médico pode dizer que o câncer progrediu. A maioria dos ensaios clínicos define um tumor como progressivo quando há um crescimento medido de 25% no tumor. Seu médico pode estar se referindo a uma quantidade diferente de crescimento ou propagação, então peça mais detalhes se quiser saber.

Qual é a diferença entre recorrência e progressão?

Quando o câncer se espalha ou piora, é chamado de progressão. Às vezes é difícil dizer a diferença entre recorrência e progressão. Por exemplo, se o câncer sumiu por apenas 3 meses antes de voltar, ele realmente desapareceu? Isso é uma recorrência ou progressão? Provavelmente, isso não é realmente uma recorrência. Neste caso, é provável que 1 de 2 coisas tenha acontecido:

  • A cirurgia feita para tirar o câncer não resolveu tudo. Pequenos grupos de células cancerosas que não puderam ser vistos ou encontrados em varreduras ou outros testes foram deixados para trás. Com o tempo, eles crescem o suficiente para aparecer em exames ou causar sintomas. Esses cânceres tendem a ser muito agressivos (crescimento rápido e disseminação rápida).
  • O câncer se tornou resistente ao tratamento. As células cancerosas podem se tornar resistentes ao tratamento da mesma forma que os germes podem se tornar resistentes aos antibióticos. Isso significa que a quimioterapia ou a radiação podem ter matado a maioria das células cancerosas, mas algumas delas não foram afetadas ou mudaram o suficiente para sobreviver ao tratamento. Essas células cancerosas podem então crescer e aparecer novamente.

Quanto menor o tempo entre o momento em que se pensava que o câncer havia desaparecido e o momento em que ele voltou, mais séria é a situação. Não há um período de tempo padrão para decidir se é recorrência ou progressão. Mas a maioria dos médicos considera a recorrência como um câncer que volta depois que você não tem sinais disso por pelo menos um ano.

Resposta e remissão

Remissão completa

Quando um tratamento elimina completamente todos os tumores que foram observados em um teste ou medidos de alguma forma, isso é chamado de resposta completa ou remissão completa. Uma resposta completa ou remissão completa não significa que o câncer foi curado, apenas que ele não pode mais ser visto nos testes.

Remissão parcial

Em geral, uma resposta parcial (ou remissão parcial) significa que o câncer respondeu ao tratamento, mas ainda não desapareceu. Uma resposta parcial é mais frequentemente definida como uma redução de pelo menos 50% no tumor mensurável. (Se você estiver em um ensaio clínico, a resposta geralmente é definida com muita precisão.) A redução no tamanho do tumor deve durar pelo menos um mês para ser qualificada como uma resposta. Novamente, você pode pedir mais detalhes sobre o tipo de resposta ao tratamento que o médico vê e quanto tempo ele dura.

O que é um segundo câncer?

Ter um segundo câncer é diferente de ter uma recorrência do câncer. Se os testes mostrarem que uma nova área de câncer é um tipo diferente do primeiro tipo, você teria 2 tipos de câncer, ou 2 cânceres primários. Esses 2 tipos de câncer terão começado em diferentes tipos de células e parecerão diferentes ao microscópio. Isso é muito mais raro do que a recorrência do câncer, mas acontece. Ter câncer uma vez não significa que você não possa ter outro tipo de câncer no futuro.

Digamos, por exemplo, que você foi tratado para câncer de cólon e não há sinais disso no seu check-up. Em seguida, o médico encontra um tumor em seu fígado. Se este tumor acabar sendo um tipo de câncer que começa nas células do fígado - não é o câncer de cólon que se espalhou para o fígado. Você teria câncer de cólon (em remissão) e câncer de fígado - 2 tipos diferentes de câncer. Seu tratamento para o câncer de fígado seria diferente do tratamento que você receberia se fosse um câncer de cólon recorrente.


Como cuidamos de você

Os sintomas das metástases hepáticas são frequentemente vagos e difíceis de identificar. Se você tiver alguma dúvida, entre em contato com seu médico. O Memorial Sloan Kettering conta com uma equipe de especialistas com grande experiência no diagnóstico e tratamento da doença.

  • Nosso objetivo é fornecer opções de tratamento que proporcionem a melhor qualidade de vida e taxa de sobrevivência possíveis.
  • Os cirurgiões do MSK trabalham junto com os radiologistas intervencionistas no uso de testes de imagem poderosos - como tomografia computadorizada, ultrassom ou ressonância magnética - para orientar os tratamentos diretamente para onde o tumor está localizado. Muitas vezes podemos destruir tumores com técnicas minimamente invasivas, como ablação e embolização.
  • Pela teste genético de tumores, aprendemos sobre o projeto molecular de seu câncer específico e personalizamos um plano de tratamento para você. Outra opção é combinar a cirurgia com a quimioterapia arterial hepática, que entrega o medicamento diretamente ao fígado.

Também oferecemos uma variedade de programas de apoio que podem ajudar você e seus entes queridos a lidar com os desafios e o estresse da vida durante e após o tratamento do câncer de fígado.


Resultados

CIN70 é significativamente elevado em metástases CRPC

A assinatura CIN70 foi anteriormente derivada pela identificação de genes diferencialmente expressos em tumores que exibem níveis altos versus baixos de desequilíbrio cromossômico. CIN70 foi aplicado a cinco conjuntos de dados do transcriptoma CRPC [22, 35,36,37,38]. As pontuações de ativação de assinatura derivadas de tumores primários foram comparadas às metástases de CRPC (Fig. 1). As pontuações CIN70 foram significativamente maiores nas metástases CRPC em comparação com os tumores primários em todos os conjuntos de dados.

A pontuação CIN70 é significativamente maior em mCRPC em comparação com tumores primários. Cinco dados de transcriptoma de coortes independentes de PC que incluíram tumores primários e mCRPC foram analisados ​​para pontuação de ativação CIN70. uma Os gráficos de caixa comparando tumores primários e tumores metastáticos demonstraram diferenças gerais nas pontuações de expressão gênica (soma da classificação p & lt 0,00001 para todos). b Os gráficos de vulcão refletindo a expressão diferencial em tumores primários versus metástases foram anotados com genes CIN70 (roxo) para destacar a expressão diferencial em metástases CRPC versus primárias

A pontuação CIN70 se correlaciona fortemente com várias alterações genômicas na coorte de PC em TCGA

Uma vez que a alta pontuação de ativação da assinatura CIN70 está fortemente associada às metástases de CRPC, procuramos determinar se ela se correlacionou com a evidência genômica de CIN (isto é, CNAs amplos), bem como características tumorais desfavoráveis ​​e resultados em amostras de tecido de PC não tratadas. Para avaliar as correlações de tipos específicos de aberrações genômicas e escores de ativação CIN70 medidos no PC primário, empregamos a coorte de PC (n = 473) encontrado em TCGA (Fig. 2a). Foram considerados cinco tipos diferentes de alterações genômicas, incluindo CNAs focais, CNAs amplos, carga mutacional tumoral (TMB), fusões gênicas e instabilidade de microssatélites (MSI) para cada caso. Todas as alterações genômicas foram quantificadas usando o método de pontuação individual (ver Métodos). Resumidamente, os eventos CNA foram identificados em cada amostra e atribuídos status amplo ou focal com base exclusivamente no comprimento usando GISTIC 2.0 [26]. O TMB e a pontuação de fusão foram calculados usando o número de eventos identificados em cada caso. A pontuação MSI foi baseada no método de pontuação MANTIS, e pontuações pré-computadas para a coorte PC em TCGA foram obtidas de um relatório publicado anteriormente [27]. Os casos foram exibidos em um mapa de calor com base na pontuação CIN70 (alto a baixo), a fim de visualizar alterações genômicas recorrentes associadas ao CIN (Fig. 2a). A pontuação de Gleason da patologia e o status de recorrência bioquímica (BCR) também foram incluídos no mapa para cada caso. A comparação das pontuações CIN com classes específicas de alterações genômicas permitiu a determinação dos coeficientes de correlação (Fig. 2b). A pontuação CIN70 correlacionou-se mais fortemente com CNAs amplos (r = 0,52, Fig. 2c). Houve uma correlação positiva com CNAs focais (r = 0,46), que foi mais fraca com carga mutacional (r = 0,34) e fusões (r = 0,31). Não foi observada correlação significativa entre o escore CIN70 e o escore MSI (r = 0,09, fig. 2c). Pontuações CIN70 altas foram associadas a PC exibindo pontuação de Gleason de 8 ou mais (Arquivo Adicional 1, Fig. 1 Suplementar). Os casos de PC exibindo BCR também tinham maior probabilidade de exibir pontuações CIN70 altas (Arquivo Adicional 1, Fig. 1 Suplementar). Esses achados confirmam que o escore CIN70 alto reflete a ampla frequência do CNA no PC, que, por sua vez, está associado a doença agressiva e desfecho desfavorável em casos de TCGA. Para avaliar se os CNAs recorrentes específicos diferem entre os casos com pontuações CIN altas e baixas, os casos TCGA classificados como CIN70-alta versus CIN70-baixa foram comparados (Fig. 2d). Um aumento em CNAs recorrentes foi identificado em todo o genoma, mas nenhuma localização cromossômica específica foi afetada por aumentos em CNAs, confirmando o impacto genômico global de CIN.

Pontuações CIN70 em PCs primários não tratados são mais fortemente correlacionadas com CNAs amplos. uma Um mapa de calor gerado a partir de 473 tumores de próstata primários, não tratados, clinicamente localizados em TCGA ordenados por pontuação CIN70 (alto a baixo) demonstra a frequência de CNAs amplos e CNAs focais (ganhos em vermelho, perdas em azul), mutações e fusões específicas ( TMPRSS-ERG, SLC45A3-ERG e TMPRSS-ETV4). Além disso, pontuações MANTIS refletindo o nível de instabilidade de microssatélites (MSI) e informações clínicas, incluindo a soma de Gleason (ver legenda para a soma indicada de 6,7,8,9 ou 10) e BCR foram incluídos. b Uma matriz de correlação demonstrando ligações entre pontuações CIN70 e aberrações genômicas específicas. c Os gráficos de amostras de PC de TCGA com base na pontuação CIN70 demonstram correlação positiva com ampla pontuação CNA e correlação negativa com pontuação MSI. d Freqüência de CNAs somáticos (ganhos em vermelho, perdas em azul) em casos de PC de TCGA. A altura dos picos indica a frequência de CNAs em cada cromossomo

Coorte PNBX

Tendo estabelecido que as pontuações CIN70 são mais altas em mCRPC e CSPCs primários de alto risco contidos em TCGA, procuramos avaliar perfis transcriptômicos derivados de tumores primários não tratados de homens diagnosticados com metástases de novo (estágio clínico M1). Áreas de PC de alto grau em PNBX foram adquiridas para sequenciamento de RNA (RNAseq) de PNBX de diagnóstico fixado em formalina e embebido em parafina de 99 pacientes (Fig. 3a). Acessamos PNBX de diagnóstico de arquivo selecionado de uma coorte racial e etnicamente diversa de 1927 homens que foram diagnosticados e tratados exclusivamente dentro de um único sistema de saúde Veterans Affairs (VA) (Arquivo Adicional 1, Fig. 2 Suplementar). A subdistratificação desta coorte foi realizada com base na carga tumoral metastática (oligo versus poli) no diagnóstico e acompanhamento (Arquivo Adicional 1, Fig. 2A Suplementar). As curvas de Kaplan-Meier demonstraram sobrevida global (Arquivo adicional 1, Fig. 2B suplementar), com casos M1-poly e M0-poly exibindo sobrevida significativamente menor do que casos M1-oligo e M0-oligo. Para comparação, selecionamos casos de PC de alto grau sem evidência de progressão metastática (M0-NM) ao longo de um acompanhamento médio de 56 meses. As características clínicas dos casos PNBX sequenciados são fornecidas no Arquivo Adicional 1, Tabela Suplementar 1.

A análise do transcriptoma de tumores primários de diagnóstico PNBX de casos de mCSPC (M1) correlaciona-se fortemente com mCRPC. uma Coorte PNBX consistindo em 99 casos de CSPC metastático de novo (M1) (n = 63), casos localizados (M0) que progrediram com metástases (M0-M, n = 13), ou casos M0 de alto grau sem progressão metastática (M0-NM, n = 23). Os casos foram subestratificados com base na carga tumoral oligometastática (M1-oligo) ou polimetastática (M1-poli) no momento do diagnóstico ou após a recorrência (M0-oligo ou M0-poli). b Matriz de correlação de 1234 DEGs determinada por comparação de casos M1 (oligo e poli) versus M0-NM da coorte PNBX. c Um diagrama de Venn representa a sobreposição de três conjuntos de DEGs (21 + 36 + 100 DEGs sombreados em azul claro) para um total combinado de 157 genes compartilhados que foram revelados a partir da comparação de casos M1 versus M0-NM PNBX com metástases CRPC versus tumores primários de coortes de Taylor e Grasso. d Gráfico de barras mostrando processos celulares (linhas) enriquecidos por 157 DEGs comuns. A análise de enriquecimento funcional de genes em três grupos foi realizada de forma independente usando o software DAVID. e Escalonamento multidimensional de casos do PNBX, Taylor

Biologia mCRPC incorporada em caixas PNBX M1

Nosso objetivo foi identificar a pegada transcriptômica da doença metastática em tumores primários, comparando mCRPC e tumores primários coletados de PNBX de homens com diagnóstico de doença metastática de novo (M1-oligo e M1-poli). Também questionamos a quantidade de CIN nesses cânceres. Para este objetivo, identificamos 1234 DEGs comparando conjuntos de dados de sequenciamento de RNA de PCs de homens na coorte VA com diagnóstico de doença metastática de novo (M1-poli ou M1-oligo) versus casos não metastáticos (M0-NM). Também derivamos DEGs por meio da comparação da expressão gênica entre tumores primários de RPs e metástases coletadas na autópsia rápida em duas coortes de mCRPC publicadas (conjuntos de dados de Taylor e Grasso) [22, 35]. Fortes correlações foram reveladas entre os DEGs da coorte VA e os DEGs derivados das coortes de Taylor (r = 0,64) ou Grasso (r = 0,45) (Fig. 3b). Correlações ligeiramente mais fracas foram evidentes para casos de M1-oligo (r = 0,34 e 0,27, respectivamente).

Em seguida, a sobreposição entre DEGs em conjuntos de dados (PNBX, Taylor e Grasso) foi usada para identificar 157 DEGs compartilhados (Fig. 3c). A análise de enriquecimento funcional nos 157 DEGs demonstrou a maior atividade das vias associadas à divisão nuclear mitótica, proliferação celular e sinalização célula-célula (Fig. 3d). Uma grande porção de DEGs (89/157, 57%) tinha a mesma direcionalidade na expressão gênica entre tumores primários associados a metástases de novo e CRPC amostrados em locais metastáticos. Em um diagrama de escala multidimensional supervisionado pelo conjunto de 157 DEG, casos sem metástases (M0-NM) e casos M1 (ambos M1-oligo e M1-poli) formam clusters distintos (Fig. 3e). Da mesma forma, quando aplicado às coortes de Taylor e Grasso, os tumores primários foram separados das metástases (Fig. 3e). Coletivamente, esses resultados demonstram que os tumores primários não tratados de homens com metástases de novo possuem perfis de expressão gênica que são correlativos ao mCRPC fortemente tratado. Esses resultados sugerem que a biologia mCRPC está incorporada nos tumores primários de pacientes M1 e tem o potencial de revelar mediadores biológicos de metástases, resistência à castração e PC letal no momento do diagnóstico via PNBX padrão de tratamento.

Casos PNBX M1 representam CIN alto sem DDR desregulado

Nossa hipótese é que CIN70, que é altamente elevado em mCRPC, pode demonstrar um perfil de expressão semelhante em M1 PNBX. Consequentemente, avaliamos o enriquecimento da expressão do gene CIN70 via análise de enriquecimento de conjunto de genes (GSEA) de casos M1 versus M0-NM. Esta análise revelou uma regulação positiva significativa dos genes CIN70 em tumores M1 (Arquivo Adicional 1, Fig. 3 Suplementar) [16]. Para que as células tumorais tolerem a CIN, a inativação do gene TP53 ou de sua via associada é freqüentemente necessária [39]. A interrogação de genes ligados à assinatura de ativação da via p53 de marca registrada demonstrou regulação negativa em M1 em relação aos tumores M0-NM (p = 0,031). Curiosamente, não houve enriquecimento na assinatura do gene DDR, indicando que este mecanismo potencial de instabilidade genômica pode não ser prevalente em CSPC metastático de novo (Arquivo Adicional 1, Fig. 3 Suplementar).

Derivação de PC-CIN

Uma vez que os casos M1-oligo e M1-poli exibiram diferenças significativas na sobrevida específica de PC (Arquivo Adicional 1, Fig. 1B Suplementar), formulamos a hipótese de que gatilhos biológicos distintos podem influenciar a carga tumoral. Consistente com esta ideia, de um total de 1234 DEGs em M1 versus M0-NM, uma porção relativamente pequena dos DEGs (105 genes 9%) eram comuns em M1-oligo e M1-poli, enquanto a maioria dos genes (696 / 801 ° em M1-oligo e 433/538 ° em M1-poli) foram regulados exclusivamente em casos M1-oligo ou M1-poli (Arquivo adicional 1, Fig. 4A suplementar). Esses DEGs foram agrupados em 3 grupos (compartilhados, oligo-dominante e poli-dominante) com base em seus padrões de expressão diferencial (Arquivo Adicional 1, Fig. 4B Suplementar). Para identificar os processos celulares dentro de cada grupo, a análise de enriquecimento funcional foi realizada usando o software DAVID (Arquivo Adicional 1, Fig. 4C Suplementar) [40]. Enquanto o cluster oligo-dominante foi enriquecido em resposta inflamatória, processamento metabólico de esteróides, sinalização célula-célula e diferenciação celular, o cluster poli-dominante exibiu o enriquecimento mais forte em proliferação celular e divisão celular mitótica. Consistente com isso, a análise GSEA de M1-poli versus M0-NM revelou um subconjunto de genes de ponta que contribuiu significativamente para o enriquecimento de CIN70 e demonstrou regulação positiva significativa em tumores M1 (Fig. 4a e Arquivo Adicional 1, Fig Suplementar . 3A). Notavelmente, sete dos 19 principais genes de ponta (PBK, CEP55, UBE2C, MELK, TPX2, PTTG1 e CDCA3) regulam os mecanismos durante a mitose [41]. Vamos nos referir a esses sete genes como PC-CIN (câncer de próstata-CIN). A fim de determinar se os genes de assinatura CIN70 ou PC-CIN simplificado associados ao estágio de metástase (M) (M1 versus M0-NM) no diagnóstico, desenvolvemos um modelo de predição usando um algoritmo de máquina de vetor de suporte (SVM) (ver Métodos e Arquivo Adicional 1, Fig. Suplementar 5) e testou sua precisão usando os genes PC-CIN ou CIN70. O modelo exibiu um alto nível de precisão na previsão do estágio de metástase com valor de área sob a curva (AUC) de 0,90 para PC-CIN e 0,96 para CIN70 (Fig. 4b). Ambos CIN70 e PC-CIN pareceram significativamente enriquecidos em mCRPC em relação a tumores primários em cinco conjuntos de dados (Fig. 4c e Arquivo Adicional 1, Fig. 5A Suplementar, todos p & lt 0,00001). A pontuação de ativação de PC-CIN também foi mais alta em Gleason 8 e em amostras de PC mais altas em TCGA, bem como em casos de BCR (Fig. 4d-f).

PC-CIN separa tumores primários de metástases CRPC. uma O mapa de calor exibe a regulação positiva dos genes de ponta para CIN70 em tumores M1-oligo e M1-poli que contribuem significativamente para o enriquecimento de CIN, incluindo sete genes destacados em vermelho, referidos como PC-CIN. b Genes PC-CIN gerados a partir de uma máquina de vetores de suporte (SVM) com um kernel gaussiano foram determinados a ter um desempenho semelhante ao CIN70 na separação do caso PNBX pelo estágio M com alta precisão. As curvas de características de operação do receptor (ROC) mostraram o desempenho dos classificadores PCA-SVM usando as assinaturas dos genes CIN70 e PC-CIN. c As pontuações de PC-CIN são significativamente maiores em metástases em comparação com tumores primários em conjuntos de dados mCRPC GSE21034 e GSE35988 p. d Análise de escala multidimensional de amostras TCGA por pontuações PC-CIN (PC-CIN-High em vermelho, PC-CIN-Low em azul). e Distribuição das pontuações PC-CIN entre os casos TCGA PC estratificados pela soma de Gleason (ANOVA de uma via p & lt 0,0001) ou (f) recorrência bioquímica (soma da classificação p & lt 0,0001)

A análise PNBX revelou heterogeneidade de CIN em casos M1

Para entender melhor a distribuição das pontuações CIN70 e PC-CIN no contexto da coorte PNBX (n = 99), criamos um mapa de calor integrativo de genes CIN70 divididos em grupos funcionais, bem como os 7 genes PC-CIN (Fig. 5a). Embutido neste mapa de calor está o escore CIN70, com casos organizados de CIN70-baixo a CIN70-alto, o estágio da doença (M0-NM, M0-oligo, M0-poli, M1-oligo, M1-poli) e o Gleason Soma (6–10). O mapa de calor permite a observação do padrão de distribuição de casos metastáticos de novo (M1) ao longo do espectro de pontuações CIN. Curiosamente, uma distribuição bimodal de casos M1 é observada, com 23/63 exibindo pontuações CIN70 no terço inferior e 25/63 exibindo pontuações CIN70 no terço superior. A variabilidade da expressão do gene PC-CIN pareceu refletir o padrão de expressão dos genes CIN70. Um gráfico de vulcão de genes PC-CIN em casos M0-NM versus M1-poli na coorte PNBX demonstra expressão diferencial (Fig. 5b). As pontuações PC-CIN são significativamente maiores em casos M1-poli em comparação com casos M0-NM (p = 0,0426), no entanto, a ampla gama de pontuações PC-CIN é evidente no gráfico de caixa na Fig. 5c, que reflete a distribuição bimodal das pontuações M1 CIN observadas no mapa de calor (Fig. 5a).

A pontuação CIN70 destaca subtipos M1 distintos. Derivação da pontuação CIN70 em amostras individuais na coorte PNBX (n = 99) identifica a distribuição bimodal de casos M1. uma Mapa de calor de amostras PNBX organizado pela pontuação CIN70 (baixa a alta). As informações clínico-patológicas são fornecidas no cabeçalho de acordo com a legenda (estágio da doença, soma de Gleason). Genes PC-CIN e genes específicos da assinatura CIN70 organizados em grupos funcionais são mostrados de acordo com a legenda (replicação cromossômica, condensação, ciclinas / ciclo celular, citocinese, DDR, cinetocoros, relacionados ao fuso, / centrossomas relacionados ao fuso e relacionados ao fuso / ciclinas). b O gráfico de vulcão destaca a distribuição dos genes PC-CIN entre os DEGS identificados pela comparação dos casos M) -NM e M1-poli da coorte PNBX. c O Boxplot demonstra a faixa de pontuações PC-CIN significativamente mais altas encontradas em casos M1-poly versus M1-NM PNBX. d Os gráficos de caixa demonstram uma frequência significativamente maior de CNAs encontrados em casos selecionados de M1-poly versus M0-NM da coorte PNBX

Para identificar a evidência genômica de CIN em casos M1, amostramos as mesmas regiões tumorais para extração de DNA que foram previamente selecionadas para gerar dados de transcriptoma em casos M0-poli e M0-NM. Uma vez que há tecido limitado no PNBX, apenas 24 casos produziram qualidade / quantidade suficiente de DNA para avaliação do CNA. No entanto, um aumento significativo (p = 0,038) nas alterações do número de cópias em casos M1-poly versus M0-NM foi observada nesta pequena amostra (Fig. 5d), consistente com frequências aumentadas de amplificações e deleções associadas com CIN em TCGA (Fig. 2). Ganho de MYC e perda de RB1 e SIAH3 também foram identificados, consistentes com estudos anteriores de alterações genéticas associadas a mau prognóstico de PC (Arquivo adicional 1, Fig. 6A e B suplementar) [42,43,44].

Genes expressos diferencialmente em casos CIN-alto versus CIN-baixo

A distribuição bimodal de casos M1 quando organizada pelo escore CIN70 sugere associações gênicas tanto dependentes de CIN quanto independentes de CIN e processos ligados à letalidade de PC. Consequentemente, avaliamos DEGs e processos biológicos associados com CIN70-Low versus CIN70-High, bem como casos de PC-CIN-Low versus PC-CIN-High da coorte PNBX. Os mapas de calor dos DEGs com base nessas diferentes assinaturas de expressão gênica são exibidos no Arquivo Adicional 1, Fig. 7A e B suplementar). Processos biológicos enriquecidos associados às pontuações CIN70 e PC-CIN (baixo versus alto) também são exibidos (Arquivo Adicional 1, Fig. 7C e D suplementar). Processos biológicos distintos parecem estar ativos em tumores CIN-alto versus CIN-baixo. Como esperado, os tumores com CIN alto envolvem processos associados ao ciclo celular, mitose e segregação cromossômica. Em contraste, os principais processos associados a tumores CIN-low envolvem assinaturas de desenvolvimento, especificamente aquelas relacionadas ao desenvolvimento do sistema vascular e urogenital, bem como a contração muscular. Em uma análise de subgrupo de variáveis ​​clínicas, patológicas e de desfecho associadas a tumores metastáticos CIN-alto versus CIN-baixo, não houve diferenças significativas encontradas em casos metastáticos de novo. Quando todos os casos metastáticos foram incluídos (ou seja, aqueles que foram inicialmente diagnosticados como M0, mas depois progrediram com metástase), os casos N1 elevados eram mais propensos a ter estágio N1 patológico e demonstraram resultados significativamente piores do que os casos baixos NIC (Tabelas Suplementares 4 & amp5).

A análise adicional de genes e drivers CIN descritos anteriormente também foi realizada. Durante a segregação cromossômica, as cromátides irmãs são separadas por uma ligação mediada por cinetocoro aos microtúbulos fusiformes [45]. Os microtúbulos são nucleados a partir de centrômeros, que requerem o OIP5 / MIS18β altamente evolucionário conservado para montagem adequada [46]. A interrupção do cinetocoro e da dinâmica do centrossoma são componentes da transformação neoplásica e, semelhante à aneuploidia, a amplificação do centrossoma é outra marca registrada do câncer [47]. Embora não tenha havido evidência clara de desregulação de grupo funcional específico entre nove subgrupos mecanísticos de genes CIN70 que anotamos (separação cromossômica, condensação, ciclinas / ciclo celular, reparo de danos no DNA (DDR), cinetóforos, relacionados ao fuso, relacionados ao fuso / centrossomas, e relacionados ao fuso / ciclinas), encontramos diferenças de expressão interessantes que conectam a CIN e a progressão metastática. KIF20A é um dos genes de ponta encontrados em GSEA de M1-poli versus M0-NM DEGs (Fig. 4a) e é homólogo a KIF2B, uma proteína que promove diretamente a metástase tumoral em modelos de linha celular de CIN [15]. Ambos KIF20A e KIF2B são significativamente superexpressos em casos PC-CIN-high em relação a (Arquivo Adicional 1, Fig. 8A Suplementar).

Uma análise recente de cânceres de mama com alta aneuploidia em TCGA encontrou superexpressão de três reguladores transcricionais, E2F1, MYBL2 e FOXM1 [13]. Superexpressão desses genes em não transformados Xenopus embriões foi suficiente para aumentar significativamente a taxa de má segregação cromossômica e iniciar a aneuploidia. A avaliação da expressão desses fatores de transcrição em CIN70-high versus CIN70-low PNBX demonstrou expressão significativamente elevada em casos de CIN70-high (Arquivo Adicional 1, Fig. 8B Suplementar). Além disso, 6/7 genes PC-CIN (CEP55, UBE2C, MELK, TPX2, PTTG1 e CDCA3) também foram encontrados entre os principais DEGs identificados através da comparação de tumores de mama de alta aneuploidia versus baixa aneuploidia em TCGA. Esses resultados sugerem que os mesmos drivers e efetores estão envolvidos em todos os tipos de tumor.

Estadiamento e valor prognóstico de PC-CIN em coortes independentes

Em seguida, questionamos se os genes de assinatura PC-CIN estavam associados à progressão da doença em casos presumivelmente localizados (M0). A pontuação PC-CIN separou os grupos BCR de alto e baixo risco de duas coortes PC independentes (Fig. 6a) [22, 48]. Também testamos a capacidade do PC-CIN de separar casos com base no estágio M igualmente bem em subcoortes de PNBX afro-americano (AA) e europeu-americano (EA) (n = 121). As características clínicas dos pacientes incluídos nesta coorte PNBX expandida são mostradas no Arquivo Adicional 1, Tabela Suplementar 2. PC-CIN foi associada à progressão metastática em casos estratificados por raça com AUC de 0,78 para homens AA e 0,80 para homens EA (Fig. 6b ) Ambos os homens AA e EA exibiram PC-CIN significativamente maior em M1 PNBX em comparação com M0 PNBX (P = 1.06e-04 e 3.11e-04, respectivamente, Fig. 6c). Em ambos os grupos raciais, as análises univariadas demonstraram que os casos altos de PC-CIN eram significativamente mais propensos a serem classificados como estágio clínico M1, progredir para CRPC e morrer de PC (Arquivo Adicional 1, Tabela Suplementar 3). Para avaliar o impacto do escore PC-CIN no contexto de outras variáveis ​​clínico-patológicas, foi realizada análise de regressão logística multivariada. Depois de controlar por idade, raça, PSA e soma de Gleason, PC-CIN-high está significativamente associado a maiores chances de estágio M1, CRPC, morte de PC e mortalidade por todas as causas na análise multivariada (OR 10,84, 16,13, 6,26 e 6,00, respectivamente todos p & lt 0,001, Tabela 1).

O PC-CIN prevê um resultado ruim em coortes independentes de PC e separa os casos com base no estágio M em homens AA e brancos. uma Associação de sobrevida livre de BCR dos grupos de alto e baixo risco definidos pelo modelo de regressão de risco proporcional de Cox de genes de assinatura CIN7 das coortes de PC de Taylor et al. e Ross-Adams et al. b As curvas de características de operação do receptor (ROC) mostram o desempenho do classificador PC-CIN em homens AA (magenta) e EA (azul). c As pontuações PC-CIN são significativamente mais altas em casos M1 estratificados por raça (soma de classificação p-valor cálculos são mostrados)


Conclusões e perspectivas

Nesta revisão, traçamos um quadro sobre o desenvolvimento e a função das células NK e enfatizamos seus papéis variantes na biologia do câncer. As células NK realizaram imunidade antitumoral por meio de sua interação com células cancerosas, células do estroma e matriz extracelular, especialmente os metabólitos. Como o metabolismo e a imunidade tumorais são áreas de pesquisa atrativas recentes, resumimos a relação entre as células NK e o metabolismo, o que pode fornecer idéias para o estudo cruzado dessas áreas. As células NK freqüentemente sofrem resistência na TME e possíveis mecanismos têm sido ilustrados em muitas pesquisas, desenvolvendo estratégias terapêuticas baseadas nas células NK. Além disso, os ensaios clínicos tirando proveito das células NK, usadas sozinhas ou em combinação com outras terapias, alcançaram resultados promissores, abrindo caminho para futuras pesquisas básicas e clínicas da terapia de câncer baseada em células NK antes ignorada, mas agora próspera e iluminando a esperança para pacientes resistentes à imunoterapia baseada em células T.

Devido ao rápido progresso na compreensão do TME, novos conceitos de imunoterapia continuam surgindo, o que obviamente ajuda a promover a utilização da resposta imune para o tratamento do câncer, especialmente o componente inato há muito esquecido. Embora anteriormente considerado claramente caracterizado, evidências recentes mostram que os processos precisos de diferenciação, ativação e geração de células NK de memória permanecem controversos. A maioria dos ensaios clínicos relacionados à imunoterapia com células NK ainda estão nas fases I e II e tratam principalmente de malignidades hematológicas. Embora a segurança clinicamente comprovada dessas drogas seja útil para a transformação clínica dos métodos de tratamento NK para tumores sólidos, que têm uma perspectiva mais ampla e uma aplicação mais ampla no futuro, ainda existem dificuldades para superar. Um desafio futuro para a implementação da terapia baseada em células NK é definir melhor as populações de células NK específicas e identificar os respectivos marcadores, bem como as vias funcionais e regulatórias em cada subgrupo, usando assim diferentes estratégias terapêuticas para o tratamento de tumores infiltrados com diferentes Células NK. Além disso, para evitar efeitos fora do alvo exercidos por drogas antitumorais estabelecidas no microambiente para inibir a eficácia do tratamento, terapias de combinação selecionadas mais cuidadosamente devem ser implementadas em estudos clínicos futuros.

Como a maioria dos estudos agora tira proveito das células NK originadas do sangue, as células trNK merecem uma investigação mais aprofundada para a implicação na terapia celular adotiva, especialmente para tumores sólidos. Na era da medicina de precisão, definir essas questões poderia levar a novas abordagens que permitiriam a regulação seletiva da resposta antitumoral versus pró-tumor das células NK. É um momento emocionante em que a atenção deve ser dada a esta população de células há muito ignorada, e possíveis alvos futuros para melhores opções de tratamento podem aproveitar as vias intrínsecas do tumor envolvendo microambiente extrínseco inato e adaptativo relacionado à imunidade.


Assista o vídeo: Nietypowe, ale częste symptomy raka Wirtualna Poradnia (Agosto 2022).