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Taxa de fixação em locais neutros

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É um resultado clássico que o tempo esperado para que uma mutação neutra ocorra e seja corrigida é $ 2 N mu frac {1} {2N} = mu $, onde $ N $ é o tamanho da população e $ mu $ é a taxa de mutação neutra (wiki).

Não tenho certeza se entendi o que isso realmente significa. Qual é a probabilidade de (pelo menos) um evento de fixação ocorrer em $ frac {1} { mu} $ gerações? É 0,5? Podemos calcular a probabilidade de que (pelo menos) um evento de fixação ocorra em $ n $ gerações? Por exemplo, após $ n = frac { mu} {10} $ gerações, a probabilidade de observar (pelo menos) um evento de fixação é igual a $ 0,1 $ ou é mais complicado?

ATUALIZAR

Seguindo comentários de @DanielWeissman:

Vamos considerar que estamos começando com uma população inicialmente monomórfica (população de clones). Além disso, vamos considerar que a população é relativamente pequena $ N mu <1 $


Em primeiro lugar, $ mu $ não é o tempo esperado para que uma mutação ocorra e seja corrigida; é a taxa na qual as mutações são fixadas na população. O resultado básico afirma que, se mutações neutras surgirem em um locus à taxa $ mu $ dentro de indivíduos, as mutações neste locus serão corrigidas na população à taxa de $ mu $ também.

O tempo esperado para uma dada mutação neutra se consertar após surgir, desde que ela não seja perdida da população, é de aproximadamente $ 4N_e $, onde $ N_e $ é o tamanho efetivo da população. Kimura e Ohta (1969) derivam esse resultado usando uma aproximação de difusão; Kingman (1982) desenvolve a teoria coalescente e no processo obtém o que, em minha opinião, é uma derivação mais elegante da mesma aproximação.

Agora, qual é a probabilidade de que algum a mutação vai para a fixação na população em função do tempo? Mesmo que a taxa de fixação na população seja $ mu $, isso não significa que com probabilidade 0,5 alguma mutação se fixa em unidades de tempo $ 1 / mu $. Essa probabilidade dependerá da distribuição dos eventos de fixação na população. Esta é uma boa maneira de pensar sobre isso. Se os eventos de fixação fossem espaçados uniformemente e ocorressem na taxa $ mu $, então com probabilidade 1 você teria uma mutação dentro de um intervalo de comprimento $ 1 / mu $. Se os eventos de fixação fossem altamente agrupados, então você teria uma probabilidade muito baixa de ter um evento de fixação dentro de um intervalo de $ 1 / mu $ - mas se você tivesse um evento, provavelmente teria muitos. Se os eventos de fixação são distribuídos como um processo de Poisson - o que eu suspeito que seria em um modelo puramente neutro - a probabilidade de ter um evento de fixação dentro de um intervalo de tempo $ 1 / mu $ seria dada por uma distribuição exponencial (negativa) e, portanto, a probabilidade de haver pelo menos um evento de fixação em um intervalo de tempo de $ 1 / mu $ seria $ 1- frac {1} {e} $.


Estratégias de fixação e formulações usadas na coloração IHC

A fixação desempenha quatro funções críticas na imuno-histoquímica:

  • Isto preserva e estabiliza morfologia celular e arquitetura de tecido
  • Isto inativa enzimas proteolíticas que poderiam degradar a amostra
  • Isto fortalece amostras para que possam suportar processamento adicional e coloração
  • Isto protege amostras contra contaminação microbiana e possível decomposição.

O método de fixação correto requer otimização com base na aplicação e no antígeno alvo a ser corado. Isso significa que o método de fixação ideal pode ter que ser determinado empiricamente. Os métodos comuns de fixação incluem:

  • Perfusão: Os tecidos podem ser perfundidos com fixador após exsanguinação e perfusão com solução salina para permitir a fixação rápida de órgãos inteiros.
  • Imersão: As amostras são imersas em fixador que então se difunde para dentro e através do tecido ou amostra celular. A imersão costuma ser combinada com a perfusão para garantir uma fixação completa em todo o tecido.
  • Congelando: Amostras com antígenos que são muito instáveis ​​para fixação química ou exposição a solventes orgânicos usados ​​para desparafinização podem ser incorporadas em um meio de inclusão crioprotetor, como composto de temperatura de corte ideal (OCT) e, em seguida, congeladas e armazenadas em nitrogênio líquido .
  • Secagem: Esfregaços de sangue para coloração de ICC são secos ao ar e agitados através de uma chama para fixar as células à lâmina com calor.

Embora um determinado fixador possa preservar a imunorreatividade de um epítopo antigênico, ele pode destruir outros, mesmo que estejam no mesmo antígeno. As diretrizes fornecidas aqui são úteis para determinar o fixador apropriado para um sistema específico, mas é importante lembrar que cada antígeno é único. Portanto, as seguintes considerações devem ser abordadas ao escolher um fixador:

  • Tipo de fixador (formaldeído, glutaraldeído, solvente orgânico, etc.)
  • Taxa de penetração e fixação
  • Concentração fixativa
  • PH fixativo
  • Temperatura Ideal de Fixação
  • Tratamento pós-fixação

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Fixadores químicos reticule ou precipite as proteínas da amostra, que podem mascarar os antígenos alvo ou impedir a acessibilidade do anticorpo ao tecido alvo após fixação prolongada. Nenhum fixador é ideal para todos os tecidos, amostras ou antígenos. Isso significa que cada procedimento de fixação deve ser otimizado para garantir a fixação adequada sem alterar o antígeno ou perturbar a localização endógena e os detalhes celulares do tecido.

Fixação física é uma abordagem alternativa para preparar amostras para coloração, e o método específico depende da fonte da amostra e da estabilidade do antígeno alvo. Por exemplo, esfregaços de sangue são geralmente fixados por secagem, o que remove o líquido da amostra e fixa as células à lâmina. Os tecidos que são muito delicados para o processamento rigoroso envolvido na remoção da parafina e recuperação do antígeno são primeiro incorporados em meio de inclusão crioprotetor, como o composto de OCT, e então congelados e armazenados em nitrogênio líquido até serem seccionados. O exemplo abaixo fornece um exemplo de coloração IHC em tecido fixado com formalina.

A IHC foi realizada em uma seção de tecido de câncer de cólon humano fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE). Para expor proteínas alvo, a recuperação de epítopo induzida por calor (HIER) foi realizada usando tampão de citrato de sódio 10 mM, pH 6, (por exemplo, 00-5000, AP-9003-125) por 20 min por aquecimento a 95 ° C. Após a recuperação do antígeno, resfriamento à temperatura ambiente e lavagem, os tecidos foram bloqueados em 3% BSA (Produto # 37525) em PBST por 30 min em temperatura ambiente e, em seguida, sondados com um anticorpo monoclonal Ezrin (Produto # MA5-13862) a uma diluição de 1: 100 por 1 h em câmara umidificada. Os tecidos foram lavados extensivamente com PBS / 0,025% Tween-20 (Produto # 003005) e a atividade da peroxidase endógena foi extinta com Supressor de Peroxidase (Produto # 35000) por 30 min em temperatura ambiente. A detecção foi realizada usando um anticorpo secundário IgG-HRP de cabra anti-camundongo conjugado com HRP (Produto # 31430) a uma diluição de 1: 500 seguido por detecção colorimétrica usando Metal Enhanced DAB Substrate Kit (Produto # 34065). As imagens foram tiradas em um microscópio de luz com aumento de 40X.

Formaldeído

O fixador químico mais amplamente utilizado é o formaldeído, que apresenta ampla especificidade para a maioria dos alvos celulares. O gás solúvel em água, incolor, tóxico e pungente reage com aminas primárias em proteínas e ácidos nucléicos para formar reticulações de ponte de metileno parcialmente reversíveis

Formaldeído e paraformaldeído

A maior parte do formaldeído comercial é preparada a partir de paraformaldeído (PFA, formaldeído polimérico) dissolvido em água destilada / desionizada, com até 10% (v / v) de metanol adicionado para estabilizar o formaldeído aquoso. A estabilização é importante para prevenir a oxidação do formaldeído em ácido fórmico e sua eventual repolimerização em paraformaldeído. Para evitar o uso de formaldeído estabilizado com metanol para fixação, muitos protocolos recomendam fazer formaldeído “fresco” a partir do paraformaldeído imediatamente antes da fixação da amostra.

Formalina vs. formaldeído

Os termos "formalina" e "formaldeído" são frequentemente usados ​​de forma intercambiável, embora a composição química de cada fixador seja diferente. O formaldeído é feito com formaldeído, mas a porcentagem denota uma concentração de formaldeído diferente das soluções de formaldeído verdadeiras. Por exemplo, 10% de formalina tamponada com neutro (NBF, ou simplesmente formalina) é na verdade uma solução de 4% (v / v) de formaldeído. A base para essa diferença é que, historicamente, a formalina foi preparada com formaldeído de estoque de qualidade comercial, que era de 37 a 40% (p / v) de formaldeído, diluindo-o 1:10 com tampão fosfato em pH neutro

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Glutaraldeído

O glutaraldeído é um composto dialdeído que reage com grupos amino e sulfidrila e, possivelmente, com estruturas de anel aromático. Os fixadores que contêm glutaraldeído são agentes de reticulação de proteínas mais fortes do que o formaldeído. No entanto, eles penetram no tecido mais lentamente, causando extração de antígenos solúveis e modificação da arquitetura do tecido. Os tecidos que foram fixados com um fixador à base de glutaraldeído devem ser tratados ou extintos com moléculas inertes contendo amina antes da coloração IHC porque quaisquer grupos aldeído insaturados livres que estão disponíveis irão reagir covalentemente com frações contendo amina, como anticorpos (Schiff formação de base). Os bloqueadores / inibidores de aldeído mais eficientes são a etanolamina e a lisina.

Outros fixadores

Fixadores à base de cloreto de mercúrio às vezes são usados ​​como alternativas aos fixadores à base de aldeído para superar a preservação citológica deficiente. Esses fixadores agressivos funcionam reagindo com aminas, amidas, aminoácidos como a cisteína e grupos fosfato em proteínas e ácidos nucléicos. O resultado é a coagulação de proteínas e ácidos nucléicos, que pode levar ao indesejável endurecimento do tecido. Os benefícios do uso desses fixadores são a coloração IHQ mais intensa acompanhada pela preservação dos detalhes citológicos, permitindo uma interpretação morfológica mais fácil. Esses fixadores geralmente incluem sais neutros contendo zinco para manter a tonicidade e podem ser misturados com outros fixadores para fornecer uma formulação balanceada e menos agressiva. Os fixadores à base de cloreto de mercúrio incluem Helly e Zenker's Solution. Uma desvantagem dos fixadores contendo mercúrio é que as seções devem ser limpas de depósitos de mercúrio antes da coloração IHC. A principal desvantagem desses fixadores à base de mercúrio é que eles são altamente tóxicos, corrosivos e requerem procedimentos especiais de descarte. Por esta razão, eles não são mais usados ​​com freqüência.

Fixadores precipitantes incluem etanol, metanol e acetona. Esses solventes precipitam e coagulam grandes moléculas de proteína, desnaturando-as, e podem ser bons para a preservação citológica. Esses reagentes também podem permeabilizar as células, o que pode ser crítico, dependendo da amostra. No entanto, a acetona, em particular, extrai lipídios de células e tecidos, o que pode afetar adversamente a morfologia. Apesar disso, a acetona costuma ser usada como pós-fixador para cortes congelados que já foram fixados em lâminas. Em contraste, os fixadores de solvente não são apropriados para microscopia eletrônica porque podem causar forte retração do tecido.

Fixação de Diimidoester o uso de suberimidato de dimetila (DMS), um agente de reticulação reativo com amina, é uma alternativa raramente usada para a fixação à base de aldeído (Hassel, J. et al., 1974). O DMS é um reagente homobifuncional que reticula os grupos α e ε-amino de proteínas entre si. Os diimidoésteres são únicos no sentido de que criam ligações amidina com as aminas nas moléculas alvo. Como resultado, o DMS não altera a carga líquida da proteína. As vantagens de usar DMS como um fixador para microscopia de luz e eletrônica incluem a retenção da imunorreatividade do antígeno e a falta de grupos aldeído que requerem bloqueio.

Existem vários outros fixadores que são usados ​​em situações especiais. Estes incluem acroleína e glioxal, que são semelhantes ao formaldeído, e tetróxido de ósmio, que é particularmente adequado como fixador antes da microscopia eletrônica. Outros fixadores especiais incluem carbodiimida e outros reticuladores de proteínas, soluções de sal de zinco, ácido pícrico, dicromato de potássio e ácido acético.


Teoria neutra e taxas de substituição

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Parece haver alguma confusão sobre o que teoria neutra diz sobre as taxas de substituição. NickM parece pensar que se a taxa de mutação for 1,1x10 ^ -8, então 40 mutações (neutras) ocorrerão com cada nascimento e 40 serão fixadas em cada geração porque taxa de substituição = taxa de mutação.

NickM fornece uma referência da Wikipedia para uma taxa de mutação de 1,1 x 10 ^ -8.

De qualquer forma - outra coisa que você obviamente não entende é que mesmo sob condições completamente neutras, sem nenhuma seleção natural agindo, e com nada além de deriva genética acontecendo, * a taxa de substituição é igual à taxa de mutação *.

Se o tamanho do genoma é de 3,2 bilhões de bases, se o tempo de divergência humano-chimpanzé é de 6 anos atrás, e se o tamanho da geração é de 15 anos, 1% de divergência em mutações pontuais leva 32 milhões de mutações. São 40 mutações / geração.

O que NickM não parece perceber é a taxa de substituição = 1,1 x 10 ^ -8, não 40 mutações / geração. O 40 é o número de mutações que podemos esperar em cada nascimento, dado um genoma de 3,2 bp.

A teoria neutra diz respeito apenas à taxa de mutação, não ao número de mutações. Em que é o seu diploma?

Ya ver Nick, a fim de se tornar fixo, cada membro da população tem que fazer isso. Cada membro, biologia 101. Bem, acho que se o tamanho da população for um.

60 comentários:

& quotVocê vê o Nick para se tornar fixo, cada membro da população tem que fazer isso & quot

& quot. efeitos fixos (mutações que escapam à perda de deriva) & quot

Mas sinta-se à vontade para citar suporte para sua afirmação.

Você é um idiota ignorante, Richie:

Na genética de populações, a fixação é a mudança em um pool gênico de uma situação em que existem pelo menos duas variantes de um determinado gene (alelo) para uma situação em que apenas um dos alelos permanece.

A probabilidade de fixação, a probabilidade de que a frequência de um alelo particular em uma população finalmente atinja a unidade, é um dos pilares da genética populacional.

Uau, mais bobagem. A teoria neutra trata de muitas coisas, mas um dos tópicos mais importantes é a taxa de substituição e como ela está conectada à taxa de mutação.

Se, digamos, 40 mutações estão acontecendo por indivíduo por geração (que é o que você obtém se você tomar mutações por local por geração vezes o comprimento do genoma em locais), isso está acontecendo em * cada indivíduo na população *.

Assim, um grande número de mutações está acontecendo * na população * a cada geração. Se o tamanho efetivo da população fosse 10.000, isso seria 40 x 10.000 = 400.000 novas mutações adicionadas à população a cada geração.

Em uma situação neutra, a grande maioria dessas novas mutações é eventualmente perdida da população por deriva neutra.

Mas, por acaso, alguns deles se espalharão para a fixação. As chances são essencialmente as mesmas que as chances de ganhar na loteria. A chance de cada mutação se espalhar para a fixação é de 1 / (tamanho da população). (Estou usando o tamanho da população dos loci haplóides, se você usar a população diplóide como N, então é 2N).

Portanto, a maioria das mutações neutras desaparece, mas algumas se espalham para a fixação. Em média, conclui-se que a taxa de substituição é igual à taxa de mutação.

Portanto, um grande número de substituições pode acontecer sem que haja seleção.

Ou versão mais curta:
http://www.stat.berkeley.edu/users/terry/Classes/s260.1998/Week13a/week13a/node10.html

Se, digamos, 40 mutações estão acontecendo por indivíduo por geração (que é o que você obtém se você tomar mutações por local por geração vezes o comprimento do genoma em locais), isso está acontecendo em * cada indivíduo na população *.

sim, mas não as mesmas 40 mutações. Para que essas 40 mutações sejam corrigidas, todos os indivíduos, até mesmo os pais e avós, teriam que tê-las.

Esse é o significado de ser fixo - UNIDADE - o que significa que todos têm que ter isso.

Assim, um grande número de mutações está acontecendo * na população * a cada geração. Se o tamanho efetivo da população fosse 10.000, isso seria 40 x 10.000 = 400.000 novas mutações adicionadas à população a cada geração.

Sim, mas para se tornar fixo, todo indivíduo tem que ter isso.

Mas, por acaso, alguns deles se espalharão para a fixação.

talvez sim e talvez não. A questão é quanto tempo vai demorar e quantos ficarão fixos?

A chance de cada mutação de se espalhar para a fixação é de 1 / (tamanho da população). (Estou usando o tamanho da população dos loci haplóides, se você usar a população diplóide como N, então é 2N).

Não para mutações neutras. Então é a taxa de mutação.

Além disso, se ele tiver uma chance de 1 / N de se tornar fixo, isso significa que ele tem uma chance de (N - 1 / N) de se perder. E isso nem mesmo leva em consideração quaisquer efeitos aleatórios que eliminariam todas as mutações.

Portanto, um grande número de substituições pode acontecer sem que haja seleção.

Quantos e quanto tempo leva?

Com uma taxa de mutação de 1,1 x 10 ^ -8 que diz muito, muito tempo.

OK NickM- veja o que eu encontrei:

Para alelos neutros que se corrigem, leva uma média de 4N gerações para fazer isso.

Qual é o problema, JoeG? Nenhum dos links que você acabou de postar contradiz qualquer coisa que eu disse.

Você alegou que não havia tempo suficiente para obter a quantidade observada de diferença entre o genoma do chimpanzé e o humano.

Primeiro, salientei que o número de diferença de & quot10% & quot vem de incluir coisas como indels, que acontecem em grandes pedaços, em vez de mutações pontuais. Isso exigia apenas uma substituição indel a cada

15 gerações, não um número impossível.

Em seguida, voltamos para as mutações pontuais (a diferença de 1%), e apontei que a quantidade observada de diferença de substituição entre chimpanzés e humanos é aproximadamente igual ao que deveríamos esperar, dado o tempo da divisão chimpanzé-humano e a taxa de mutação observada. Nada que você postou desde então contradisse isso.

Apenas admita que sua afirmação original estava errada. Essa é a forma científica.

Ou leia a pág.239 aqui: http://books.google.com/books?id=ng85sd1UR7EC&lpg=PA72&ots=pqL73i-4iH&dq=4N%20generations&pg=PA239#v=onepage&q=substitution%20rate&f=false

NickM:
Qual é o problema, JoeG? Nenhum dos links que você acabou de postar contradiz qualquer coisa que eu disse.

Você disse que haveria uma série de mutações que se fixariam em uma / cada geração. Isso é obviamente falso

Você alegou que não havia tempo suficiente para obter a quantidade observada de diferença entre o genoma do chimpanzé e o humano.

Sim, se você confiar no design. Não há se você confiar em outra coisa.

Primeiro, salientei que o número de diferença de & quot10% & quot vem de incluir coisas como indels, que acontecem em grandes pedaços, em vez de mutações pontuais.

Algo que sei há anos.

Isso exigia apenas uma substituição indel a cada

15 gerações, não um número impossível.

Mais de 10 gerações e não há nada para suportar uma taxa de fixação tão alta. E isso é apenas para indels, que é uma fração das diferenças que precisam ser contabilizadas.

Em seguida, voltamos para as mutações pontuais (a diferença de 1%), e apontei que a quantidade observada de diferença de substituição entre chimpanzés e humanos é aproximadamente igual ao que deveríamos esperar, dado o tempo da divisão chimpanzé-humano e a taxa de mutação observada. Nada que você postou desde então contradisse isso.

Tudo o que postei contradiz isso.

4N gerações para obter 1 mutação neutra fixa (estimativa), onde N é o tamanho da população.

Haldane publicou 1 em 300 gerações e os experimentos o mostram em mais de 600 gerações para mutações BENÉFICAS que se fixarão mais prontamente do que qualquer mutação neutra.

Então, ou você não entendeu nada do que postei, o que é bastante óbvio por causa de seu espantalho que você refutou quando chegou pela primeira vez, sua evitação do resto das mutações além dos indels e sua óbvia confusão na matemática.

E agora contamos com sua confiança em taxas de substituição nunca ouvidas para os indels.

Mas sim, vou revisar minha afirmação original para dizer:

Dada uma diferença genética de 10% + entre chimpanzés e humanos algum número de mutações terá que ser corrigido a cada ano.

(E tudo que eu preciso é um-
tudo que eu preciso é um
tudo que eu preciso é 1, 1.
1 é tudo que eu preciso)

Ah, eu vejo seu problema. Você acha que uma mutação (indel ou mutação pontual) deve se originar, depois se espalhar para a fixação, e a próxima deve repetir o mesmo processo.

Isso realmente seria lento.

Infelizmente para você, muitas, muitas mutações podem estar à deriva em uma população ao mesmo tempo. Todos eles, na verdade. Primeiro, temos 23 pares de cromossomos, e a frequência de qualquer variante na população do cromossomo 1 pode aumentar ou diminuir, independentemente do que acontece com a frequência de qualquer variante na população do cromossomo 2.

Em segundo lugar, todos os cromossomos experimentam muitos eventos de cruzamento a cada meiose, então, na verdade, cada cromossomo é dividido em muitos pequenos segmentos que segregam independentemente e são recombinados a cada geração.

4N gerações para obter 1 mutação neutra fixa (estimativa), onde N é o tamanho da população.

Isso é verdade, mas isso é apenas para uma mutação e apenas para as mutações que têm a sorte de serem corrigidas (a grande maioria nunca é corrigida e, em vez disso, é perdida; portanto, seu & quottime to fixation & quot é infinito).

Na realidade, temos algo como (20 novas mutações por indivíduo) * (N = tamanho da população) entrando na população a cada geração. A maioria está perdida, alguns são consertados. A taxa média na qual a população fixa as mutações é igual a mu, a taxa de mutação.

Você está falando de algo diferente, o tempo médio de fixação para uma única mutação que, depois do fato, sabemos que foi corrigido. Isso não afeta meu ponto de vista, nem seu erro sobre sua reivindicação geral.

VOCÊ é o problema. Você precisa de acúmulos de mutações e elas têm que culminar nos indivíduos de hoje.

320.000.000+ diferenças ACUMULADAS.

Como as mutações se acumulam se não se fixam primeiro?

Uma vez perdido, não pode mais se acumular.

Kimura, Genética populacional, evolução molecular e a teoria neutra: & quotSe o mutante for seletivamente neutro, a probabilidade de fixação final é igual à sua frequência inicial, ou seja, u = 1 / (2N) na população diplóide e, portanto, de Eq. (1), temos Ks = v. Em outras palavras, para alelos neutros, a taxa de evolução é igual à taxa de mutação. & Quot.

É uma derivação muito simples. Um exemplo simples deve bastar. Considere uma população haplóide, tamanho N) com uma mutação neutra em média por indivíduo (digamos um genoma de 10 ^ 8 e uma taxa de mutação de 10 ^ -8). A chance de fixação é o inverso do tamanho da população, ou 1 / N. Mas temos N mutações por geração. A taxa de fixação esperada é, portanto, N * 1 / N. Ou seja, uma mutação será corrigida em média por geração.

Zacho:
Ou seja, uma mutação será corrigida em média por geração.

Como isso é possível, dada uma população com mais de 3 anos?

Se a prole, ou seja, a próxima geração, obtém uma nova mutação, adivinhe? Os pais não têm, então não pode ser consertado até que morram. E então fica fixo se a próxima geração tiver uma população de 1.

Se a taxa de mutação for 1,1 x 10-8, então esse é o número de mutações e, uma vez que esse não é um número inteiro e é muito menor que 1, você obviamente não tem noção.

Mas obrigado pelo entretenimento.

Talk Origins tem uma mutação neutra que se torna fixa a cada 4N gerações (onde N = tamanho da população).

Referências relevantes (de deriva genética- veja acima) que apóiam minha afirmação, que é realmente a afirmação da biologia evolutiva:

Hedrick, Philip W. (2004). Genetics of Populations, 737, Jones and Bartlett Publishers.

Daniel Hartl, Andrew Clark (2007). Princípios de Genética de População, 4ª edição

Wen-Hsiung Li, Dan Graur (1991). Fundamentals of Molecular Evolution, Sinauer Associates.

Kimura, Motoo (2001). Theoretical Aspects of Population Genetics, 232, Princeton University Press.

Masel J, King OD, Maughan H (2007). A perda de plasticidade adaptativa durante longos períodos de estase ambiental. American Naturalist 169 (1): 38–46.

Joe G: Como isso é possível, dada uma população com mais de 3 anos?

A chance de fixação é 1 / N, portanto, se a população for 100, a chance de que eventualmente alcance a fixação é 1/100. No entanto, dado nosso exemplo, 100 mutações estão ocorrendo em cada geração. Portanto, podemos esperar, em média, que 100 * 1/100 ou um chegará, eventualmente, à fixação. Cada geração.

Joe G: Talk Origins tem uma mutação neutra que se torna fixa a cada 4N gerações (onde N = tamanho da população).

Esse é o * momento * para a fixação. Com nosso exemplo, 4N gerações atrás, uma média de 100 mutações ocorreram, 1/100 das quais agora estão atingindo a fixação. Em média, é claro.

Zacho:
A chance de fixação é 1 / N, portanto, se a população for 100, a chance de que eventualmente alcance a fixação é 1/100. No entanto, dado nosso exemplo, 100 mutações estão ocorrendo em cada geração. Portanto, podemos esperar, em média, que 100 * 1/100 ou um chegará, eventualmente, à fixação. Cada geração.

Isso é simplesmente estúpido. Se 100 mutações diferentes estão ocorrendo, como alguém pode alcançar a fixação em uma geração?

Você não tem ideia do que está falando e ainda mostra.

Talk Origins tem uma mutação neutra que se torna fixa a cada 4N gerações (onde N = tamanho da população).

Esse é o * momento * para a fixação

Não, esse é o número de gerações. Portanto, com uma população de 100, isso significaria que seriam necessárias 400 gerações para uma mutação neutra atingir a fixação.

Obviamente, você ainda não tem noção quando se trata de matemática.

Mas sinta-se à vontade para apresentar algumas evidências positivas para sua reivindicação.

Joe G: Isso é simplesmente estúpido. Se 100 mutações diferentes estão ocorrendo, como alguém pode alcançar a fixação em uma geração?

Eles não são consertados em uma geração. Cerca de um em cem é corrigido após 4N gerações. na média. No entanto, novas mutações estão ocorrendo constantemente. Os que estão sendo corrigidos na geração atual ocorreram há 4N gerações, em média.

Joe G: Portanto, com uma população de 100, isso significaria que seriam necessárias 400 gerações para uma mutação neutra atingir a fixação.

Isso mesmo. Em média, apenas um dos 100 alcançaria a fixação, e seriam necessárias 400 gerações, em média, para que isso ocorresse. Como as mutações estão sendo introduzidas a cada geração, isso significa que há um fluxo constante de mutações que se tornam fixas.

Vamos deixar de lado o bit médio e assumir exatamente 100 mutações neutras por geração em uma população de 100 e um tempo de fixação de 400 gerações. Na geração 0, temos 100 mutações, com o tempo 99 serão perdidas, mas uma será corrigida na geração 400. Na geração 1, temos 100 mutações, com o tempo 99 serão perdidas, mas uma será corrigida na geração 401. Na geração 2, temos 100 mutações, com o tempo 99 serão perdidas, mas uma será corrigida na geração 402. E assim por diante. Haverá uma mutação se fixando em cada geração, perpetuamente.

Zacho:
Eles não são consertados em uma geração.

Zacho antes:
Ou seja, uma mutação será corrigida em média por geração.

Zacho:
Cerca de um em cem é corrigido após 4N gerações.

Zacho:
Os que estão sendo corrigidos na geração atual ocorreram há 4N gerações, em média.

Se é que houve 4N gerações.

Portanto, com uma população de 100, isso significaria que seriam necessárias 400 gerações para uma mutação neutra alcançar a fixação.

OK, então você concorda com o que eu disse. Onde vc quer chegar?

Como as mutações estão sendo introduzidas a cada geração, isso significa que há um fluxo constante de mutações que se tornam fixas.

Não. Isso significa apenas que há um fluxo constante de variação.

Mais uma vez, é claro que você não tem ideia do que está falando.

Na geração 0, temos 100 mutações, com o tempo 99 serão perdidas, mas uma será corrigida na geração 400.

Muitos desconhecidos para fazer essa afirmação. As equações não levam em consideração as tensões diárias do mundo real. E então há o crescimento populacional e a competição com características vantajosas.

Mas de qualquer maneira, vendo que você está tão confiante em sua divulgação, talvez você deva tentar publicá-lo. Então talvez alguém se importe.

Joe G: As equações não levam em consideração as tensões diárias do mundo real.

Dado o referido modelo de mutações neutras, a taxa de fixação de novas mutações neutras é igual à taxa de mutação. É um resultado simples e direto.

Joe G: Mas de qualquer maneira, vendo que você está tão confiante em sua divulgação, talvez você deva tentar publicá-lo. Então talvez alguém se importe.

Já foi publicado, por alguém chamado Motoo Kimura.

Kimura, Genética populacional, evolução molecular e a teoria neutra: & quotSe o mutante for seletivamente neutro, a probabilidade de fixação final é igual à sua frequência inicial, ou seja, u = 1 / (2N) na população diplóide e, portanto, de Eq. (1), temos Ks = v. Em outras palavras, para alelos neutros, a taxa de evolução é igual à taxa de mutação. & Quot.

Zachriel:
Dado o referido modelo de mutações neutras, a taxa de fixação de novas mutações neutras é igual à taxa de mutação. É um resultado simples e direto.

Exceto que não é tão simples e nem chega perto de ser direto.

As taxas de mutação variam e são todos números muito, muito pequenos, ou seja, 10 ^ -8.

Aparentemente, você não tem ideia do que isso significa.

Mas de qualquer maneira, vendo que você está tão confiante em sua divulgação, talvez você deva tentar publicá-lo. Então talvez alguém se importe.

Zachriel:
Já foi publicado, por alguém chamado Motoo Kimura.

Infelizmente para você, ele nunca diz nada sobre a fixação serial de mutações neutras depois que algum limiar foi cruzado.

IOW Zacho você é um mentiroso pretensioso.

taxa de substituição = taxa de mutação

No entanto, a taxa de mutação para mutações neutras é desconhecida, o que significa que a taxa de substituição também é desconhecida.

& quotAssim, a taxa de fixação para uma mutação não sujeita à seleção é simplesmente a taxa de introdução de tais mutações. & quot.

Uau, dê uma olhada no troy, ligando a merda que já discutimos e combinamos.

No entanto, a taxa de mutação para mutações neutras é desconhecida, o que significa que a taxa de substituição também é desconhecida.

Todas essas reflexões teóricas estão bem, mas mais cedo ou mais tarde é necessário que haja algumas evidências experimentais confirmatórias, que ainda faltam para a teoria neutra relativa à fixação de mutações neutras.

Joe G: Só que não é tão simples e nem chega perto de ser direto. As taxas de mutação variam e são todos números muito, muito pequenos, ou seja, 10 ^ -8. Aparentemente, você não tem ideia do que isso significa.

Isso significa que * se * temos um genoma de comprimento 10 ^ 8 e uma taxa de mutação de 10 ^ -8 por local por geração, então o valor esperado é uma mutação por genoma por geração. Se houver 100 genomas na população, o valor esperado é de 100 mutações na população por geração. De sua postagem original:

Joe G: O que NickM não parece perceber é a taxa de substituição = 1,1 x 10 ^ -8, não 40 mutações / geração. O 40 é o número de mutações que podemos esperar em cada nascimento, dado um genoma de 3,2 bp.

A taxa de substituição é igual à taxa de mutações neutras. Isso significa que se a taxa é de 40 mutações neutras por nascimento por geração, o valor esperado é de 40 mutações (ocorrendo anteriormente) tornando-se fixas na população em cada geração. Como disse Nick.

Zacho:
Isso significa que se a taxa é de 40 mutações neutras por nascimento por geração, o valor esperado é de 40 mutações (ocorrendo anteriormente) tornando-se fixas na população em cada geração.

Uau, você é realmente estúpido ou realmente ignorante.

40 é o número de mutações, não a taxa.

Todas essas reflexões teóricas estão bem, mas mais cedo ou mais tarde precisa haver alguma evidência experimental confirmatória, que ainda está faltando para a teoria neutra relativa à fixação de mutações neutras.

É incrível o que todos acreditarão se acharem que isso apóia suas afirmações.

BTW Zacho- você precisa saber a taxa de mutação neutra porque a taxa de mutação inclui todos os tipos, neutros, deletérios e benéficos. E isso não lava com a equação.

Joe G: 40 é o número de mutações, não a taxa.

Se a taxa é 1,1e-8 por base por geração, então se o genoma tem um comprimento de 3,2e9 bases, a taxa é

40 por genoma por geração.

Existe um motivo pelo qual todos os nossos comentários são moderados?

Zacho:
Se a taxa é 1,1e-8 por base por geração, então se o genoma tem um comprimento de 3,2e9 bases, a taxa é

40 por genoma por geração.

Errado - você está confundindo o número com a taxa.

Não só que você não tem nenhuma evidência experimental para apoiar esse número.

Então você precisa começar por aí. E se você não disse evidência experimental, então você não tem nada.

Existe um motivo pelo qual todos os nossos comentários são moderados?

Zachriel: Se a taxa é 1,1e-8 por base por geração, então se o genoma tem um comprimento de 3,2e9 bases, a taxa é

40 por genoma por geração.

Joe G: Errado - você está confundindo o número com a taxa.

1.1e-8 mutações por base por geração é uma taxa. 4e1 por genoma por geração é uma taxa.

Por que você se recusa a fornecer suporte experimental para suas reivindicações?

Qual é a sua evidência de que existem 40 mutações neutras por genoma por geração?

Por que você se recusa a fornecer suporte experimental para suas reivindicações?

Qual é a sua evidência de que existem 40 mutações neutras por genoma por geração?

Agora que você finalmente parece obter 1,1 x 10 ^ -8 mutações POR BASE POR NASCIMENTO vezes 3,2 x 10 * 9 bases no genoma humano = 35,2 mutações POR GENOMA POR NASCIMENTO, e que * ambas * são taxas, podemos discuta sua pergunta acima.

1. O número de mutações de 1,1 x 10 ^ -8 veio de dados experimentais, consulte a página da Wikipedia para referência. Existem vários experimentos comuns para determinar as taxas de mutação, por exemplo:

(a) sequenciar os pais e a prole e contar as diferenças

(b) sequenciar um homem e o DNA de alguns de seus espermatozoides (popular naquela época devido à comunhão desses espermatozoides)

2. Agora, quantas dessas mutações são neutras? Resposta: quase todos eles, uma vez que apenas uma pequena porcentagem dos códigos do genoma para genes ou regulação gênica, e mesmo em genes, a maioria das mutações pontuais são neutras por causa da redundância do código genético.

Há alguma evidência de que algumas mutações "neutras" (como a terceira posição nos códons de DNA) podem não ser exatamente completamente seletivamente neutras, algumas delas podem ser ligeiramente benéficas ou prejudiciais. Mas a seleção só pode "ver" mutações com um certo valor seletivo mínimo (o valor é algo como s deve ser maior que 1 / N, não me lembro exatamente). Portanto, se a desvantagem seletiva de uma mutação for de apenas 1 / 10.000, ela seria efetivamente neutra em espécies como os humanos, com um tamanho histórico efetivo de população de cerca de 1 / 10.000. E, qualquer coisa com um s em qualquer lugar perto de 1 / 10.000 também agiria quase neutro (ou seja, a deriva genética teria um grande impacto em seu destino, compare com a seleção).

NickM:
1. O número de mutações de 1,1 x 10 ^ -8 veio de dados experimentais, consulte a página da Wikipédia para referência.

2. Agora, quantas dessas mutações são neutras? Resposta: quase todos eles, uma vez que apenas uma pequena porcentagem dos códigos do genoma para genes ou regulação gênica, e mesmo em genes, a maioria das mutações pontuais são neutras por causa da redundância do código genético.

Palavrório não testável, pois não há como A) testar o que% codifica para coisas necessárias e B) sabemos de muitas supostas mutações silenciosas que têm um impacto - isso é devido à maneira como a codificação funciona.

Dito isso, você precisa de alguns dados experimentais, ou dados do mundo real, para apoiar sua alegação de taxas de substituição.

Você não tem isso ou por algum motivo se recusa a apresentá-lo.

Então, até que você faça isso, você não terá nada além de uma afirmação careca.

NickM: Mas a seleção só pode "ver" mutações com um certo valor seletivo mínimo (o valor é algo como s deve ser maior que 1 / N, não me lembro exatamente).

Isso mesmo. Uma mutação será efetivamente neutra se | s | & lt & lt 1 / (2N), diplóide.

E ainda se recusando a fornecer suporte experimental para suas reivindicações.

Joe G: E ainda se recusando a fornecer suporte experimental para suas reivindicações.

Não fizemos nenhuma afirmação experimental. Em vez disso, respondemos a uma pergunta sobre como as mutações neutras se espalhariam em uma população dada uma certa taxa de mutação neutra.

Zacho:
Em vez disso, respondemos a uma pergunta sobre como as mutações neutras se espalhariam em uma população dada uma certa taxa de mutação neutra.

Sua & quotanswer & quot não é compatível, o que significa que não é uma resposta.

A propósito, a parte & quothow & quot é apenas por acaso, então você não respondeu como.

Zacho:
Isso significa que se a taxa é de 40 mutações neutras por nascimento por geração, o valor esperado é de 40 mutações (ocorrendo anteriormente) tornando-se fixas na população em cada geração.

Puro papo furado - significado sem suporte experimental. E até você obter suporte experimental, será pura besteira.

Então faça isso ou faça uma viagem pelo Shenandoah até o mar, se você me entende.

Joe G: Sua & quotanswer & quot não é compatível, o que significa que não é uma resposta.

Huh? Não apenas explicamos por que a taxa de substituição é igual à taxa de mutação, mas citamos Kimura diretamente. Aqui está de novo:

Kimura, Genética populacional, evolução molecular e a teoria neutra: & quotSe o mutante for seletivamente neutro, a probabilidade de fixação final é igual à sua frequência inicial, ou seja, u = 1 / (2N) na população diplóide e, portanto, de Eq. (1), temos Ks = v. Em outras palavras, para alelos neutros, a taxa de evolução é igual à taxa de mutação. & Quot.

Maneira de provar sua natureza covarde, nem mesmo abordando o que eu posto.

Zacho:
Não apenas explicamos por que a taxa de substituição é igual à taxa de mutação, mas citamos Kimura diretamente.

Infelizmente para você, o imura não apóia sua afirmação de:

Isso significa que se a taxa é de 40 mutações neutras por nascimento por geração, o valor esperado é de 40 mutações (ocorrendo anteriormente) tornando-se fixas na população em cada geração.

Você é um blefador mentiroso. O que significa que o que você está dizendo é pura besteira - o que significa sem suporte experimental. E até você obter suporte experimental, será pura besteira.

Olha, tudo que estou pedindo são evidências para apoiar sua afirmação:

Isso significa que se a taxa é de 40 mutações neutras por nascimento por geração, o valor esperado é de 40 mutações (ocorrendo anteriormente) tornando-se fixas na população em cada geração.

Eu forneci referências que dizem 4N gerações para 1.

NickM começou com uma população de 10.000. Você entende o que aquilo significa?

Joe G: NickM começou com uma população de 10.000. Você entende o que aquilo significa?

Sim, isso significa que as cerca de 40 mutações neutras que atingem a fixação hoje ocorreram há 40.000 gerações, em média.

Qual é a evidência empírica para apoiar sua afirmação?

Joe G: Parece haver alguma confusão sobre o que a teoria neutra diz sobre as taxas de substituição.

Joe G: E como podemos saber? Qual é a evidência empírica para apoiar sua afirmação?

Não é uma afirmação empírica, mas uma implicação do modelo de teoria neutra da evolução que você introduziu em sua postagem original.

Zacho:
Não é uma afirmação empírica, mas uma implicação do modelo de teoria neutra da evolução que você introduziu em sua postagem original.

Não apresentei a teoria neutra. Kimura sim.

E como foi determinado que se trata de um acarretamento sem qualquer suporte empírico?

Joe G: Não apresentei a teoria neutra. Kimura sim.

Você trouxe a teoria neutra em sua postagem original.

Joe G: E como foi determinado que se trata de uma vinculação sem qualquer suporte empírico?

Uma teoria é um modelo, neste caso, um modelo de como as mutações neutras se propagam através de uma população. Dado que algumas mutações são neutras (como substituições sinônimas ou bases em um pseudogene), sua distribuição estatística pode ser prevista. Em particular, a taxa de fixação de mutações neutras será igual à taxa de mutação neutra.

Joe G: E como foi determinado que se trata de um acarretamento sem qualquer suporte empírico?

Você sabe o que significa & quotentailment & quot?

Zacho:
Você sabe o que significa & quotentailment & quot?

Sim eu quero. Então, como você sabe que o que você disse é uma implicação da teoria?

Zacho:
Você trouxe a teoria neutra em sua postagem original.

Isso porque NickM o mencionou em outra discussão sobre chimpanzés e DNA humano.

Mas trazê-lo à tona não é o mesmo que apresentá-lo.

E como foi determinado que se trata de uma vinculação sem qualquer suporte empírico?

Uma teoria é um modelo, neste caso, um modelo de como as mutações neutras se propagam através de uma população.

Não é possível modelar algo cientificamente sem suporte de evidências.

Dado que algumas mutações são neutras (como substituições sinônimas ou bases em um pseudogene), sua distribuição estatística pode ser prevista.

Uma previsão sem suporte empírico ou probatório é inútil.

Em particular, a taxa de fixação de mutações neutras será igual à taxa de mutação neutra.

Sim, e você pode dizer qualquer coisa, desde que não seja obrigado a apoiá-lo. E isso é pura besteira, como eu disse antes.

Zachriel: Você sabe o que significa & quotentailment & quot?

Então diga-nos o que é uma implicação.

Existem várias definições, mas eu diria que você está usando para significar & cota acompanhamento necessário ou consequência & quot, e é por isso que perguntei Então, como você sabe que o que disse é uma implicação da teoria?

Você evitou essa pergunta porque tem problemas de integridade intelectual.

Declarar que algo é uma implicação e ter evidências de que realmente é são duas coisas diferentes. Não que você possa entender isso.

Joe G: Então, como você sabe que o que você disse é uma implicação da teoria?

Porque segue diretamente das instalações. Supondo que mutações neutras aleatórias não vinculadas μ, em uma população diplóide N:

A frequência na população de uma nova mutação é 1 / (2N).
A probabilidade de fixação de uma mutação é sua frequência na população.
O número de novas mutações na população é 2Nμ.
Portanto, a taxa de fixação de mutações neutras é 2Nμ * 1 / (2N) = μ.

Algumas mutações são claramente neutras, como bases em pseudogenes. E as evidências apóiam sua evolução neutra.

Então, como você sabe que o que disse é uma implicação da teoria?

Porque segue diretamente das instalações.

Mas tudo o que temos é a sua palavra sobre isso. E isso significa que não tem sentido.

Você pode repetir todas as equações não verificadas que desejar, o que não as torna corretas. Nem significa que você os compreende.

Portanto, nenhum suporte experimental para a declaração careca de vinculação.

Quando Einstein publicou pela primeira vez sua teoria da relatividade, seus cálculos continham uma implicação. O estranho é que ninguém realmente acreditou nele até que Eddington confirmou por meio de um experimento natural. E isso foi confirmado repetidamente por meio de experimentação.

A teoria neutra & # 39s vinculação está preso no papel e isso o torna discutível para o mundo real.

Declarar que algo é uma implicação e ter evidências de que realmente é são duas coisas diferentes. Não que você possa entender isso.

E Zacho obviamente não entende isso.

Outra previsão cumprida.

Joe G: Mas tudo o que temos é a sua palavra sobre isso.

Hum, não. Uma vinculação segue das premissas do modelo, que mostramos. Tudo que você deixou é acenar com a mão. Boa sorte com isso.

Mas tudo o que temos é a sua palavra sobre isso.

Sem evidências empíricas, tudo o que temos é a sua palavra. E você admitiu que sua afirmação não tem suporte empírico.

Uma vinculação decorre das premissas do modelo.

Uma implicação sem suporte empírico não tem sentido. E um modelo sem suporte empírico é uma quimera.

Você mostrou que está divulgando defensores que não têm a intenção de apoiar nada do que você afirma.


RESULTADOS

Para avaliar o suporte para uma varredura seletiva recente, sigo a abordagem desenvolvida por P ritchard et al. (1999) para estimar o tempo desde o início do crescimento em humanos. Especificamente, eu sumarizo os dados do polimorfismo e obtenho uma amostra da distribuição posterior dos parâmetros condicionais aos resumos serem próximos de (ou seja., dentro de uma vizinhança pré-especificada) ou igual ao valor observado. Métodos semelhantes de amostragem de rejeição foram usados ​​em outros contextos, incluindo a estimativa do tamanho efetivo da população (Bachtrog e C harlesworth 2002), parâmetros populacionais (T avare et al. 1997 W all 2000 F earnhead e D onnelly 2002), e a idade de um alelo (T ishkoff et al. 2001), bem como inferência demográfica (W eiss e von H aeseler 1998 B eaumont et al. 2002). Para uma discussão sobre as diferenças entre as implementações, consulte B eaumont et al. (2002).

Escolha de resumos: Não sendo possível usar todas as informações nos dados, gostaríamos de usar resumos que sejam sensíveis ao parâmetro de interesse (aqui, o tempo desde a fixação do alelo benéfico, T) e capturar diferentes facetas dos dados. Concentro-me em três estatísticas: o número de sites segregantes (S), um resumo do espectro de frequência do alelo (D), e um resumo do desequilíbrio de ligação (H) Estudos anteriores mostraram duas das estatísticas, S e D, ser sensível a T. Especificamente, as varreduras seletivas devem reduzir a diversidade, reduzindo assim S, e inclinar o espectro de frequência em direção a alelos raros, levando a D valores (M aynard S mith e H aigh 1974 B raverman et al. 1995 Simonsen et al. 1995). Eu escolhi D entre vários resumos de espectro de frequência porque quando é usado como uma estatística de teste, mais do que outras estatísticas, retém o poder de rejeitar um modelo neutro quando os dados são gerados em um modelo de varredura seletiva para maiores T valores (K im e S tephan 2002 P rzeworski 2002). D é a diferença (aproximadamente) normalizada entre uma medida de diversidade com base em S e π, a diferença média entre pares na amostra (T ajima 1989). Assim, especificando S e D determina π também.

O número de haplótipos, H, também carrega informações sobre T. Seu comportamento depende da força da seleção e da taxa de recombinação. Se ocorrer recombinação entre os loci selecionados e neutros durante a varredura seletiva, então em T = 0, H/(S + 1) será menor, em média, do que seria na ausência de seleção (P rzeworski 2002). Em outras palavras, as associações alélicas tenderão a ser mais fortes do que seriam na ausência de seleção. Como T aumenta, novos alelos irão surgir por mutação. Esses alelos raros irão criar novos haplótipos, de modo que H/(S + 1) excederá rapidamente a expectativa neutra. A proporção irá diminuir subsequentemente (em T »0,1), à medida que os alelos aumentam gradualmente em frequência e se recombinam em outras origens (P rzeworski 2002). Se não houver recombinação entre os loci selecionados e neutros durante a varredura seletiva, a maioria dos alelos serão raros, e H/(S + 1) será maior do que o esperado sob neutralidade, com seu maior valor atingido para T & gt 0.1 (P rzeworski 2002).

- (A) Uma amostra da distribuição posterior de T para um conjunto de dados simulado, quando o tempo verdadeiro To = 0. Outros parâmetros usados ​​para gerar o conjunto de dados são os mesmos da Tabela 1 (com uma anterior uniforme em T) com ε definido como 0,1 e Mε = 10 4. Neste exemplo, S = 7, D = -1,78, e H = 4. (B) Uma amostra da distribuição posterior de T para um conjunto de dados simulado, quando o tempo verdadeiro To = 0,2. Outros parâmetros são como em A. Neste exemplo, S = 8, D = -0,91, e H = 10.

Em resumo, embora seja uma aproximação grosseira, S e D espera-se que aumentem monotonicamente com º/(S + 1) tende a ter um valor máximo em algum intermediário T. Isso sugere que usar H como uma estatística adicional pode ajudar a distinguir entre T valores e, portanto, para refinar as estimativas de T obtido usando D e S sozinho. Ilustro isso na Figura 1 traçando a distribuição posterior de T para dois conjuntos de dados simulados, condicional em S e D (primeira linha) S e H (segunda linha) e SD, e H (última fila). Como pode ser visto, o condicionamento em todos os três resumos leva a uma distribuição mais restrita em torno do valor verdadeiro do que o uso de apenas dois. Esse achado é confirmado por simulações mais extensas (resultados não mostrados).

Até que ponto os três resumos são informativos sobre T depende do conhecimento prévio sobre os parâmetros. Em particular, detectar uma redução na diversidade requer algum conhecimento de quais níveis de diversidade são esperados na ausência de seleção. Assim, se alguém tiver conhecimento prévio preciso sobre a taxa de mutação da população θ (= 4Nμ), a diminuição no número de sítios segregantes e no número de haplótipos pode ser altamente informativo sobre o tempo desde a varredura seletiva (S imonsen et al. 1995). Quando menos se sabe sobre θ, a maioria das informações sobre o tempo desde a varredura seletiva virá do valor observado de D e o valor de H dado S.

Desempenho do método em dados simulados

Um benefício adicional de usar aspectos distintos dos dados é que a abordagem pode ser menos sensível à especificação incorreta das distribuições anteriores. Por exemplo, métodos que estimam T com base apenas na diversidade, os níveis são altamente sensíveis à estimativa de θ. Se θ for estimado como maior do que na realidade, mas nenhuma seleção ocorreu, os níveis de variação parecerão reduzidos. Com base nisso, os métodos podem sugerir espúrio a fixação recente de um alelo benéfico. No entanto, se os dados forem gerados em um modelo neutro com uma taxa de mutação elevada, os valores de D e H tenderá a ser menos provável sob uma varredura seletiva recente do que sob a neutralidade. Assim, o uso de todos os três resumos pode resultar em menos suporte para um recente T. Para examinar isso, executei 20 simulações sem seleção em que a média da distribuição anterior de θ era duas vezes maior do que o valor usado para gerar os dados (parâmetros como na Tabela 1 para um uniforme anterior em T) Para nenhum dos conjuntos de dados simulados houve forte suporte para uma varredura seletiva recente (resultados não mostrados).

Desempenho da abordagem: Uma preocupação é que as probabilidades posteriores podem não ser bem estimadas. Nesse sentido, uma vantagem desse método em relação a outros mais eficientes, como a cadeia de Markov de Monte Carlo, é que ele fornece amostras independentes da distribuição posterior, de forma que se possa avaliar facilmente a precisão das estimativas das probabilidades posteriores. Em particular, se a amostra da parte posterior for de tamanho Mε, o erro de amostragem associado a Bj, o número observado de contagens no intervalo j, é binomial (C arlin e L ouis 1998) e pode ser estimado usando parâmetros (Bj/Mε, Mε) Isso indica que as probabilidades da ordem de 1 /Mε são mal estimados, enquanto aqueles »1 /Mε são estimados com bastante precisão. Nas simulações apresentadas aqui, Mε = 2000 e as probabilidades de interesse são »5 × 10 -4.

Uma segunda questão é se os dados gerados em um modelo de varredura de seleção com parâmetros realistas carregam muitas informações sobre o parâmetro T. Deixar To seja o verdadeiro momento desde a fixação do alelo benéfico. Se os dados são informativos, o suporte para tempos recentes deve ser mais forte na distribuição posterior do que na anterior se To é 0 ou 0,10, embora deva haver um suporte mais fraco para os tempos recentes na ausência de seleção. Como pode ser visto na Tabela 1, isso é verdade para quase todas as execuções simuladas, seja a distribuição anterior de T é Exp (1,2) ou U (0, 1). Para medir a proporção de conjuntos de dados com forte suporte para uma varredura seletiva "recente", tabulo a proporção de 100 conjuntos de dados simulados onde o Pr posterior (T ≤ 0,2) & gt 0,50. Para To = 0, a proporção é muito alta. Diminui com To, mas mesmo quando a substituição benéfica ocorreu há algum tempo (To = 0,10), mais de um terço dos conjuntos de dados simulados suportam fortemente uma varredura seletiva (Tabela 1). Em contraste, raramente (em & lt5% das execuções) encontra-se um forte suporte para uma varredura seletiva recente quando nenhuma ocorreu. Em resumo, os conjuntos de dados simulados parecem ser informativos sobre as adaptações genéticas recentes. Em humanos, os parâmetros escolhidos para as simulações correspondem vagamente a 25 indivíduos sequenciados por 10 kb em uma região de recombinação média, comparável ao que é coletado atualmente para estudos de loci supostamente selecionados (por exemplo., E nard et al. 2002 H amblin et al. 2002).

Observe ainda que esses testes de desempenho foram realizados para duas distribuições anteriores bastante diferentes para T. Os resultados são muito semelhantes nas duas implementações, sugerindo que o método é robusto para a escolha de uma distribuição prévia. Isso é reconfortante, já que pouco ou nada se sabe sobre T—Em contraste com outros parâmetros, onde muitas vezes existe um conhecimento independente para guiar a especificação do anterior.

Em alguns contextos, está interessado em uma estimativa do tempo fora de escala (em gerações) desde a fixação do alelo benéfico, Tgen = 4NT. Como estimativa pontual, pode-se considerar a moda da amostra a partir da distribuição posterior de Tgen. Na Figura 2, eu ploto a distribuição dos modos (ou seja., o compartimento com o maior número de contagens) para 100 conjuntos de dados simulados. Quando os dados são gerados sob um modelo de não seleção, poucos modos são recentemente (por exemplo., 6 estão em Tgen ≤ 8000 gerações). Em contraste, quando os dados são gerados em um modelo de varredura seletiva recente, a maioria dos modos está próxima do tempo real. Por exemplo, se o verdadeiro Tgen é 0, 94 dos modos estão em Tgen ≤ 4000 gerações. Como o verdadeiro Tgen aumenta, a precisão da estimativa diminui: portanto, se o verdadeiro Tgen é de 4000 gerações, apenas 60 dos modos estão dentro de um fator de dois do valor verdadeiro.

—Os modos de amostras de distribuição posterior de Tgen = 4NT para 100 conjuntos de dados simulados. Para cada conjunto de dados, os valores de Tgen são categorizados em incrementos de 2.000 de 0 a 80.000, o modo refere-se ao depósito com o maior número de contagens. Os conjuntos de dados simulados são os mesmos resumidos na Tabela 1 para um uniforme anterior em T os resultados são semelhantes se o anterior for Exp (1.2) (resultados não mostrados).

Aplicação para tb1: o tb1 locus é responsável pelos ramos curtos que distinguem o milho de seu progenitor selvagem, o teosinto. Acredita-se que essa característica tenha sido corrigida durante o processo de domesticação, 5-10 KYA (cf. W ang et al. 1999). Eu uso dados de polimorfismo coletados para 2740 bp do milho tb1 por T enaillon et al. (2001 disponível em http://bgbox.bio.uci.edu/data/maud1asd.html). Concentro-me nas 14 raças tradicionais entre as 23 linhas que foram sequenciadas, os resultados são semelhantes se as 9 linhas consanguíneas adicionais forem incluídas (resultados não mostrados). Para esses dados, S = 39, H = 14, e D = -2,25 [estatísticas foram calculadas usando DNAsp (R ozas e R ozas 1999)]. Uma amostra da distribuição posterior de T é apresentado na Figura 3A. Mais de 99,99% do suporte está ativado T ≤ 0,2. Assim, consistente com o que se sabe sobre o papel do tb1 na domesticação do milho, dados de polimorfismo sugerem fortemente a fixação recente de um alelo benéfico.

Eu também apresento uma amostra da distribuição posterior da articulação de s, o coeficiente de seleção do alelo favorecido, e Tgen, o tempo em gerações desde a fixação do alelo benéfico (Figura 3B). Os resultados sugerem um grande coeficiente de seleção, de acordo com as evidências de que a característica estava sob seleção artificial. No entanto, a maior parte do suporte está em tempos mais antigos do que o esperado a partir do registro arqueológico (assumindo aproximadamente uma geração por ano para o milho). Essa discrepância pode ser devida ao acaso, uma vez que poucas estimativas de Tgen estará no valor verdadeiro mesmo em condições ideais (consulte a Figura 2). Alternativamente, pode refletir uma suposição incorreta sobre a localização do local selecionado ou um aspecto saliente da história do milho não capturado pelo modelo demográfico ou seletivo (ver abaixo).


Resultados

Obtendo a taxa de substituição neutra

Nossas investigações se aplicam a uma classe de modelos evolutivos (formalmente descritos nos Métodos) em que a reprodução é assexuada e o tamanho da população e a estrutura espacial são fixos. Especificamente, há um número fixo de sites, indexados eu = 1, & # x02026, N. Cada site é sempre ocupado por um único indivíduo. Em cada etapa de tempo, ocorre um evento de substituição, o que significa que os ocupantes de alguns locais são substituídos por filhos de outros. Os eventos de substituição são escolhidos de acordo com uma distribuição de probabilidade fixa & # x02014 chamada de regra de substituição & # x02014 específica para o modelo em questão. Uma vez que consideramos apenas mutações neutras que não têm efeito fenotípico, as probabilidades de eventos de substituição não dependem do estado atual da população.

Esta classe inclui muitos modelos evolutivos estabelecidos. Uma subclasse importante são os processos de Moran espaciais [23, 33 & # x0201335], nos quais ocorre exatamente uma reprodução a cada passo de tempo. Esta classe também inclui processos espaciais de Wright-Fisher, nos quais toda a população é substituída a cada passo de tempo [36, 37]. Em geral, qualquer subconjunto R & # x02282 <1, & # x02026, N> de indivíduos podem ser substituídos em um determinado evento de substituição. A paternidade em um evento de substituição é registrada em um mapa filho para pai & # x003b1:R & # x02192 <1, & # x02026, N> (ver Métodos, [32, 38]), que garante que cada filho tenha exatamente um pai e nos permite rastrear linhagens ao longo do tempo.

Para um determinado modelo nesta classe, vamos e eu j denotam a probabilidade (marginal) de que o ocupante do local j é substituído pela prole do site eu em um único intervalo de tempo. Assim, o número esperado de descendentes do local eu em um único intervalo de tempo é b i = & # x02211 j = 1 N e i j. A probabilidade de que o nó eu morre (ou seja, é substituído) em uma etapa de tempo é d i = & # x02211 j = 1 N e j i. A taxa de mortalidade d eu também pode ser considerada como a taxa de rotatividade no local eu. O número total esperado de descendentes por etapa de tempo é denotado B = & # x02211 i = 1 N b i = & # x02211 i = 1 N d i = & # x02211 i, j e i j. Nós definimos uma geração para ser N/B intervalos de tempo, de modo que, em média, cada site seja substituído uma vez por geração.

Usamos essa estrutura para estudar o destino de uma única mutação neutra, conforme ela surge e desaparece ou se torna fixa. A probabilidade de fixação depende da estrutura espacial e da localização inicial do mutante & # x02019s. Nós deixamos & # x003c1 eu denotam a probabilidade de que uma nova mutação surja no local eu torna-se fixo. (& # x003c1 eu também pode ser entendido como o valor reprodutivo do local eu [39].) Mostramos nos Métodos que as probabilidades de fixação & # x003c1 eu são a solução única para o sistema de equações

A equação (2) surge porque & # x003c1 eu é igual à probabilidade de que o atual ocupante do local eu se tornará o eventual ancestral da população, o que é verdade exatamente para um dos N sites.

Para determinar a taxa geral de substituição, devemos levar em consideração a probabilidade de mutações surgirem em cada local. A taxa em que as mutações surgem no local eu é proporcional à taxa de rotatividade d eu, porque cada nova prole fornece uma chance independente de mutação. Especificamente, se a mutação ocorrer a uma taxa você & # x0226a 1 por reprodução, então novas mutações surgem no local eu na taxa Nud eu/B por geração [32]. Assim, a fração de mutações que surgem no local eu é d eu/B.

A probabilidade geral de fixação & # x003c1 de novas mutações, levando em consideração todos os locais iniciais possíveis, é, portanto,

A taxa de relógio molecular K é obtido multiplicando a probabilidade de fixação & # x003c1 pela taxa total de mutação por geração:

As unidades de K são substituições por geração. Alternativamente, o relógio molecular pode ser expresso em unidades de substituições por intervalo de tempo, caso em que a fórmula é K & # x002dc = B u & # x003c1 = u & # x02211 i = 1 N d i & # x003c1 i.

Efeitos da estrutura espacial

Como a estrutura espacial afeta a taxa de substituição neutra? Em uma população bem misturada, cada filho do indivíduo & # x02019s tem a mesma probabilidade de substituir o outro indivíduo, o que significa que e eu j é constante sobre tudo eu e j (Fig. 2a). Nesse caso, a solução única para as Eqs. (1) & # x02013 (2) é & # x003c1 eu = 1/N para todos eu, e recuperamos o resultado de Kimura & # x02019s [2] K = Nu(1/N) = você. Além disso, se cada site é equivalente em simetria, como na Fig. 2b, esta simetria implica que & # x003c1 eu = 1/N para todos eu e K = você como no caso bem misturado.

(a) Para uma população bem misturada, representada por um gráfico completo com pesos de borda uniformes, uma mutação neutra tem um 1 /N chance de fixação, onde N é o tamanho da população. Conclui-se que a taxa K de substituição neutra na população é igual à taxa você de mutação neutra em indivíduos. (b) O mesmo resultado vale para estruturas espaciais em que cada local é a priori idêntico, como o ciclo com pesos de borda uniformes.

No entanto, a estrutura espacial assimétrica pode levar a mais rápido (K & # x0003e você) ou mais lento (K & # x0003c você) taxas de relógio molecular do que uma população bem misturada, como mostrado na Fig. 3. Das Eqs. (2) e (4) podemos ver que K & # x0003e você é equivalente à condição d & # x003c1 & # x000af & # x0003e d & # x0203e & # x003c1 & # x0203e, onde as barras indicam médias sobre eu = 1, & # x02026, N. Isso significa que o relógio molecular é acelerado se e somente se d eu e & # x003c1 eu são positivamente correlacionados com os locais, isto é, se e somente se houver uma correlação espacial positiva entre a chegada de novas mutações e o sucesso de que desfrutam.

Isso ocorre porque a frequência das mutações e a probabilidade de fixação diferem entre os locais. As taxas de rotatividade são indicadas por coloração, com o vermelho correspondendo à rotatividade frequente e, conseqüentemente, mutação frequente. (a) Uma estrela consiste em um hub e n folhas, de modo que o tamanho da população seja N = n+1. Os pesos das extremidades são escolhidos de modo que as taxas de natalidade sejam uniformes (b eu = 1 para todos eu) Resolvendo as Eqs. (1) & # x02013 (2), obtemos probabilidades de fixação específicas do local de & # x003c1 H = 1/(1+n 2) e & # x003c1 eu = n/(1+n 2) para o cubo e cada folha, respectivamente. Da Eq. (4), a taxa de relógio molecular é K = 2 n 1 + n 2 u, que é igual você para n = 1 e é menor que você para n & # x02265 2. Assim, a estrutura da estrela diminui a taxa de substituição neutra, de acordo com o Resultado 3. Intuitivamente, a desaceleração ocorre porque as mutações são mais prováveis ​​de surgir no centro, onde suas chances de fixação são reduzidas. (b) Uma população unidimensional com auto-substituição apenas no local 1. Resolvendo as Eqs. (1) & # x02013 (2) encontramos & # x003c1 1 = 8 15, & # x003c1 2 = 4 15, & # x003c1 3 = 2 15 e & # x003c1 4 = 1 15. (As potências de dois surgem porque há duas vezes mais fluxo gênico em uma direção do que na outra.) Da Eq. (4), a taxa do relógio molecular é K = 16 13 u & # x0003e u, portanto, o relógio molecular é acelerado neste caso.

Esses resultados nos levaram a buscar condições gerais sobre a estrutura espacial que levam a taxas de relógio moleculares mais rápidas, mais lentas ou as mesmas de uma população bem misturada. Primeiro encontramos

Resultado 1. Se as taxas de mortalidade deu são constantes em todos os sites i = 1, & # x02026, N, então & # x003c1 = 1 / N e, consequentemente, K = u.

Assim, a taxa de relógio molecular não é afetada pela estrutura espacial se cada local for substituído na mesma taxa (Fig. 4a). Este resultado pode ser visto observando que se o d eu são constantes ao longo eu, então, como & # x02211 i = 1 N d i = B, segue-se que d eu = B/N para cada eu. Substituindo na Eq. (3) rendimentos & # x003c1 = 1/N.

(a) Nosso Resultado 1 afirma que o relógio molecular tem a mesma taxa de uma população bem misturada, K = você, se a taxa de rotatividade d eu é uniforme em todos os sites, como neste exemplo (d eu = 0,2 para todos eu) (b) O resultado 2 afirma que & # x003c1 eu = 1/N para todos eu& # x02014 implicando de novo K = você& # x02014 se e somente se cada local tiver uma taxa de natalidade igual à taxa de mortalidade, b eu = d eu para todos eu, como neste exemplo. Os nós são coloridos de acordo com suas taxas de rotatividade d eu.

Outra condição que leva a K = você é o seguinte:

Resultado 2. Se a taxa de natalidade é igual à taxa de mortalidade em cada local (beu = deu para todo i = 1, & # x02026, N), então & # x003c1 = 1 / N e, conseqüentemente, K = u. Além disso, beu = deu para todo i = 1, & # x02026, N se e somente se a probabilidade de fixação for a mesma em cada local (& # x003c1eu = 1 / N para todos i = 1, & # x02026, N).

Portanto, se nascimentos e mortes são equilibrados em cada local, todos os locais fornecem uma chance igual para a fixação de mutantes (Fig. 4b). Neste caso, o relógio molecular permanece novamente inalterado em relação ao valor da linha de base. Em particular, se a dispersão for simétrica no sentido de que e eu j = e ji para todos eu e j então K = você. O resultado 2 pode ser obtido substituindo & # x003c1 eu = 1/N para todos eu na Eq. (1) e simplificando para obter b eu = d eu para todos eu (detalhes em Métodos). Alternativamente, o Resultado 2 pode ser obtido como um corolário do Teorema da Circulação de Lieberman et al. [23].

Nosso terceiro resultado revela um & # x0201cslimite de velocidade & # x0201d para uma evolução neutra no caso de taxas de natalidade constantes:

Resultado 3. Se as taxas de natalidade beu são constantes em todos os sites i = 1, & # x02026, N, então & # x003c1 & # x02264 1 / N e, consequentemente, K & # x02264 u, com igualdade se e somente se as taxas de mortalidade deu também são constantes nos sites.

Em outras palavras, uma combinação de taxas de natalidade uniformes e taxas de mortalidade não uniformes desacelera o relógio molecular. Um exemplo dessa desaceleração é mostrado na Fig. 3a. Intuitivamente, os locais em que as mutações ocorrem com mais frequência são aqueles com altas taxas de mortalidade d eu devido a essas altas taxas de mortalidade, esses locais em geral oferecem uma chance reduzida de fixação. A prova desse resultado, entretanto, é consideravelmente mais complicada do que essa intuição poderia sugerir (ver Métodos).

Finalmente, investigamos toda a gama de valores possíveis para K sem restrições nas taxas de natalidade e mortalidade. Encontramos o seguinte:

Resultado 4. Para estrutura de população espacial arbitrária (sem restrições em eeu j) a probabilidade de fixação pode assumir qualquer valor 0 & # x02264 & # x003c1 & # x0003c 1 e, consequentemente, o relógio molecular pode assumir qualquer taxa 0 & # x02264 K & # x0003c Nu.

Esse resultado é especialmente surpreendente, pois implica que a probabilidade de fixação de uma nova mutação pode chegar arbitrariamente perto da unidade. O resultado 4 pode ser provado considerando a estrutura espacial hipotética ilustrada na Fig. 5. Qualquer valor não negativo de & # x003c1 menos de 1 pode ser obtido por uma escolha apropriada de parâmetros (detalhes em Métodos).

Isso é comprovado considerando uma estrutura populacional com fluxo gênico unidirecional de um hub (H) para N& # x022121 folhas (L). A fixação é garantida para mutações que surgem no hub (& # x003c1 H = 1) e impossível para aqueles que surgem nas folhas (& # x003c1 eu = 0). A probabilidade geral de fixação é igual pela Eq. (3) para a taxa de rotatividade no hub: & # x003c1 = d H = 1 & # x02212 (N& # x022121)uma. A taxa de relógio molecular é, portanto, K = Nu & # x003c1 = N[1 e # x02212 (N& # x022121)uma]você. Segue que K & # x0003e você se e apenas se uma & # x0003c 1 /N. Intuitivamente, o relógio molecular é acelerado se o hub sofrer mais rotatividade (e, portanto, mais mutações) do que os outros locais. Qualquer valor de & # x003c1 maior ou igual a 0 e menor que 1 pode ser alcançado por meio de uma escolha positiva correspondente de uma menor ou igual a 1 / (N& # x022121). Para uma = 1/(N& # x022121) nós temos K = 0, porque as mutações surgem apenas nas folhas onde não há chance de fixação. No extremo oposto, no limite uma & # x02192 0, temos K & # x02192 Nu.

Aplicação para populações upstream-downstream

Para ilustrar os efeitos da dispersão assimétrica no relógio molecular, consideramos uma população hipotética com duas subpopulações, rotuladas & # x0201cupstream & # x0201d e & # x0201cdownstream & # x0201d (Fig. 6). Os tamanhos dessas subpopulações são rotulados N & # x02191 e N & # x02193, respectivamente. Cada subpopulação é bem misturada, com probabilidades de substituição e & # x02191 para cada par de sites upstream e e & # x02193 para cada par de sites downstream. A dispersão entre as subpopulações é representada pelas probabilidades de substituição e & # x02192 de cada site upstream para cada site downstream, e e & # x02190 de cada site downstream para cada site upstream. Assumimos que há fluxo gênico líquido a jusante, de modo que e & # x02192 & # x0003e e & # x02190.

Cada subpopulação é bem misturada. A probabilidade de substituição e eu j é igual a e & # x02191 se sites eu e j estão ambos a montante, e & # x02193 E se eu e j estão ambos a jusante, e & # x02192 E se eu está a montante e j está a jusante, e e & # x02190 E se eu é a jusante e j está a montante. Supomos que haja um fluxo gênico líquido a jusante, de modo que e & # x02192 & # x0003e e & # x02190. Descobrimos que o relógio molecular é acelerado, em relação ao caso bem misturado, se e somente se a subpopulação a montante experimentar mais rotatividade do que a subpopulação a jusante: K & # x0003e você se e apenas se d & # x02191 & # x0003e d & # x02193.

Resolvendo as Eqs. (1) & # x02013 (2), descobrimos que as probabilidades de fixação de cada site a montante e cada site a jusante, respectivamente, são

Essas probabilidades de fixação foram descobertas anteriormente para um modelo diferente de uma população subdividida [40]. Substituindo essas probabilidades de fixação na Eq. (4) produz a taxa de relógio molecular:

Acima de, d & # x02191 e d & # x02193 são as taxas de rotatividade nas populações a montante e a jusante, respectivamente, e B = N & # x02191 d & # x02191+N & # x02193 d & # x02193 é a taxa total de natalidade por intervalo de tempo. Em métodos, mostramos que K & # x0003e você se e apenas se d & # x02191 & # x0003e d & # x02193 isto é, o relógio molecular é acelerado se e somente se houver mais rotatividade na população a montante do que na população a jusante.

No caso de fluxo gênico unidirecional, e & # x02190 = 0, a taxa de relógio molecular é simplesmente K = (d & # x02191/B)Nu. A quantidade d & # x02191/B representa a taxa relativa de rotatividade na população a montante e pode assumir qualquer valor no intervalo 0 & # x02264 d & # x02191/B & # x0003c 1 /N & # x02191 portanto K assume valores no intervalo 0 & # x02264 K & # x0003c (N/N & # x02191)você. Notamos que o limite superior em K é inversamente proporcional ao tamanho N & # x02191 da população a montante. Os maiores valores possíveis de K são alcançados quando N & # x02191 = 1, nesse caso K pode chegar arbitrariamente perto de Nu. Esses limites também se mantêm se houver várias subpopulações a jusante, uma vez que, para o fluxo gênico unidirecional, o arranjo espacial dos locais a jusante não afeta a taxa de relógio molecular. Em particular, se o hub e as folhas na Fig. 5 forem substituídos por subpopulações bem misturadas, então K é delimitado acima por (N/N H)você, Onde N H é o tamanho da subpopulação do hub.

Aplicação a populações de células epiteliais

Nossos resultados também são aplicáveis ​​à evolução somática em populações de células que se auto-renovam, como as estruturas semelhantes a criptas do intestino. Novas técnicas de marcação revelaram que mutações neutras se acumulam nas criptas intestinais a uma taxa constante ao longo do tempo [41]. A população de células em cada cripta é mantida por um pequeno número de células-tronco que residem no fundo da cripta e se substituem continuamente de maneira estocástica (Fig. 7 [42 & # x0201344]). Nós nos concentramos no intestino delgado proximal em camundongos, para os quais estudos recentes [41, 45] sugerem que existem & # x0223c 5 células-tronco ativas por cripta, cada uma substituída & # x0223c 0,1 vezes por dia por um de seus dois vizinhos. Em nossa estrutura, isso corresponde a uma população com ciclo estruturado de tamanho 5 com taxas de substituição de 0,05 / dia entre vizinhos, de modo que d eu = 0,1 / dia para todos eu.

Um pequeno número de células-tronco (N & # x02191 & # x0223c 5) residindo na parte inferior da cripta intestinal e são substituídos na velocidade d & # x02191 & # x0223c 0,1 por célula-tronco por dia. Os resultados empíricos [41, 45] sugerem uma estrutura de ciclo para células-tronco. Para atingir a taxa de substituição correta, definimos e eu j = 0,05 / dia para cada par vizinho. As células-tronco em uma cripta individual substituem um número muito maior de células progenitoras e diferenciadas (& # x0223c 250 [46]). Essas células progenitoras e diferenciadas a jusante são substituídas quase todos os dias [46]. A organização hierárquica das criptas intestinais, combinada com a baixa taxa de renovação das células-tronco, limita a taxa de substituições genéticas neutras (K & # x002dc & # x02248 0,1 u substituições por dia), uma vez que apenas mutações que surgem nas células-tronco podem consertar.

Apenas as mutações que surgem nas células-tronco podem se fixar dentro de uma cripta, portanto, precisamos apenas considerar as probabilidades de fixação e as taxas de renovação entre as células-tronco. Por simetria entre as células-tronco, & # x003c1 eu = 1/5 para cada um dos cinco locais de células-tronco. A taxa de relógio molecular é, portanto, K & # x002dc = u & # x02211 i = 1 5 d i & # x003c1 i = 0. 1 u substituições por dia. Isso está de acordo com a descoberta empírica de que, para um marcador genético neutro com taxa de mutação você & # x02248 1,1 & # x000d710 & # x022124, as substituições se acumulam a uma taxa K & # x002dc & # x02248 1,1 & # x000d7 10 & # x02212 5 por cripta por dia [41].

A arquitetura da cripta limita a taxa de mudança genética no tecido intestinal? As criptas intestinais em camundongos contêm & # x0223c 250 células e substituem todas as suas células cerca de uma vez por dia [46]. Se cada cripta fosse uma população bem misturada, a taxa do relógio molecular seria K & # x002dc = B u / N & # x02248 u substituições por dia. Assim, a estrutura assimétrica dessas criptas epiteliais diminui a taxa de substituição genética neutra em dez vezes.

Aplicação para divulgação de ideias

Nossos resultados também podem ser aplicados a ideias que se espalham por imitação nas redes sociais. Nesse cenário, uma mutação corresponde a uma ideia nova que poderia substituir uma ideia já estabelecida. Neutralidade significa que todas as idéias têm a mesma probabilidade de serem imitadas.

Para investigar se as redes sociais humanas aceleram ou diminuem a taxa de substituição de ideias, analisamos 973 redes de Twitter da Stanford Large Network Dataset Collection [47]. Cada uma dessas redes & # x0201cego & # x0201d representa relacionamentos de seguidores entre aqueles seguidos por um único indivíduo & # x0201cego & # x0201d (que não está incluído na rede). Orientamos os links em cada rede para apontar de seguidor a seguidor, correspondendo à direção presumida do fluxo de informações. Auto-loops foram removidos. Para garantir que a fixação seja possível, eliminamos os indivíduos que não puderam ser alcançados, via links de saída, do nó com maior centralidade de autovetores. As redes resultantes variaram em tamanho de 3 a 241 nós.

Para modelar a difusão de ideias nessas redes, definimos e eu j = 1/eu E se j segue eu e zero caso contrário, onde eu é o número total de links. Isso pode ser instanciado supondo que a cada intervalo de tempo, um link followee-seguidor é escolhido com probabilidade uniforme. O seguidor adota a ideia do seguidor, com probabilidade 1 & # x02212você, ou inova nele para criar uma nova ideia, com probabilidade você, Onde você & # x0226a 1. Com essas suposições, a taxa resultante de substituição de ideias (como um múltiplo de você) depende apenas da topologia da rede e não de quaisquer outros parâmetros.

Descobrimos que o valor médio de K entre essas redes de ego é 0,557você, com um desvio padrão de 0,222você. 19 das 973 redes (2%) têm K & # x0003e você. Duas redes têm K = você exatamente cada um desses tem N = 3 nós e grau uniforme d eu, portanto K = você segue do Resultado 1 para essas redes. Encontramos uma relação negativa fraca, mas estatisticamente significativa entre o tamanho da rede N e valor K/você (inclinação & # x02248 & # x022120.00164 com intervalo de confiança de 95% (& # x022120.0023, & # x022120.001) com base no método de bootstrap R & # x02248 & # x022120.45). Esta relação negativa persiste mesmo se pequenas redes com menos de 10 nós forem removidas (inclinação & # x02248 & # x022120.00156 com intervalo de confiança de 95% (& # x022120.0023, & # x022120.0009) R & # x02248 & # x022120.43). Em resumo, enquanto algumas redes de ego do Twitter aceleram a substituição de inovações neutras, a grande maioria diminui essa taxa (Figs. & # X200B (Figs. 8 8 e & # x200B e 9 9).

(a & # x02013e) Cinco das 973 redes analisadas, incluindo aquelas com (a) o maior valor de K, (b) o menor valor de K, e (c) o menor número de nós. (f) Um gráfico de dispersão de K/você contra N revela uma correlação negativa fraca (inclinação & # x02248 & # x022120.00164 com intervalo de confiança de 95% (& # x022120.0023, & # x022120.001) com base no método bootstrap R & # x02248 & # x022120.45). Os pontos coloridos no gráfico de dispersão correspondem às redes mostradas em (a & # x02013e). A linha tracejada corresponde a K/você = 1, acima do qual a topologia de rede acelera a substituição neutra.

A estrutura da rede acelera a substituição de ideias (K & # x0003e você) se e somente se houver uma correlação espacial positiva entre a geração de novas ideias (que para o nosso modelo ocorre proporcionalmente à taxa d eu de novas ideias) e a probabilidade de fixação & # x003c1 eu. Os painéis (a) e (b) mostram as redes com as mais lentas (K & # x02248 0,667você) e mais rápido (K & # x02248 1.085você) taxas de substituição de ideias, respectivamente, entre redes de tamanho 13. A coloração dos nós corresponde à sua taxa de rotatividade d eu, com cores mais quentes indicando rotatividade mais rápida. O tamanho dos nós corresponde à sua probabilidade de fixação & # x003c1 eu.

Uma possível explicação para a raridade de redes que aceleram a substituição de ideias tem a ver com a relação intrínseca entre as taxas de rotatividade. d eu e as probabilidades de fixação específicas do local & # x003c1 eu. Da Eq. (1), vemos que & # x003c1 eu pode ser escrito como o produto (1 / d i) & # x000d7 (& # x02211 j = 1 N e i j & # x003c1 j), onde o primeiro fator pode ser interpretado como o & # x0201 extensão de atenção & # x0201d do nó eu e o segundo pode ser interpretado como sua influência. Embora esses dois fatores não sejam estritamente independentes, não esperaríamos necessariamente um relacionamento sistemático entre eles em nosso conjunto de rede do Twitter. Na ausência de tal relacionamento, & # x003c1 eu está inversamente relacionado a d eu, que implica K & # x0003c você. Em outras palavras, os nós mais férteis (em termos de geração de novas ideias) são também os mais inconstantes (em termos de adoção de ideias de outros), portanto, muitas novas ideias são abandonadas assim que são geradas. Este argumento heurístico sugere que K & # x0003e você, embora possível, pode ser uma ocorrência incomum em redes extraídas de conjuntos estatísticos ou probabilísticos.


Conteúdo

O processo de deriva genética pode ser ilustrado usando 20 berlindes em uma jarra para representar 20 organismos em uma população. [8] Considere este jarro de bolinhas de gude como a população inicial. Metade das bolas de gude no frasco são vermelhas e a outra metade são azuis, com cada cor correspondendo a um alelo diferente de um gene na população. Em cada nova geração, os organismos se reproduzem ao acaso. Para representar esta reprodução, selecione aleatoriamente uma bola de gude do jarro original e coloque uma nova bola de gude da mesma cor em um novo jarro. Esta é a "descendência" do mármore original, o que significa que o mármore original permanece em seu jarro. Repita esse processo até que haja 20 novas bolas de gude na segunda jarra. O segundo jarro agora conterá 20 "descendentes", ou mármores de várias cores. A menos que o segundo frasco contenha exatamente 10 berlindes vermelhos e 10 berlindes azuis, ocorreu uma mudança aleatória nas frequências dos alelos.

Se esse processo for repetido várias vezes, o número de bolinhas vermelhas e azuis escolhidas em cada geração irá flutuar. Às vezes, uma jarra terá mais bolinhas vermelhas do que sua jarra "pai" e às vezes mais azul. Essa flutuação é análoga à deriva genética - uma mudança na frequência alélica da população resultante de uma variação aleatória na distribuição dos alelos de uma geração para a seguinte.

É até possível que em qualquer geração nenhuma bola de gude de uma determinada cor seja escolhida, o que significa que eles não têm descendência. Neste exemplo, se nenhuma bola de gude vermelha for selecionada, o jarro que representa a nova geração conterá apenas descendentes azuis. Se isso acontecer, o alelo vermelho foi perdido permanentemente na população, enquanto o alelo azul restante tornou-se fixo: todas as gerações futuras são inteiramente azuis. Em pequenas populações, a fixação pode ocorrer em apenas algumas gerações.

Os mecanismos de deriva genética podem ser ilustrados com um exemplo simplificado. Considere uma colônia muito grande de bactérias isoladas em uma gota de solução. As bactérias são geneticamente idênticas, exceto por um único gene com dois alelos marcados UMA e B. UMA e B são alelos neutros, o que significa que eles não afetam a capacidade da bactéria de sobreviver e reproduzir todas as bactérias nesta colônia têm a mesma probabilidade de sobreviver e se reproduzir. Suponha que metade das bactérias tenha alelo UMA e a outra metade tem alelo B. Assim UMA e B cada um tem frequência alélica 1/2.

A gota de solução então encolhe até ter apenas comida suficiente para sustentar quatro bactérias. Todas as outras bactérias morrem sem se reproduzir. Entre os quatro que sobreviveram, existem dezesseis combinações possíveis para o UMA e B alelos:

Como todas as bactérias na solução original têm a mesma probabilidade de sobreviver quando a solução encolhe, os quatro sobreviventes são uma amostra aleatória da colônia original. A probabilidade de que cada um dos quatro sobreviventes tenha um determinado alelo é 1/2 e, portanto, a probabilidade de que qualquer combinação particular de alelos ocorra quando a solução encolher é

(O tamanho da população original é tão grande que a amostragem efetivamente ocorre com reposição). Em outras palavras, cada uma das dezesseis combinações possíveis de alelos tem a mesma probabilidade de ocorrer, com probabilidade de 1/16.

Contando as combinações com o mesmo número de UMA e B, obtemos a seguinte tabela.

UMA B Combinações Probabilidade
4 0 1 1/16
3 1 4 4/16
2 2 6 6/16
1 3 4 4/16
0 4 1 1/16

Conforme mostrado na tabela, o número total de combinações que têm o mesmo número de UMA alelos a partir de B alelos é seis e a probabilidade dessa combinação é 6/16. O número total de outras combinações é dez, então a probabilidade de um número desigual de UMA e B alelos é 10/16. Assim, embora a colônia original tenha começado com um número igual de UMA e B alelos, é muito possível que o número de alelos na população restante de quatro membros não seja igual. Números iguais são, na verdade, menos prováveis ​​do que números desiguais. No último caso, a deriva genética ocorreu porque as frequências alélicas da população mudaram devido à amostragem aleatória. Neste exemplo, a população foi reduzida a apenas quatro sobreviventes aleatórios, um fenômeno conhecido como gargalo populacional.

As probabilidades para o número de cópias do alelo UMA (ou B) que sobrevivem (dado na última coluna da tabela acima) podem ser calculados diretamente a partir da distribuição binomial, onde a probabilidade de "sucesso" (probabilidade de um determinado alelo estar presente) é 1/2 (ou seja, a probabilidade de que haja k cópias de UMA (ou B) alelos na combinação) é dado por

Onde n = 4 é o número de bactérias sobreviventes.

Modelos matemáticos de deriva genética podem ser projetados usando processos de ramificação ou uma equação de difusão que descreve mudanças na frequência de alelos em uma população idealizada. [9]

Edição do modelo Wright-Fisher

Considere um gene com dois alelos, UMA ou B. Em populações diplóides consistindo em N indivíduos existem 2N cópias de cada gene. Um indivíduo pode ter duas cópias do mesmo alelo ou dois alelos diferentes. Podemos chamar a frequência de um alelo p e a frequência do outro q. O modelo Wright-Fisher (nomeado após Sewall Wright e Ronald Fisher) assume que as gerações não se sobrepõem (por exemplo, as plantas anuais têm exatamente uma geração por ano) e que cada cópia do gene encontrado na nova geração é desenhada de forma independente e aleatória de todas as cópias do gene na geração anterior. A fórmula para calcular a probabilidade de obter k cópias de um alelo que tinha frequência p na última geração é então [10] [11]

onde o símbolo "!"significa a função fatorial. Esta expressão também pode ser formulada usando o coeficiente binomial,

Editar modelo Moran

O modelo de Moran assume gerações sobrepostas. Em cada etapa do tempo, um indivíduo é escolhido para se reproduzir e um indivíduo é escolhido para morrer. Portanto, em cada etapa de tempo, o número de cópias de um determinado alelo pode aumentar em um, diminuir em um ou pode permanecer o mesmo. Isso significa que a matriz de transição é tridiagonal, o que significa que as soluções matemáticas são mais fáceis para o modelo de Moran do que para o modelo de Wright-Fisher. Por outro lado, as simulações de computador são geralmente mais fáceis de executar usando o modelo Wright-Fisher, porque menos etapas de tempo precisam ser calculadas. No modelo Moran, é preciso N passos de tempo para passar de uma geração, onde N é o tamanho efetivo da população. No modelo Wright-Fisher, leva apenas um. [12]

Na prática, os modelos de Moran e Wright-Fisher fornecem resultados qualitativamente semelhantes, mas a deriva genética é duas vezes mais rápida no modelo de Moran.

Outros modelos de drift Editar

Se a variância no número de descendentes for muito maior do que aquela dada pela distribuição binomial assumida pelo modelo Wright-Fisher, então dada a mesma velocidade geral da deriva genética (o tamanho efetivo da população da variância), a deriva genética é uma força menos poderosa em comparação com a seleção. [13] Mesmo para a mesma variância, se os momentos mais altos da distribuição do número de descendentes excederem os da distribuição binomial, novamente a força da deriva genética é substancialmente enfraquecida. [14]

Efeitos aleatórios diferentes do erro de amostragem Editar

Mudanças aleatórias nas frequências de alelos também podem ser causadas por outros efeitos além do erro de amostragem, por exemplo, mudanças aleatórias na pressão de seleção. [15]

Uma importante fonte alternativa de estocasticidade, talvez mais importante do que a deriva genética, é o esboço genético. [16] O esboço genético é o efeito em um locus por seleção em loci vinculados. As propriedades matemáticas do esboço genético são diferentes daquelas da deriva genética. [17] A direção da mudança aleatória na frequência do alelo é autocorrelacionada ao longo das gerações. [2]

O princípio de Hardy-Weinberg afirma que, em populações suficientemente grandes, as frequências de alelos permanecem constantes de uma geração para a outra, a menos que o equilíbrio seja perturbado pela migração, mutações genéticas ou seleção. [18]

No entanto, em populações finitas, nenhum novo alelo é obtido da amostragem aleatória de alelos passados ​​para a próxima geração, mas a amostragem pode fazer com que um alelo existente desapareça. Como a amostragem aleatória pode remover, mas não substituir, um alelo, e porque os declínios ou aumentos aleatórios na frequência do alelo influenciam as distribuições de alelos esperadas para a próxima geração, a deriva genética leva uma população em direção à uniformidade genética ao longo do tempo. Quando um alelo atinge a frequência 1 (100%) diz-se que está "fixo" na população e quando um alelo atinge a frequência 0 (0%) perde-se. Populações menores alcançam a fixação mais rapidamente, enquanto no limite de uma população infinita, a fixação não é alcançada. Uma vez que um alelo se torna fixo, a deriva genética é interrompida e a frequência do alelo não pode mudar, a menos que um novo alelo seja introduzido na população por meio de mutação ou fluxo gênico. Assim, mesmo que a deriva genética seja um processo aleatório e sem direção, ela atua para eliminar a variação genética ao longo do tempo. [19]

Taxa de alteração da frequência do alelo devido à variação Editar

Assumindo que a deriva genética é a única força evolutiva atuando em um alelo, após t gerações em muitas populações replicadas, começando com frequências de alelos de p e q, a variação na frequência do alelo nessas populações é

Tempo para fixação ou perda Editar

Supondo que a deriva genética seja a única força evolucionária agindo sobre um alelo, a qualquer momento a probabilidade de que um alelo acabe se fixando na população é simplesmente sua frequência na população naquele momento. [21] Por exemplo, se a frequência p para alelo UMA é 75% e a frequência q para alelo B é de 25%, então, dado um tempo ilimitado, a probabilidade UMA acabará por se fixar na população é de 75% e a probabilidade de que B ficará fixo é de 25%.

O número esperado de gerações para que a fixação ocorra é proporcional ao tamanho da população, de modo que se prevê que a fixação ocorra muito mais rapidamente em populações menores. [22] Normalmente, o tamanho efetivo da população, que é menor do que a população total, é usado para determinar essas probabilidades. A população efetiva (Ne) leva em consideração fatores como o nível de endogamia, o estágio do ciclo de vida em que a população é menor e o fato de alguns genes neutros estarem geneticamente ligados a outros que estão sob seleção. [13] O tamanho efetivo da população pode não ser o mesmo para todos os genes na mesma população. [23]

Uma fórmula prospectiva usada para aproximar o tempo esperado antes que um alelo neutro se torne fixo por meio de deriva genética, de acordo com o modelo de Wright-Fisher, é

Onde T é o número de gerações, Ne é o tamanho efetivo da população, e p é a frequência inicial para o alelo fornecido. O resultado é o número de gerações que se espera passar antes que a fixação ocorra para um determinado alelo em uma população com determinado tamanho (Ne) e frequência de alelo (p). [24]

O tempo esperado para o alelo neutro ser perdido por meio da deriva genética pode ser calculado como [10]

Quando uma mutação aparece apenas uma vez em uma população grande o suficiente para que a frequência inicial seja desprezível, as fórmulas podem ser simplificadas para [25]

para o número médio de gerações esperadas antes da fixação de uma mutação neutra, e

para o número médio de gerações esperadas antes da perda de uma mutação neutra. [26]

Tempo de perda com edição de deriva e mutação

As fórmulas acima se aplicam a um alelo que já está presente em uma população e que não está sujeito a mutação nem seleção natural. Se um alelo for perdido por mutação com muito mais frequência do que ganho por mutação, então a mutação, assim como a deriva, podem influenciar o tempo de perda. Se o alelo sujeito à perda mutacional começa fixo na população e é perdido por mutação na taxa m por replicação, então o tempo esperado em gerações até sua perda em uma população haplóide é dado por

onde γ < displaystyle gamma> é a constante de Euler. [27] A primeira aproximação representa o tempo de espera até o primeiro mutante destinado à perda, com a perda ocorrendo de forma relativamente rápida por deriva genética, levando tempo Ne ≪ 1/m. A segunda aproximação representa o tempo necessário para a perda determinística por acumulação de mutação. Em ambos os casos, o tempo de fixação é dominado pela mutação por meio do termo 1 /m, e é menos afetado pelo tamanho efetivo da população.

Em populações naturais, a deriva genética e a seleção natural não agem isoladamente; ambos os fenômenos estão sempre em jogo, junto com a mutação e a migração. A evolução neutra é o produto tanto da mutação quanto da deriva, não apenas da deriva. Da mesma forma, mesmo quando a seleção supera a deriva genética, ela só pode agir na variação fornecida pela mutação.

Enquanto a seleção natural tem uma direção, guiando a evolução para adaptações hereditárias ao ambiente atual, a deriva genética não tem direção e é guiada apenas pela matemática do acaso. [28] Como resultado, a deriva atua sobre as frequências genotípicas dentro de uma população, independentemente de seus efeitos fenotípicos. Em contraste, a seleção favorece a disseminação de alelos cujos efeitos fenotípicos aumentam a sobrevivência e / ou reprodução de seus portadores, diminui as frequências de alelos que causam traços desfavoráveis ​​e ignora aqueles que são neutros. [29]

A lei dos grandes números prevê que quando o número absoluto de cópias do alelo é pequeno (por exemplo, em pequenas populações), a magnitude da deriva nas frequências do alelo por geração é maior. A magnitude da deriva é grande o suficiente para superar a seleção em qualquer frequência de alelo quando o coeficiente de seleção é menor que 1 dividido pelo tamanho efetivo da população. A evolução não adaptativa resultante do produto de mutação e deriva genética é, portanto, considerada um mecanismo conseqüente de mudança evolutiva principalmente em populações pequenas e isoladas. [30] A matemática da deriva genética depende do tamanho efetivo da população, mas não está claro como isso está relacionado ao número real de indivíduos em uma população. [16] A ligação genética a outros genes que estão sob seleção pode reduzir o tamanho efetivo da população experimentado por um alelo neutro. Com uma taxa de recombinação mais alta, a ligação diminui e, com ela, esse efeito local no tamanho efetivo da população. [31] [32] Este efeito é visível em dados moleculares como uma correlação entre a taxa de recombinação local e diversidade genética, [33] e correlação negativa entre densidade e diversidade gênica em regiões não codificantes de DNA. [34] A estocasticidade associada à ligação a outros genes que estão sob seleção não é o mesmo que erro de amostragem, e às vezes é conhecida como esboço genético, a fim de distingui-lo da deriva genética. [16]

Quando a frequência do alelo é muito pequena, a deriva também pode sobrepujar a seleção, mesmo em grandes populações. Por exemplo, enquanto mutações desvantajosas são geralmente eliminadas rapidamente em grandes populações, novas mutações vantajosas são quase tão vulneráveis ​​à perda por deriva genética quanto são mutações neutras. Só depois que a frequência do alelo para a mutação vantajosa atingir um certo limite, a deriva genética não terá efeito. [29]

Um gargalo populacional é quando uma população se contrai para um tamanho significativamente menor em um curto período de tempo devido a algum evento ambiental aleatório. Em um verdadeiro gargalo populacional, as chances de sobrevivência de qualquer membro da população são puramente aleatórias e não são aumentadas por nenhuma vantagem genética inerente particular. O gargalo pode resultar em mudanças radicais nas frequências dos alelos, completamente independente da seleção. [35]

O impacto de um gargalo populacional pode ser sustentado, mesmo quando o gargalo é causado por um evento único, como uma catástrofe natural. Um exemplo interessante de gargalo que causa distribuição genética incomum é a proporção relativamente alta de indivíduos com daltonismo de células bastonete (acromatopsia) no atol de Pingelap, na Micronésia. Depois de um gargalo, a endogamia aumenta. Isso aumenta o dano causado por mutações deletérias recessivas, em um processo conhecido como depressão por endogamia. As piores dessas mutações são selecionadas contra, levando à perda de outros alelos que estão geneticamente ligados a elas, em um processo de seleção de fundo. [2] Para mutações prejudiciais recessivas, essa seleção pode ser aumentada como consequência do gargalo, devido à purga genética. Isso leva a uma perda adicional de diversidade genética. Além disso, uma redução sustentada no tamanho da população aumenta a probabilidade de novas flutuações de alelos decorrentes da deriva nas gerações vindouras.

A variação genética de uma população pode ser bastante reduzida por um gargalo e até mesmo adaptações benéficas podem ser eliminadas permanentemente. [36] A perda de variação deixa a população sobrevivente vulnerável a quaisquer novas pressões de seleção, como doenças, mudanças climáticas ou mudança na fonte de alimento disponível, porque a adaptação em resposta às mudanças ambientais requer variação genética suficiente na população para a seleção natural. Lugar, colocar. [37] [38]

Houve muitos casos conhecidos de gargalos populacionais no passado recente. Antes da chegada dos europeus, as pradarias da América do Norte eram habitat para milhões de galinhas de pradaria maiores. Somente em Illinois, seu número caiu de cerca de 100 milhões de pássaros em 1900 para cerca de 50 pássaros na década de 1990. O declínio da população resultou da caça e da destruição do habitat, mas uma consequência foi a perda da maior parte da diversidade genética das espécies. A análise de DNA comparando pássaros de meados do século com os pássaros da década de 1990 documenta um declínio acentuado na variação genética apenas nas últimas décadas. Atualmente, o grande frango da pradaria está experimentando baixo sucesso reprodutivo. [39]

No entanto, a perda genética causada por gargalo e deriva genética pode aumentar a aptidão, como em Ehrlichia. [40]

A caça excessiva também causou um severo estrangulamento populacional no elefante marinho do norte no século XIX. O declínio resultante na variação genética pode ser deduzido comparando-o com o do elefante marinho do sul, que não era caçado de forma tão agressiva. [41]

Efeito fundador Editar

O efeito fundador é um caso especial de gargalo populacional, ocorrendo quando um pequeno grupo em uma população se separa da população original e forma um novo. Espera-se que a amostra aleatória de alelos na nova colônia recém-formada deturpe grosseiramente a população original em pelo menos alguns aspectos. [42] É até possível que o número de alelos para alguns genes na população original seja maior do que o número de cópias de genes nos fundadores, tornando a representação completa impossível. Quando uma colônia recém-formada é pequena, seus fundadores podem afetar fortemente a composição genética da população em um futuro distante.

Um exemplo bem documentado é encontrado na migração Amish para a Pensilvânia em 1744. Dois membros da nova colônia compartilhavam o alelo recessivo para a síndrome de Ellis-Van Creveld. Os membros da colônia e seus descendentes tendem a ser religiosos isolados e permanecem relativamente isolados. Como resultado de muitas gerações de endogamia, a síndrome de Ellis-Van Creveld é agora muito mais prevalente entre os Amish do que na população em geral. [29] [43]

A diferença nas frequências gênicas entre a população original e a colônia também pode fazer com que os dois grupos divergam significativamente ao longo de muitas gerações. À medida que a diferença, ou distância genética, aumenta, as duas populações separadas podem se tornar distintas, tanto geneticamente quanto feneticamente, embora não apenas a deriva genética, mas também a seleção natural, o fluxo gênico e a mutação contribuam para essa divergência. Esse potencial para mudanças relativamente rápidas na frequência do gene da colônia levou a maioria dos cientistas a considerar o efeito fundador (e, por extensão, a deriva genética) uma força motriz significativa na evolução de novas espécies. Sewall Wright foi o primeiro a atribuir esse significado à deriva aleatória e às populações pequenas e isoladas recentemente com sua teoria do balanço variável da especiação. [44] Seguindo Wright, Ernst Mayr criou muitos modelos persuasivos para mostrar que o declínio na variação genética e o pequeno tamanho da população após o efeito fundador eram extremamente importantes para o desenvolvimento de novas espécies. [45] No entanto, há muito menos suporte para essa visão hoje, uma vez que a hipótese foi testada repetidamente por meio de pesquisas experimentais e os resultados foram, na melhor das hipóteses, ambíguos. [46]

O papel do acaso na evolução foi delineado pela primeira vez por Arend L. Hagedoorn e A. C. Hagedoorn-Vorstheuvel La Brand em 1921. [47] Eles destacaram que a sobrevivência aleatória desempenha um papel fundamental na perda de variação das populações. Fisher (1922) respondeu a isso com o primeiro, embora marginalmente incorreto, tratamento matemático do "efeito Hagedoorn". [48] ​​Notavelmente, ele esperava que muitas populações naturais fossem muito grandes (um N

10.000) para os efeitos da deriva serem substanciais e a deriva de pensamento teria um efeito insignificante no processo evolutivo. O tratamento matemático corrigido e o termo "deriva genética" foram posteriormente cunhados por um fundador da genética populacional, Sewall Wright. Seu primeiro uso do termo "deriva" foi em 1929, [49] embora na época ele o estivesse usando no sentido de um processo direcionado de mudança, ou seleção natural. A deriva aleatória por meio de erro de amostragem ficou conhecida como "efeito Sewall-Wright", embora ele nunca se sentisse totalmente confortável ao ver seu nome ser dado a ela. Wright se referiu a todas as mudanças na frequência do alelo como "deriva constante" (por exemplo, seleção) ou "deriva aleatória" (por exemplo, erro de amostragem). [50] "Drift" passou a ser adotado como um termo técnico exclusivamente no sentido estocástico. [51] Hoje em dia é geralmente definido de forma ainda mais restrita, em termos de erro de amostragem, [52] embora esta definição restrita não seja universal. [53] [54] Wright escreveu que a "restrição de" deriva aleatória "ou mesmo" deriva "para apenas um componente, os efeitos de acidentes de amostragem, tende a causar confusão." [50] Sewall Wright considerou o processo de deriva genética aleatória por meio de erro de amostragem equivalente àquele por meio de endogamia, mas trabalhos posteriores mostraram que eles são distintos. [55]

Nos primeiros dias da síntese evolutiva moderna, os cientistas estavam começando a misturar a nova ciência da genética populacional com a teoria da seleção natural de Charles Darwin. Dentro dessa estrutura, Wright enfocou os efeitos da endogamia em pequenas populações relativamente isoladas. Ele introduziu o conceito de uma paisagem adaptativa em que fenômenos como cruzamentos e deriva genética em pequenas populações podem empurrá-los para longe dos picos adaptativos, o que por sua vez permite que a seleção natural os empurre para novos picos adaptativos. [56] Wright achava que populações menores eram mais adequadas para a seleção natural porque "a consanguinidade foi suficientemente intensa para criar novos sistemas de interação por meio de deriva aleatória, mas não intensa o suficiente para causar fixação não adaptativa aleatória de genes." [57]

As opiniões de Wright sobre o papel da deriva genética no esquema evolutivo foram controversas quase desde o início. Um dos críticos mais vociferantes e influentes foi o colega Ronald Fisher. Fisher admitiu que a deriva genética desempenhou algum papel na evolução, mas insignificante. Fisher foi acusado de entender mal os pontos de vista de Wright porque, em suas críticas, Fisher parecia argumentar que Wright havia rejeitado a seleção quase inteiramente. Para Fisher, ver o processo de evolução como uma progressão longa, estável e adaptativa era a única maneira de explicar a complexidade cada vez maior de formas mais simples. Mas os debates continuaram entre os "gradualistas" e aqueles que se inclinam mais para o modelo de evolução de Wright, onde a seleção e a deriva juntas desempenham um papel importante. [58]

Em 1968, Motoo Kimura reacendeu o debate com sua teoria neutra da evolução molecular, que afirma que a maioria das mudanças genéticas são causadas por deriva genética agindo em mutações neutras. [6] [7]

O papel da deriva genética por meio do erro de amostragem na evolução foi criticado por John H. Gillespie [59] e William B. Provine, que argumentam que a seleção em sítios vinculados é uma força estocástica mais importante.


Teoria Neutra Define a “Prioridade de Conservação”

A teoria neutra serve como hipótese nula para a teoria evolucionária molecular e, particularmente, para o processo coalescente (Wakeley 2003 Duret 2008), mas "o valor da teoria neutra na conservação não foi reconhecido" (Rosindell et al. 2011, p. 346 ) Embora Rosindell et al. (2011) estão se referindo à teoria ecológica de Hubbell, neste caso, o ponto também se aplica à teoria neutra da evolução molecular. Ao fazer a conexão entre a teoria de Kimura com a teoria ecológica neutra de Hubbell, Rosindell et al. (2011) chamam atenção especial para a permutabilidade como o tema conceitual comum. Quer sejam loci genômicos ou indivíduos dentro de uma comunidade, a neutralidade implica que a substituição de um alelo ou indivíduo por outro não afeta a aptidão evolutiva de nenhum deles. Assim, quando observamos desvios da permutabilidade, somos alertados para processos ativos, como mudança climática mediada pelo homem, desmatamento, introdução de poluentes químicos e assim por diante (a lista é deprimente longa), que perturbaram as expectativas neutras da população conectividade e fluxo gênico.

Chegou a hora de a genética da conservação adotar uma estrutura baseada em hipóteses explícita que se baseia na teoria neutra da evolução molecular de Kimura. Shafer et al. (2015) descreveram a necessidade de estabelecer “prioridades de conservação” (p. 84) para orientar o desenho de questões de pesquisa que são acionáveis ​​e alcançáveis ​​para melhorar a viabilidade de populações e espécies. Nossas expectativas de variação no nível molecular em função de Ne e a migração pode ser usada no planejamento de projetos experimentais de pesquisa genética de conservação que usam testes de hipótese baseados em modelos para detectar prováveis ​​corredores de migração (Aguillon et al. 2017), inferir declínios populacionais que podem explicar a variação genética reduzida nos dias de hoje (Figueiró et al. 2017), ou avaliar a eficácia dos programas de restauração (Li et al. 2014). Essas hipóteses acionáveis ​​podem ser avançadas por meio de uma síntese de genômica de conservação inventorial, funcional e, especialmente, orientada por processo, uma síntese que alavanca o poder dos muitos insights de evolução molecular que Kimura concedeu ao campo há 50 anos.


Fixação de um alelo deletério em um dos dois loci "duplicados" por pressão de mutação e deriva aleatória

Consideramos uma população diplóide e assumimos dois loci gênicos com dois alelos cada, A e a em um locus e B e b no segundo locus. A mutação dos alelos de tipo selvagem A e B para os alelos deletérios a e b ocorre com taxas de mutação va e vb, respectivamente. Assumimos que os alelos são completamente recessivos e que apenas o genótipo duplo recessivo aabb mostra um efeito deletério com aptidão relativa 1-épsilon. Então, pode ser mostrado que se va maior do que vb mutante a torna-se fixo na população por pressão de mutação e um equilíbrio de seleção de mutação é finalmente atingido em relação ao locus B / b sozinho. O objetivo principal deste artigo é investigar a situação em que va = vb exatamente. Neste caso, um equilíbrio neutro é alcançado e qualquer locus pode derivar para a fixação do alelo mutante. Modelos de difusão são desenvolvidos para tratar o processo estocástico envolvido pelo qual o mutante deletério eventualmente se torna fixo em um dos dois loci duplicados por deriva de amostragem aleatória em populações finitas. Em particular, a equação para o tempo médio até a fixação do mutante a ou b é derivada, e isso é resolvido numericamente para algumas combinações dos parâmetros 4Nev e 4Ne épsilon, onde v é a taxa de mutação (va = vb = v) e Ne é o tamanho efetivo da população. Experimentos de Monte Carlo foram realizados (usando um dispositivo denominado "variável de pseudo amostragem") para complementar a análise numérica.


1. Introdução

A relação entre genótipo e fenótipo, as maneiras pelas quais esse mapa condiciona a dinâmica adaptativa das populações ou as marcas que as histórias de vida deixam nos genomas dos organismos são questões essenciais a serem resolvidas antes que uma teoria evolucionária completa possa ser alcançada.Os genótipos, que codificam muitas das informações necessárias para construir organismos, são ocasionalmente afetados por mutações que modificam o fenótipo, sua expressão visível e o alvo da seleção natural. Muitas mutações são neutras [1], variando as regiões do espaço dos genótipos que podem ser acessadas pela população [2] e condicionando sua evolucionabilidade [3], mas deixando o fenótipo inalterado. A relação entre genótipo e fenótipo não é um para um, mas muitos para muitos. Em particular, os genótipos que codificam um fenótipo específico podem formar redes vastas e conectadas que frequentemente abrangem todo o espaço de genótipos possíveis. A existência dessas redes no caso das proteínas foi postulada por Maynard Smith [4] como um requisito para que ocorresse a evolução por seleção natural. Pesquisas subsequentes mostraram que essas redes existem para proteínas funcionais [5], para outras macromoléculas como RNA [6], e genericamente aparecem em modelos simples do genótipo & # x02013 redes de genes reguladores que mimetizam mapa de fenótipo [7], redes de reações metabólicas [ 8] ou a automontagem da estrutura quaternária da proteína [9].

No entanto, explorações sistemáticas da estrutura topológica de redes neutras (NNs) foram realizadas apenas recentemente, apesar do fato de que algumas das implicações da estrutura NN na evolução da sequência foram identificadas há muito tempo. Por exemplo, a teoria neutra de Kimura [1] postulou que o número de substituições neutras em um determinado intervalo de tempo era distribuído por Poisson. Essa suposição tinha uma hipótese subjacente que não foi explicitamente declarada na época, ou seja, que o número de mutações neutras disponíveis para qualquer genótipo era constante, independente do genótipo preciso, do tempo ou do fenótipo expresso. Em outras palavras, os NNs foram considerados homogêneos em grau. Uma consequência foi que a variância do número de mutações acumuladas deve ser igual à média, e o índice de dispersão (R, a razão entre a variância e a média) deve então ser igual a 1. Muito cedo, entretanto, foi observado que R foi significativamente maior do que 1 em quase todos os casos analisados ​​[10 & # x0201312]. O aparecimento de rajadas curtas de evolução rápida foi atribuído a episódios de seleção darwiniana positiva [12] que podem refletir flutuações no tamanho da população em ambientes quase neutros, onde as interações epistáticas se tornariam relevantes [13].

O fato é que os NNs são altamente heterogêneos. Alguns genótipos são quebradiços e facilmente geram um fenótipo diferente sob mutação. Eles têm um ou poucos vizinhos dentro do NN. Outros genótipos, ao contrário, são robustos e podem suportar um grande número de mutações enquanto mantêm sua função biológica ou química. A existência de variações no grau de neutralidade dos genótipos (em sua robustez) foi logo apresentada como uma possível explicação para a superdispersão do relógio molecular [13]. Atualmente, as distribuições de robustez dos genótipos em vários NNs diferentes foram medidas, revelando-se notavelmente amplas [14 & # x0201316]. Os efeitos dos espaços neutros flutuantes na superdispersão do relógio molecular têm sido investigados em modelos realistas de evolução para proteínas [17] e quase-espécies [18], e também do ponto de vista teórico [19].

Nesta contribuição, exploramos três características dos NNs cujas consequências na taxa de fixação de mutações não foram sistematicamente investigadas. Eles são (i) as correlações na neutralidade entre genótipos vizinhos, (ii) o grau de redundância dos fenótipos (o tamanho do NN) e (iii) a adequação do fenótipo atual em relação às alternativas acessíveis. Primeiro, o grau de neutralidade não é distribuído aleatoriamente no NN. Argumentos termodinâmicos [20,21] e análises de NNs completos [22] indicam que os genótipos tendem a se agrupar em função de sua robustez, implicando que os NNs pertencem à classe das chamadas redes assortativas. Sabe-se que populações evoluindo em NNs tendem a ocupar regiões maximamente conectadas a fim de minimizar o número de mutações alterando seu fenótipo [2]. Em redes sortidas, a deriva neutra envolve uma canalização em direção à mutação & # x02013 equilíbrio de seleção, aumentando progressivamente a taxa de fixação de mutações neutras por meio de um processo dinâmico que chamamos aprisionamento fenotípico. Em segundo lugar, há evidências abundantes provenientes de mapas computacionais de genótipo & # x02013 fenótipo [9,23 & # x0201324] e da reconstrução empírica de NNs [25] de que a robustez média de um determinado fenótipo cresce com o tamanho de seu NN associado: aqui, quantificamos o efeito de uma diferença sistemática no grau médio sobre a probabilidade de fixação de mutações neutras. Terceiro, a diferença de aptidão entre os genótipos no NN atual e seus vizinhos mutacionais afeta a probabilidade de que uma mutação (seja neutra, benéfica ou deletéria) seja fixada na população, e com ela, como mostramos explicitamente, a taxa de relógio molecular durante intervalos de deriva estritamente neutra.

Com os primeiros objetivos em mente, desenvolvemos uma estrutura formal fora de equilíbrio para descrever a dinâmica de populações homogêneas infinitas em NNs genéricos. Demonstramos que a população guarda memória de sua história passada porque, com o passar do tempo, a probabilidade de que visite genótipos de robustez cada vez mais elevada aumenta de uma forma precisa que calculamos. Isso é uma consequência da assortatividade e uma manifestação dinâmica do & # x02018 paradoxo da amizade & # x02019 [26] descrito nas redes sociais (seus amigos têm mais amigos do que você). Como resultado, a probabilidade de a população deixar a rede depende explicitamente do tempo decorrido. Além disso, o declínio dessa probabilidade com o tempo acarreta uma aceleração sistemática da taxa de acúmulo de mutações neutras. O grau de aprisionamento é maior quanto maior o NN e mais ampla a diferença entre a adequação do fenótipo atual e a das alternativas acessíveis. Esses resultados são bastante gerais e têm implicações na derivação de modelos eficazes de mudança fenotípica e na calibração de relógios moleculares.


Métodos

Simulações

Realizei 200 simulações em tempo de avanço replicado de uma metapopulação adaptando-se a um ambiente espacial heterogêneo (Figura 1) com SLiM v. 3.2 (Haller e Messer 2017) para criar dados SNP para cada indivíduo. As simulações resultaram em uma população com estrutura de isolamento por distância ao longo de um gradiente ambiental (por exemplo., isolamento pelo ambiente, Wang e Bradburd 2014). Para simplificar a interpretação dos resultados, apenas um tipo de heterogeneidade genômica foi simulado em cada LG, de forma que cada LG evoluiu de forma aproximadamente independente. Cada um dos 9 LGs tinha 50.000 bases e 50 cM de comprimento. A taxa de recombinação básica Ner = 0,01 (a menos que manipulado como descrito abaixo) deu uma resolução de 0,001 cM entre as bases próximas. A taxa de recombinação foi dimensionada para imitar o caso em que SNPs foram coletados através de um mapa genético maior do que o que foi simulado (semelhante a um chip SNP), mas ainda baixo o suficiente para permitir que as assinaturas de seleção surjam em loci neutros ligados a loci selecionados (em as simulações 50.000 bases / (r = 1e-05) * 100 = 50 cM em humanos 50.000 pb corresponderia a 0,05 cM). Assim, os SNPs nas extremidades opostas dos grupos de ligação provavelmente teriam uma taxa de recombinação entre eles de 0,5 (sem ligação), mas de outra forma haveria algum grau de ligação entre os SNPs dentro dos grupos de ligação. Para todos os LGs, a taxa de mutação em escala populacional Neμ igualou 0,001. Para eficiência computacional, 1000 indivíduos foram simulados com escalonamento da taxa de mutação e taxa de recombinação conforme descrito acima (Fisher 1930 Wright 1931, 1938 Crow e Kimura 1970 Bürger 2000). Na primeira geração, os indivíduos foram alocados aleatoriamente em um mapa espacial entre as coordenadas 0 e 1. Os indivíduos dispersaram uma distância dada por uma distribuição normal bivariada com média e variância zero (Tabela 2).

Exemplo de simulação de paisagem. Cada caixa é um indivíduo, colorida por seu valor fenotípico. O pano de fundo é o ambiente seletivo. Essa saída foi gerada após 1900 gerações de seleção pelo meio ambiente, resultando em uma correlação de 0,52 entre o fenótipo e o meio ambiente.