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Os coronavírus estão ganhando uma vantagem evolutiva?

Os coronavírus estão ganhando uma vantagem evolutiva?



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Portanto, existem 7 cepas conhecidas de coronavírus que infectam humanos: 4 que causam o resfriado comum (229E, NL63, OC43 e HKU1) e 3 que são conhecidas por causar infecção respiratória aguda (SARS, MERS e agora COVID- 19). Todos são beta-coronavírus, exceto 229E e NL63.

Não posso deixar de notar que os últimos 3, que também são os mais graves, surgiram todos muito recentemente e com menos de uma década de diferença um do outro. Tentei descobrir há quanto tempo as cepas de resfriado comum existem, mas não consigo encontrar muitas informações sobre isso (encontrei um artigo da ciência diariamente que diz que o resfriado comum pode ter se originado em pássaros há cerca de 200 anos, mas é sobre isso).

Alguém tem mais informações sobre isso? O fato de SARS, MERS e COVID-19 terem surgido tão próximos é uma tendência ou apenas uma coincidência? Há algum cientista notável que percebeu isso e tem uma explicação para o porquê?


Não é uma coincidência, mas não tem a ver com mudanças evolutivas repentinas, mas sim com o comportamento humano.

Os três vírus que você menciona são zoonóticos - eles podem infectar diferentes espécies, incluindo humanos.

O aumento do desenvolvimento de terras anteriormente intocadas está colocando as pessoas em contato com animais (e patógenos zoonóticos existentes, mas anteriormente desconhecidos) em maior número.

Os humanos trazem o vírus de volta para populações humanas concentradas - cidades, digamos - sendo eles próprios infectados ou trazendo animais infectados para consumo. Isso aumenta as oportunidades para uma maior disseminação.

Com a ajuda de lideranças globais corruptas, incompetentes ou anticientíficas, o efeito multiplicador de infecções repetidas nas cidades transforma um pequeno grupo de casos em uma pandemia. Enxague e repita.

O risco de doenças infecciosas emergentes como a COVID-19 em animais está aumentando, em grande parte por causa de nossa pegada ambiental e da indefinição entre o ambiente natural e o construído. Cada vez mais, humanos, animais domésticos e animais selvagens estão interagindo de maneiras novas e inesperadas, trazendo novas espécies - e suas infecções residentes - juntamente com resultados imprevisíveis.

A mudança climática está acelerando a perda de habitats dos animais e as formas como os humanos mudam a terra. Derrubar florestas antigas e úmidas, que abrigam uma rica biodiversidade de vida, para criar terras agrícolas ou pastorais, potencialmente coloca as pessoas e o gado em contato mais próximo com populações anteriormente isoladas de morcegos e outros animais que abrigam doenças até então desconhecidas. Por sua vez, a perda de biodiversidade ameaça as fontes naturais de alimentos, o que significa que os animais procuram outras fontes de alimentos encontradas onde as pessoas vivem. À medida que as mudanças climáticas causam grandes desastres como inundações e secas, as fontes de alimentos humanos também são perdidas e a crescente insegurança alimentar empurra as pessoas a invadir ainda mais os habitats dos animais, aumentando o contato com os animais e contribuindo para o comércio de vida selvagem.

A velocidade e a magnitude das mudanças ambientais têm implicações para futuras epidemias e pandemias. Os primeiros poucos casos de COVID-19 remontam a um 'mercado úmido' que continha animais selvagens vendidos para comida ou remédios. Esses mercados podem ser ambientes ideais para a propagação zoonótica, pois a mistura incomum de animais (o que não é comum na natureza) pode fornecer oportunidades para os vírus saltarem entre as espécies e, potencialmente, para as pessoas.

O desenvolvimento não está apenas perdendo o coronavírus - existem outros patógenos que foram soltos pela invasão de seus reservatórios naturais:

Invadimos florestas tropicais e outras paisagens selvagens, que abrigam tantas espécies de animais e plantas - e dentro dessas criaturas, tantos vírus desconhecidos. Cortamos as árvores; matamos os animais ou os enjaulamos e os enviamos aos mercados. Nós perturbamos os ecossistemas e libertamos os vírus de seus hospedeiros naturais. Quando isso acontece, eles precisam de um novo hospedeiro. Freqüentemente, somos nós.

A lista de tais vírus emergindo em humanos soa como uma batida sombria: Machupo, Bolívia, 1961; Marburg, Alemanha, 1967; Ebola, Zaire e Sudão, 1976; H.I.V., reconhecido em Nova York e Califórnia, 1981; uma forma de Hanta (agora conhecida como Sin Nombre), sudoeste dos Estados Unidos, 1993; Hendra, Austrália, 1994; gripe aviária, Hong Kong, 1997; Nipah, Malásia, 1998; West Nile, Nova York, 1999; SARS, China, 2003-3; MERS, Arábia Saudita, 2012; Ebola novamente, África Ocidental, 2014. E isso é apenas uma seleção. Agora temos nCoV-2019, a última batida na bateria.

Os três vírus que você mencionou são sérios. MERS e SARS têm altas taxas de letalidade. O terceiro (SARS-CoV-2) é altamente contagioso. Esses atributos atrapalham a vida cotidiana.

Mas os vírus mencionados e outros também são graves por razões semelhantes. O zika, por exemplo, pode causar defeitos congênitos que alteram a vida, é conhecido há décadas, e a mudança climática causada pelo homem tem permitido que ele se espalhe para áreas mais densamente povoadas.

A evolução - seleção natural - ocorre ao longo de milhares a milhões de anos. O comportamento humano mudou a Terra apenas em algumas centenas de anos, grande parte dele no último século ou assim.


A biologia poderia explicar a evolução da religião?

Robert John Young não trabalha, não faz consultoria, não possui ações nem recebe financiamento de qualquer empresa ou organização que se beneficiaria com este artigo e não divulgou afiliações relevantes além de sua nomeação acadêmica.

Sócios

A University of Salford fornece financiamento como parceira fundadora do The Conversation UK.

The Conversation UK recebe financiamento dessas organizações

Para um biólogo como eu, as questões interessantes sobre religião sempre foram de onde ela veio e por que evoluiu? Lecionei biologia evolutiva em uma universidade católica no país mais católico do mundo - o Brasil. Alguns de meus colegas aqui no Reino Unido pensaram que deve ter sido muito desafiador, mas não foi. A população brasileira é incomum, pois 60% da população é religiosa e também acredita na evolução por seleção natural.

O desenvolvimento de novas religiões se assemelha ao modo como novas espécies são formadas e prosperam. No caso dos protestantes, a “centelha evolutiva” seria Martinho Lutero com seus apelos à reforma. Da mesma forma, as diferenças deliberadas, como rituais religiosos, foram criadas para manter as duas religiões separadas, da mesma maneira que a especiação de pássaros canoros freqüentemente fornece espécies relacionadas com canções semelhantes, mas distintas, para que não se cruzem.

Um estudo recente de Bernard Crespi e Kyle Summers, da Simon Fraser University, tenta explicar a religião em termos biológicos. Eles acreditam que a evolução da religião é semelhante ao que acontece com as espécies biológicas quando elas evoluem por meio da “aptidão inclusiva”, que é como os biólogos descrevem a fala sobre nepotismo.

O objetivo de todos os organismos é primeiro sobreviver e, em seguida, criar o máximo possível de cópias de seus genes. Isso pode ser feito reproduzindo-se em alta taxa ou ajudando seus parentes (que têm cópias de seus genes) a se reproduzir ou sobreviver ( aptidão inclusiva). Existe um velho ditado beduíno que resume o que os cientistas chamam de Regra de Hamilton:

Eu contra meus irmãos, eu e meus irmãos contra meus primos, eu e meu irmão e meus primos contra o mundo.

Portanto, a aptidão inclusiva diz que devemos levar em consideração as cópias de nossos genes nos corpos dos parentes ao expressar o comportamento e ajudar os parentes quando estamos no lucro genético.

Durante a maior parte de nossa história evolutiva, vivemos em pequenos grupos (menos de 250 indivíduos) de parentes e parentes por afinidade. Foi aqui que a religião nasceu. Os antropólogos acreditam que tudo começou como sabedoria transmitida por parentes mais velhos. Em muitas religiões, os antigos (os mortos) são adorados como conselheiros. Muitos desses conselhos seriam diretrizes morais sobre como tratar bem os parentes - amar o próximo - e, assim, promover cópias de seus próprios genes por meio da sobrevivência e reprodução de parentes.

A questão é como fazer as pessoas acreditarem e seguirem tais conselhos, a resposta seria desenvolver o conceito de que tal sabedoria vem de super-seres. Se esses idosos já morreram há muito tempo, isso cria o conceito de uma figura paterna sobrenatural benevolente, que é frequente em muitas religiões. Assim, servir a Deus é sinônimo de servir ao seu círculo de parentesco. Esse comportamento altruísta é suscetível à exploração por aproveitadores, mas isso é neutralizado pelo círculo familiar de supervisão (o Deus onipresente).

Para apoiar essa evolução dos deuses tribais, são necessários mecanismos para promover sentimentos espirituais (crença no sobrenatural). Sentir-se espiritual tem uma base genética relacionada à criação de ideias e as pessoas com esses genes têm maior probabilidade de serem religiosas. Esses sentimentos também estão relacionados ao neuromodulador de simpatia oxitocina, que pode gerar uma sensação calorosa de poder, e que vem por fazer parte de um grande grupo cooperativo.

Todos esses são determinantes particularmente importantes do comportamento das mulheres, que na maioria das sociedades são mais religiosas do que os homens. Freqüentemente, as mulheres também têm a responsabilidade pela educação religiosa dos filhos. Assim, podemos encontrar mecanismos fisiológicos, neurológicos, psicológicos e genéticos subjacentes à religiosidade. Todos os ingredientes estão prontos para a religião evoluir nas famílias.

Isso explica, até certo ponto, por que a religião evoluiu em nossa espécie. Mas as sociedades modernas são muito diferentes dos grupos de parentesco onde a religião evoluiu. Robert Hinde sugere que a questão interessante nos tempos modernos é "Por que os Deuses persistem?" Sua resposta é surpreendentemente simples: pessoas intrinsecamente religiosas (que têm a fé por si mesma) têm melhor saúde física e mental do que o resto da população. Já as pessoas extrinsecamente religiosas (que têm fé porque querem ganhar algo) não têm melhor saúde do que os ateus. Simplificando, há uma vantagem evolutiva em ser intrinsecamente religioso.


A evolução do MUC7

As instruções genéticas que são repetidas dentro do gene MUC7 são o que os cientistas chamam de repetições em tandem - sequências curtas de DNA encontradas várias vezes dentro do gene.

O novo estudo mostra que, conforme os primatas evoluíram, o DNA em suas repetições em tandem MUC7 às vezes mudou em alguns lugares (uma parte normal da evolução).

Mas o material genético permaneceu o mesmo em um aspecto fundamental: pedaços de DNA que diziam ao corpo como fazer os aminoácidos serina e treonina, dois blocos de construção vitais da espinha dorsal da maconha, persistiram em todos os primatas. As instruções para a criação de serina e treonina foram encontradas no mesmo local em repetições tandem em humanos, gorilas, orangotangos, macacos e macacos verdes africanos.

A probabilidade de isso acontecer ao acaso é pequena, o que sugere que essas sequências genéticas forneceram uma vantagem evolutiva para seus hospedeiros, diz Gokcumen.

Essa hipótese é reforçada pelo papel crucial que a serina e a treonina desempenham na função da proteína MUC7 e rsquos. No MUC7, os dois compostos atuam como pontos de ancoragem para as moléculas de açúcar, que se projetam da estrutura da proteína como as cerdas de uma escova. São essas cerdas que realizam a importante tarefa de se ligar aos micróbios.

A pesquisa elucida como as repetições em tandem podem servir como blocos de construção modulares para uma adaptação evolutiva rápida.

"As repetições em Tandem podem ser uma maneira importante de muitos genes diferentes no genoma se adaptarem rapidamente a seus ambientes", diz Duo & ldquoErica & rdquo Xu, o primeiro autor do estudo e aluno de doutorado em ciências biológicas no UB College of Arts and Sciences.

A pesquisa se baseia no trabalho inovador de cientistas do departamento de biologia oral da UB & rsquos, que descobriram a proteína MUC7 há mais de 30 anos e sequenciaram o gene MUC7, diz Ruhl, professor do mesmo departamento, que faz parte da Faculdade de Odontologia da UB Medicina.

"Saliva é um fluido corporal importante que por muito tempo foi subestimado pela ciência biomédica dominante", diz Ruhl. & ldquoÉ incrível ver a pesquisa sobre o MUC7 decolar novamente com tecnologia moderna. Nos próximos anos, esperamos aprender muito mais sobre a importância da saliva para a saúde humana por meio desses estudos interdisciplinares com geneticistas evolucionistas.

A equipe de pesquisa também incluiu cientistas da Fundação de Pesquisa e Tecnologia da Grécia e da Universidade de Minnesota Twin Cities.


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Para alguns lagartos, é fácil ser verde. Está em seu sangue. Seis espécies de lagartos na Nova Guiné sangram verde-limão graças à evolução estranha.

É incomum, mas existem criaturas que sangram diferentes cores do arco-íris além do vermelho. O sangue dos lagartos da Nova Guiné - junto com suas línguas, músculos e ossos - parece verde por causa de doses incrivelmente grandes de um pigmento biliar verde. Os níveis de bile são mais altos do que outros animais, incluindo pessoas, poderiam sobreviver.

Os cientistas ainda não sabem por que isso aconteceu, mas a evolução está fornecendo algumas dicas sobre esse mistério de quase 50 anos.

Ao mapear a árvore genealógica evolutiva dos lagartos da Nova Guiné, os pesquisadores descobriram que o sangue verde se desenvolveu dentro dos répteis em quatro pontos independentes da história, provavelmente de um ancestral de sangue vermelho, de acordo com um estudo publicado na revista Science Advances de quarta-feira.

Este não é um acidente aleatório da natureza, mas sugere que essa característica do sangue verde dá aos lagartos uma vantagem evolutiva de algum tipo, disse Christopher Austin, da Louisiana State University.

"A evolução pode fazer coisas incríveis com tempo suficiente", disse Austin. & quotO mundo natural é um lugar fascinante. & quot

Austin primeiro pensou que talvez ser verde e cheio de bile faria os lagartos da Nova Guiné terem um gosto ruim para predadores em potencial.

"Na verdade, eu comi vários lagartos e eles não tinham um gosto ruim", disse Austin. Ele também alimentou muitos deles para um pássaro martim-pescador do paraíso, sem efeitos nocivos, exceto talvez um pássaro mais gordo.

Compreender a bile é provavelmente a chave. As células sanguíneas não duram para sempre. Depois de se decompor, o ferro é reciclado para formar novos glóbulos vermelhos, mas também são produzidas toxinas, que são essencialmente bile.

Nos lagartos da Nova Guiné, os níveis de um pigmento biliar verde são 40 vezes mais altos do que o que seria tóxico em humanos. É verde o suficiente para sobrepor a cor das células vermelhas do sangue e tornar tudo verde, disse Austin.

Nas pessoas, os níveis elevados de pigmento verde biliar às vezes matam os parasitas da malária. Austin acha que pode ser por isso que os lagartos evoluíram para o sangue verde, porque a malária é um problema para a Nova Guiné e os lagartos. Pode ser o resultado da evolução tentando matar o parasita da malária em lagartos ou pode ser que lagartos do passado foram infectados tão fortemente que esta foi a reação do corpo, disse ele.

A próxima etapa é pesquisar os genes específicos envolvidos.

Michael Oellermann, pesquisador da Universidade da Tasmânia, na Austrália, elogiou o trabalho de Austin e se perguntou se há um custo evolutivo para ter sangue verde.

Caso contrário, mais criaturas sangrariam de verde ou de outra cor, disse ele.

Muitos insetos, aranhas e moluscos têm o pigmento sangüíneo que contém cobre, que é transparente, a menos que se fixe ao oxigênio e depois se torne azul. Lulas e polvos têm sangue azul intenso. Os peixes-gelo da Antártica têm sangue puro, enquanto os pequenos crustáceos do Lago Baikal, na Sibéria, têm sangue azul, vermelho ou verde.

Os vermes marinhos chamados de cascas de lâmpadas têm sangue violeta a rosa, de acordo com a American Chemical Society.

“A biologia é incrivelmente diversa”, disse Austin.

Esta série da Associated Press foi produzida em parceria com o Departamento de Educação Científica do Howard Hughes Medical Institute. O AP é o único responsável por todo o conteúdo


Síntese de dados

O genoma e proteoma de SARS-CoV-2

Como outros coronavírus, o genoma do SARS-CoV-2 é composto por uma única fita de RNA com uma fita positiva (pronta para tradução e consequente síntese de suas proteínas). O genoma é considerado grande, com 29.903 pares de bases. Existem pelo menos 50 sites diferentes onde a tradução pode começar (frames de leitura aberta & # x02013 ORFs). Essas ORFs são cada uma das sequências de RNA compreendidas como incluindo um códon de início (AUG), um códon de parada (UAG, UAA ou UGA) e os códons entre eles. Essa origem variável das sequências de transcrição permite que o vírus SARS-CoV-2 codifique cerca de 50 proteínas com funções não estruturais, estruturais e acessórias. 7, 8 Os dois terços iniciais da sequência de RNA codificam as duas unidades principais de transcrição, ORF1a e ORF1ab, essas unidades codificam duas poliproteínas (PP1a e PP1ab, respectivamente). A unidade maior, PP1ab, contém ORFs para pelo menos 16 proteínas não estruturais (Nsp1 & # x0221216). As proteínas não estruturais têm várias funções em fenômenos biológicos que são importantes para o vírus, como replicação, correção de erros de replicação (& # x0201c proofreading & # x0201d), tradução, supressão de proteínas do hospedeiro, bloqueio da resposta imune e estabilização de RNA. 8 O terço final do RNA codifica proteínas que definem a estrutura do SARS-CoV-2, bem como proteínas acessórias. Genes acessórios são distribuídos entre os genes que codificam proteínas estruturais e a extremidade 3 'do genoma e contêm pelo menos nove ORFs para proteínas acessórias. Essas proteínas não são significativas para a replicação viral, mas desempenham um papel importante nas interações entre o vírus e o hospedeiro, incluindo modulando e bloqueando a produção de citocinas pró-inflamatórias. Finalmente, três proteínas que estruturam o vírus, conhecidas como espigão (S), membrana (M) e envelope (E), estão embutidas na membrana externa e dão ao vírus sua forma e estrutura distintas. Dentro da partícula do vírus, o RNA é fortemente enrolado e revestido com uma quarta proteína estrutural, o nucleocapsídeo (N), que protege seu material genético. 7, 8 Novos dados mostram um mapa de alta resolução das regiões codificantes do SARS-CoV-2, permitindo quantificar com precisão a expressão de ORFs virais canônicos e identificar 23 ORFs virais não anotados. As novas ORFs identificadas podem servir como novas proteínas acessórias ou como unidades reguladoras que controlam a produção equilibrada de diferentes proteínas virais. 7, 8 Portanto, é possível que o genoma de 30 mil pares de bases do SARS-CoV-2 realmente codifique 50 e não 27 proteínas (Fig. 1, Fig. 2). 9

O genoma SARS-CoV-2 tem muitos ORFs e codifica até 50 proteínas não estruturais, estruturais e acessórias. Fonte: Romano et al. 7

Quatro proteínas estruturais em SARS-CoV-2. O pico (S), a membrana (M) e o envelope (E) estão embutidos nessa membrana externa, fornecendo a forma e a estrutura distintas do vírus. Dentro da partícula do vírus, o RNA é fortemente enrolado e revestido com uma quarta proteína, o nucleocapsídeo (N). Fonte: Slater. 9

Como o SARS-CoV-2 seleciona as células-alvo, funde sua membrana com o hospedeiro e injeta seu RNA na célula humana

A proteína spike (S) é codificada por 3831 pares de bases do RNA SARS-CoV-2. Das quatro proteínas estruturais, esta seleciona qual tipo de célula o SARS-CoV-2 infectará. O pico conecta o vírus e a célula humana e faz com que a membrana viral se funda com a membrana citoplasmática da célula humana, de modo que o RNA viral pode ser injetado na célula humana. O reconhecimento dos receptores de membrana nas células a serem infectadas é o mecanismo pelo qual ocorre o tropismo. O pico, por meio de seu domínio de ligação ao receptor (RBD), reconhece o receptor de membrana da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), uma proteína expressa principalmente nos pulmões, coração, rins e intestino. Ao selecionar ACE2 como alvo, o vírus também seleciona os principais tecidos que infectará. Em seguida, a protease transmembrana humana serina 2 (TMPRSS2) cliva e ativa a proteína spike, que por meio de seu peptídeo de fusão funde a membrana viral com a membrana da célula-alvo, permitindo a injeção do RNA SARS-CoV-2 na célula humana. 10 Dentro da célula, o aparato de síntese de proteínas humanas (incluindo os ribossomos, o retículo endoplasmático e o complexo de Golgi) é comandado e usado para traduzir as proteínas do SARS-CoV-2, formando inúmeros novos vírions que se equipam para invadir novas células antes de destruir a célula que eles assumiram. Um dos estágios principais desse processo é exclusivo do SARS-CoV-2 e consiste na pré-ativação de um local de clivagem de pico pela furina, uma protease humana presente no aparelho de Golgi. 11 A furina é expressada de forma significativa nas células pulmonares, e os vírus envelopados aproveitam esse fato para pré-ativar suas glicoproteínas. Um evento na pré-ativação da proteína spike (pré-proteólise) ocorre no complexo de Golgi de células infectadas e produtoras de vírus, uma vez que o Golgi contém furinas ativadas pelo pH local. Essa pré-ativação pela furina parece conferir melhor seletividade e tropismo ao pico em relação à ECA2, permitindo que entre em células que apresentam baixa expressão de outras proteases como TMPRSS2 e catepsinas lisossomais. Quando o RBD do pico se conecta ao receptor ACE2 do hospedeiro & # x02019s, as proteases do hospedeiro (particularmente TMPRSS2 e catepsinas lisossomais, junto com a furina) clivam e ativam a proteína do pico & # x0201cpre-ativada & # x0201d na junção S1 / S2, onde um local de clivagem reconhecido pelas proteases está presente. A ativação deste local expõe um segundo local de clivagem de protease (S2). A proteína spike deve ser clivada sequencialmente em ambos os locais, S1 / S2 e S2, para ser efetivamente ativada. 12 A aquisição do local de clivagem da furina pode ser vista como um & # x02018 ganho de função & # x02019 que permitiu a um morcego CoV saltar para os humanos e iniciar sua atual disseminação epidêmica. Como podemos perceber, o SARS-CoV-2 possui mecanismos evolutivos que o tornam muito infeccioso, mas não tão letal a ponto de se autodestruir com a morte do hospedeiro que invade ou atrai a atenção do nosso sistema imunológico. A letalidade excessiva de um agente infeccioso impede sua propagação de hospedeiro para hospedeiro, em casos como MERS (síndrome respiratória do Oriente Médio) e Ebola, que apesar das taxas de letalidade extremamente altas não levou a pandemias como COVID-19 (Fig. 3).

Spike é subdividido em duas subunidades, S1 e S2, cada uma com uma função diferente. Fonte: Andersen et al. 13

Como o SARS-CoV-2 tenta escapar das defesas imunológicas

O RBD do pico no SARS-CoV-2 tem alta afinidade com a ACE2, mas é menos acessível ao receptor devido à forma dos trímeros que compõem a estrutura do pico. O estado dinâmico de RBD em picos de coronavírus explica este paradoxo, o RBD em coronavírus pode ser & # x0201cup, & # x0201d que permite a conexão com o receptor, ou & # x0201cdown, & # x0201d quando não pode se ligar a receptores. No pico SARS-CoV-1, o RBD é geralmente & # x0201cup & # x0201d, mas na proteína do pico no SARS-CoV-2, o RBD é geralmente & # x0201cdown & # x0201d. Por esse motivo, embora o RBD do SARS-CoV-2 tenha tanta afinidade com o ACE2 quanto o RBD do SARS-CoV-1, é menos acessível do que no SARS-CoV-1, 13 e, como resultado, o SARS -CoV-2 está menos exposto à resposta imune humana. O SARS-CoV-2 compensa essa fraqueza com pelo menos três vantagens evolutivas.

De todos os coronavírus, apenas o SARS-CoV-2 tem uma sequência genética apresentando uma inserção de 12 pares de bases (4 aminoácidos) no pico, chamado de sítio polibásico. Os quatro aminoácidos inseridos na sequência formam uma alça exposta, aumentando a suscetibilidade da proteína S à clivagem mediada por protease, o que facilita a infecção pelo SARS-CoV-2. A sequência de inserção também gera um local de clivagem para a protease furina. A sequência de inserção é única e não foi encontrada em nenhum outro coronavírus conhecido, nem mesmo no coronavírus RaTG12 (em morcegos), que é altamente homólogo ao SARS-CoV-2. Esta inserção provavelmente compensa a baixa acessibilidade do SARS-CoV-2 RBD com ACE2. 14

Pré-ativação pelas proteases do hospedeiro

A pré-ativação do pico no SARS-CoV-2 pela furina expande a capacidade do vírus & # x02019s de entrar nos tipos de linhagens celulares que expressam ACE2, incluindo fibroblastos pulmonares e epitélio. TMPRSS2 e catepsina lisossomal ativam a entrada de SARS-CoV-2 e ambos têm efeitos cumulativos com a protease furina quando SARS-CoV-2 entra na célula, em comparação, a entrada do vírus SARS-CoV-1 é ativada por TMPRSS2 e catepsinas , mas não por furin. 15

A presença de ligações O-glicosídicas ao lado do local de clivagem

A inserção de uma prolina na junção entre S1 e S2 antes do local de inserção de 12 pares de bases resulta na adição de ligações O-glicosídicas em serinas e treoninas (S673, T678 e S686) flanqueando o local de clivagem, que são únicos para SARS-CoV-2. As ligações O-glicosídicas podem criar um "domínio semelhante à mucina" que protege epítopos ou resíduos-chave na proteína S de SARS-CoV-2. Vários vírus usam este domínio como escudos de glicano para a imunoevasão 16 (Fig. 4).

Dentre todos os coronavírus, apenas o SARS-CoV-2 possui a inserção de 4 aminoácidos no pico localizado entre s1 e s2, antes do primeiro sítio de clivagem s1 / s2. Fonte: Andersen et al. 13

De onde veio o SARS-CoV2?

Esta questão pode ser respondida comparando diferentes genomas de vírus a fim de encontrar a homologia genética mais próxima. O SARS-CoV-2 compartilha 79,5% de seu genoma com o SARS-CoV-1 e exibe uma homologia notável de 93,1% com a sequência do vírus RaTG12 isolado de um morcego (Rhinolophus affinis) da província de Yunnan, China, 2.000 & # x0202fkm de Wuhan. Embora o genoma do RaTG13 tenha 96% de homologia com o genoma do SARS-CoV-2, sua proteína S difere no RBD, indicando que não seria capaz de se conectar efetivamente ao ACE2 humano. Além disso, o contato direto entre morcegos e humanos é raro, então é mais provável que a transmissão do SARS-CoV-2 aos humanos ocorra por meio de um hospedeiro intermediário (e não diretamente dos morcegos), como foi o caso do SARS-CoV-1 e MERS-CoV. Tanto quanto se sabe, depois de Bat-CoV-RaTG13, o vírus com maior homologia genética com o SARS-CoV-2 é o coronavírus que infecta certos pangolins malaios (Manis javanica) 17 Considerando apenas a homologia do RBD no SARS-CoV-2, a sequência do genoma do coronavírus do pangolim é mais homóloga do que o coronavírus do morcego RaTG12. Seis aminoácidos no RBD foram descritos como determinantes para uma conexão eficiente entre SARS-CoV-2 e ACE2, e o genoma do pangolim malaio contém precisamente esses seis aminoácidos nas mesmas posições. O coronavírus de morcego RaTG13 possui o mesmo aminoácido que o SARS-CoV-2 em apenas uma dessas seis posições no RBD, embora o coronavírus de morcego RaTG13 seja mais homólogo ao SARS-CoV-2 considerando o genoma como um todo. Um novo coronavírus de morcego identificado em 227 morcegos coletados na província de Yunnan, China, denominado RmYN02, é notável pela inserção de pares de bases nitrogenadas na ponta, que é muito semelhante à inserção única do SARS-CoV-2 (o sítio polibásico). RmYN02 tem uma homologia de sequência de nucleotídeos de 93,3% com o SARS-CoV-2, e isso aumenta para 97,2% na sequência do ORF1ab, que é a mais homóloga ao SARS-CoV-2. Já no RBD, o RmYN02 é menos homólogo (61,3%) do SARS-CoV-2 e pode não ser capaz de se conectar ao ACE2. O coronavírus de morcego RATG13 pode ter obtido a sequência RBD que se conecta ao receptor ACE2 humano por recombinação com o coronavírus do pangolim malaio e o sítio polibásico por recombinação com o coronavírus de morcego RmYN02. 18

Este padrão evolutivo complexo levanta a hipótese de recombinação entre múltiplos genomas virais impactados pela seleção natural antes ou durante o salto evolutivo para a infecção humana.

O SARS-CoV-2 poderia ter sido criado em um laboratório?

Várias evidências científicas indicam que é muito improvável que o SARS-CoV-2 tenha sido criado em um laboratório, seja intencionalmente ou por acidente.

O genoma do SARS-CoV-2 tem várias diferenças de outros coronavírus além dos pares de 12 bases para inserção. O vírus com maior homologia genética é o coronavírus de morcego RaTG13, que compartilha "apenas" 96% de seu genoma com o SARS-CoV-2 (1200 pares de bases nitrogenadas diferentes) nenhuma tecnologia de laboratório pode lidar simultaneamente com modificações de 1200 pares de bases nitrogenadas.

A presença de locais únicos de fixação de açúcar (ligações O-glicosídicas) no genoma do SARS-CoV-2 é outra pista de que o vírus é natural. Os açúcares criam um "escudo de mucina" que protege o vírus do ataque do sistema imunológico. Uma vez que as placas de cultura de tecidos em laboratórios não têm um sistema imunológico, é improvável que tal adaptação apareça em um vírus cultivado em laboratório, essencialmente derrubando a hipótese de que o vírus foi multiplicado na cultura de tecidos.

A presença de um RBD muito semelhante ao do SARS-CoV-2 nos pangolins malaios permite inferir que provavelmente também ocorreu no vírus que foi transmitido a humanos, indicando que a inserção polibásica no local de clivagem pode ter ocorrido durante o período humano. -transmissão humana.

O RBD no SARS-CoV-2 é diferente do SARS-CoV-1, e a conexão do SARS-CoV-2 & # x02019s ao ACE2 não é ideal, o que implica que outros mecanismos de conexão ("down & # x0201d RBD e o sítio de clivagem polibásico que fornece pré-ativação via furina) resultou da seleção natural. Por esse motivo, não só o entendimento de que suas "forças" evoluíram naturalmente, mas também a existência de "pontos fracos" no SARS-CoV-2 sugerem que o o vírus não foi manipulado artificialmente.

O SARS-CoV-2 tem uma alta taxa de mutação?

O genoma do coronavírus é um dos maiores entre os vírus de RNA e é natural que ocorram variações. No entanto, os pesquisadores descobriram que o coronavírus está sofrendo mutações relativamente lentas em comparação com outros vírus de RNA. Isso ocorre em parte porque proteínas de revisão como ExoN (codificadas pela proteína não estrutural Nsp14) são capazes de corrigir alguns erros. A taxa de mutação média é de aproximadamente 8 & # x0202f & # x000d7 & # x0202f10 & # x022124 substituições por nucleotídeo por ano. Como o RNA do SARS-CoV-2 tem quase 30.000 nucleotídeos, são esperadas aproximadamente 23.127 substituições / ano, cerca de 2 por mês. 19 Esses dados foram obtidos recentemente para as cepas presentes na população brasileira, estimadas em 1,3 & # x0202f & # x000d7 & # x0202f10 & # x022123 substituições por nucleotídeo por ano, o equivalente a uma média de 33 variações por ano, que é ligeiramente superior ao média global. Mesmo assim, a taxa de mutação é menor do que no SARS-CoV-1 ou na influenza. Isso não significa que novas cepas de SARS-CoV-2 ainda mais patogênicas do que as que circulam atualmente possam não surgir. Uma razão (mas não a única, e não um critério suficiente) para suspeitar que uma determinada mutação está sendo selecionada porque tem uma consequência fenotípica importante é monitorar se ela está atingindo uma alta frequência na população. Thanks to the extraordinary worldwide collaborative efforts to sequence and publicly share information on the thousands of SARS-CoV-2 genomes, 20 fourteen variants with slightly higher frequencies have already been identified. 21 The majority of these variants have no functional effect, follow a neutral evolutionary dynamic, and often involve mutational hotspots. The most notable among those variants that have reached a relevant frequency is D614G, in which guanine is replaced with adenine in position 23,403 at terminal C of S1 in the spike. In Europe, where G614 began its expansion, the D614 and G614 forms were co-circulating at the beginning of the epidemic, although D614 was more common in most of the countries surveyed. In March 2020, G614 became increasingly common throughout Europe, and by April it dominated the sampling at that time. There is growing evidence that this variant may have an effect on transmission capacity and even on the severity of the COVID-19 infection. The G614 mutation may decrease interaction between the S1 and S2 units, facilitating S1’s detachment from S2 (connected to the viral membrane). Some studies suggest that G614 spread so rapidly through the region because the SARS-CoV-2 with this variant would be more infectious, and perhaps even associated with a higher viral load, but these same studies found no difference in hospitalization rates. 22 Other authors suggest that the predominance of this variant as the pandemic spread (and its low prevalence during the initial stages) could be related to the deletion of a single nucleotide in the TMPRSS2 gene this deletion is frequent in Europeans and North Americans, but rare in Asia. The G614 variant introduces a cleavage site for the protease TMPRSS2. The presence of this variant of a single nucleotide in the TMPRSS2 gene could interfere in the virus-host relationship. 23 It is still not clear whether the G614 variant is a result of natural selection or what it may really mean for the COVID-19 pandemic. Will it make the pandemic more difficult to control? Is it making the SARS-CoV-2 more infectious? Will it affect the development of therapies and treatments? Further studies are needed to address these questions. 24

Molecular epidemiology of the SARS-CoV-2 in Brazil

From the start of the pandemic, Brazil has stood out for its ability to quickly sequence the SARS-CoV-2 genome in Brazilians. These first efforts, since they took place at the very beginning of the pandemic and involved small samples, mirrored another form of propagation through transmission coming from the outside. At first, works sequencing SARS-CoV-2 genomes in the Brazilian population were published, reflecting the reality of patients in São Paulo, 5 Minas Gerais, 25 and Amazonas, 26 for example. More recently a study was published with a larger sample including patients from various regions of Brazil and reflecting local community transmission. To investigate the strains of SARS-CoV-2 circulating in the country, researchers analyzed the genomes of SARS-CoV-2 collected from Brazilian patients infected during the first two months of the COVID-19 outbreak. The samples were collected between February 29 and April 28, 2020, from individuals living in 10 Brazilian states in the southeast (Rio de Janeiro and Espírito Santo), midwest (Federal District), north (Acre, Amapá, and Pará), northeast (Alagoas, Bahia, and Maranhão) and south (Santa Catarina). Only seven individuals reported international travel or contact with people who had traveled. Six different strains of SARS-CoV-2 (A.2, B.1, B.1.1, B.2.1, B.2.2, and B.6) were detected in the samples. The majority of these Brazilian sequences of SARS-CoV-2 were classified as the B.1 clade (95%, n =�), particularly the B.1.1 subclade (92%, n =�). The prevalence of the B.1.1 subclade in this sample (92%) was much higher than that observed in other earlier Brazilian sequences (36%). The B.1.1 clade was the only lineage detected in individuals without recent international travel, while four different strains (B.1, B.1.1, B2.1, and B.6) were detected among the six individuals who reported recent international travel (imported cases) and their contacts. Besides sharing the three nucleotide mutations characteristic of the B.1.1 clade (G28881A, G28882A, G28883C), the sequences in the B.1.1.EU/BR and B.1.1.BR clusters harbor a non-synonymous T29148C mutation in the nucleocapsid protein (I292 T) another non-synonymous T27299C mutation in ORF6 (R33 T) was shared only by sequences in the B.1.1.BR lineage. The T29148C and T27299C mutations were not detected in the other 7551 B.1.1 genomes found worldwide, corroborating the hypothesis that they are synapomorphic traits of the B.1.1.EU/BR and B.1.1.BR clades, respectively. The B.1.1.EU/BR clade was highly prevalent in Minas Gerais and was also detected in the Federal District, while the B.1.1.BR clade was predominant in Rio de Janeiro and also identified in some samples from the north, midwest, and northeast regions. Notably, none of these strains were detected in the most populous state, São Paulo. 27

Another important genomic surveillance study was performed by Brazilian researchers and recently published in the journal Ciência, exhibiting broad knowledge about the epidemic transmission and evolutionary trajectory of the SARS-CoV-2 lineages in Brazil. These authors sequenced 427 genomes of patients residing in 85 municipalities of 18 states across all regions of Brazil and identified over 100 international introductions of strains into Brazil São Paulo accounted for 36% of these imports, Minas Gerais 24%, Ceará 10%, and Rio de Janeiro 8%. They estimated that 76 of the Brazilian strains of SARS-CoV-2 fall into three clades and were introduced from Europe between February 22 and March 11, 2020. This group also showed that clade 1 circulates primarily in the state of São Paulo, clade 2 in 16 states, and clade 3 in the state of Ceará. Clades 1 and 2 represent the majority of these lineages in the states of Pará and Amazonas the latter group is associated with multiple entries, both from within Brazil as well as international. They concluded that changes in mobility may impact the global and the local transmission of SARS-CoV-2, in a sophisticated and elegant combination of genomic and mobility data allied with traditional epidemiological surveillance strategies. 28

These studies clearly demonstrate the significant benefits to the country from investment in research, particularly in terms of aspects that might not attract the attention of researchers abroad. Understanding the molecular epidemiology of the SARS-CoV-2 in a country that spans an entire continent, like Brazil, has a major impact on understanding its evolution and developing public health strategies to combat the virus.

What is the role of the human genome in COVID-19?

All infections have consequences that are related not only to the infectious agent but also to the host. COVID-19 has been shown to be extremely heterogeneous and consequently challenging with regard to understanding its multiple clinical and epidemiological aspects. It is no exaggeration to say that seven months after the first case detected in the world we have more questions than answers.

  • ✓ Why children are infected less frequently and less severely?
  • ✓ Why do some healthy young adults get seriously ill?
  • ✓ Why do many people remain asymptomatic?
  • ✓ Why do many people develop mild cases while others are so serious?
  • ✓ Why do more men die of COVID-19 than women?
  • ✓ Why are certain ethnic groups more affected than others?
  • ✓ Why is such a large portion of infections associated with only a few individuals?
  • ✓ Why do some patients remain RT-PCR positive?
  • ✓ Why do some take so long to become IgG positive?
  • ✓ Why do some respond better to certain treatments?
  • ✓ Why do some take so long to recover from the disease?

These are just some of the questions that the scientific community still does not know how to answer. At least some of the answers to these questions are expected to come from studies that investigate not only the genome of the virus but also the human genome and its interactions with the SARS-CoV-2 genome. Several genes are natural candidates for study, including those that are known to play a crucial role in our immune defense system (as in the case of MHC/HLA and CCR5), those that encode for the membrane receptors that bind to the spike in SARS-CoV-2 (like ACE2), and those that encode for proteases that activate SARS-CoV-2 (like TMPRSS2 and lysosomal cathepsins). To this end, an international research consortium on genetic factors in the human genome has been organized. 29 The most relevant work conducted so far has used techniques that investigate millions of variants in the human genome, in patients with COVID-19 and controls, without indicating candidate genes a priori. 30 This study assessed 1980 patients with severe COVID-19 (defined as hospitalization for respiratory insufficiency and confirmed RT-PCR for SARS-CoV-2) and 2381 participants as controls from Italy and Spain. Greater risk was found among persons with blood type A than other blood types (odds ratio: 1.45 95% CI, 1.20𠄱.75 p =𠋱.48 ×�𢄤), and O type blood had a protective effect compared with other types (odds ratio: 0.65 95% CI, 0.53𠄰.79 p =𠋱.06 ×�𢄥). On chromosome 3, more specifically at 3q21.31, the association peak spanned a cluster of six genes (SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6, and XCR1), several of which have functions that may be relevant to COVID-19. 29 More detailed studies are needed to investigate whether these findings can be replicated and also to understand how and why these genes could impact the relationship between the genome of human host and SARS-CoV-2. Even more intriguing, this cluster of six genes in 3p21.31 was shown to be derived from part of the Neanderthal genome that was inherited by modern humans. 31 Only future studies will determine the evolutionary significance of this finding.

One of the more surprising and intriguing clinical/epidemiological aspects of COVID-19 is the indisputable fact that children rarely experience the more severe forms of the disease, but some display a unique Multisystem Inflammatory Syndrome. These aspects have recently been discussed in the Editorial section of this journal. 32 Emergent studies that indicate substantial differences in gene expression of the ACE2 membrane receptor and TMPRSS2 (in nasal as well as lung epithelial cells) are particularly important in pediatrics. Children have lower expression of these proteins, which are the real entryways to the body for SARS-CoV-2, and that may partly explain why COVID-19 evidently spares the pediatric population compared to adults and the elderly in particular. 33 , 34

Not only genetic variants but also interactions between SARS-CoV-2 and human proteins are being investigated, especially in the cells of the heart and lungs, the two organs most affected by COVID-19. Studies of the �rdiac interactome” indicate the importance of microRNA as biomarkers that predict severity, 35 and research on the interactome of lung cells showed potential ACE2 regulators in the human lung, including genes related to modifications of histones such as HAT1, HDAC2, and KDM5B. 36

Genetic vaccines

Over 320 vaccines for COVID-19 are being developed, and 32 of these are already in clinical trials in humans. The great novelties are “genetic” vaccines, which thanks to genetic engineering and vectors carry copies of SARS-CoV-2 genes (particularly, for the spike) or those that directly inject synthetic mRNA from SARS-CoV-2 to evoke an immune response. These mRNA vaccines lower the risk of integrating into the host’s genome, an advantage of mRNA over DNA vaccines. 37 These genetic vaccines for COVID-19 were developed at an impressive speed, since from previous Coronavirus research, the antigen role of the spike protein and antibodies against it were already known to be fundamental in immunity. A contribution came from the record-breaking speed with which the SARS-CoV-2 genome was sequenced after confirmation of the first cases in China, in turn leading to significant progress in the nucleic acid vaccine platforms that allow the quick production of thousands of copies of the vaccine. One of these mRNA vaccines was the first to enter clinical trials and began to be developed as soon as the genetic sequence of SARS-CoV-2 was published on January 10, 2020. The first 45 volunteers received the vaccine in phase 1 trials on March 16, 2020, 66 days after the publication of the genomic sequence. The phase 1 results of this vaccine were published on July 14, 2020. 38 Even before the phase 1 results publication, phase 2 trials began on May 11, 2020, involving 300 young adults and 50 adults over the age of 55. Phase 3 trials that will involve 30,000 people are underway at the time of writing, and 23,947 participants have enrolled as of Friday, September 11, 2020. The time needed to test and produce vaccines (usually around a decade) was reduced to one year.


3 of Nature’s Greatest Mysteries May Be Solved Thanks to Quantum Biology

Turns out, organisms may be using quantum mechanics to gain evolutionary advantages.

Quantum mechanics is known for weird occurrences and bizarre outcomes. Consider superposition where a particle can be in two places at once, while also occurring in two different states—as a particle and a wave. What about quantum tunneling where a particle can pass through a solid object like a ghost. Or quantum entanglement where two particles form a relationship, be they an inch apart or a thousand light-years away. One particle might also vanish from one area, only to pop up in another. Einstein called this, “Spooky action at a distance.”

Though strange, the field has advanced our understanding of the natural world immensely. Now, by applying quantum mechanics to biology, we're beginning to unravel some of science's biggest and longest running mysteries. The burgeoning field of quantum biology is today, helping us to understand bird migration, photosynthesis, and maybe even our sense of smell.

Since the 1930s, scientists have suspected a quantum phenomenon behind photosynthesis. In 2007, a team of scientists produced the first evidence that this is the case. They hailed from the U.S. Department of Energy’s Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab), at UC-Berkeley. First author Greg Engel, a biophysicist now at the University of Chicago, led the study from which, the field of quantum biology was essentially born.

Quantum mechanics may help solve some of biology's mysteries. By: Varsha Y.S., Wikimedia Commons.

In photosynthesis, plants gather photons or light particles through cells called chromophores. These release quasi-particles called excitons which gather the collected energy and transport it to the reaction center. Here, it can be transformed into chemical energy, which the plant can metabolize. This whole process occurs in one billionth of a second, with close to 100% efficiency. The speed is necessary to avoid energy loss. Such energy can quickly dissipate into heat. Now here’s the missing piece.

Instead of traveling down one pathway or another, Engel and colleagues showed the exciton takes advantage of superposition. Researchers used a green, sulfur-breathing bacterium called Chlorobium tepidum for the experiment. It’s one of the first organisms to ever photosynthesize, and it's been around for over a billion years.

Engel and colleagues brought the bacterium’s temperature down to 77º Kelvin (-321º F or -196º C). Then, they sent short bursts of pulsed laser light through the bacterium's body. They followed the bursts using two-dimensional electronic spectroscopy. Engel and colleagues wanted to know exactly how the energy flowed through it.

What they found was that an exciton travels not in a straight line, but in a wavelike motion. Due to quantum coherence, which states that all parts of a wave stick together, the exciton can, as a wave, feel out all possible pathways, find the most efficient one, and take it. The results of this study were published in the journal Natureza.

Scientists used superposition to explain photosynthesis. By: Jon Sullivan. Wikipedia commons.

Several other studies have observed the same phenomenon, photosynthesis operating through quantum coherence. If we could mimic such a system, we could make super-efficient solar panels and longer-lasting batteries—a crucial requirement if we’re going to transition to all-green tech.

Many scientists feel nervous about applying quantum mechanics to biology. After all, physicists study particles in tightly controlled environments. Whereas, in the wet and chaotic world of biology, things are changing all the time. It's an environment that seems too volatile for superposition to take place in.

MIT physicist Seth Lloyd, using computer simulations, found that the surrounding noise might actually advance an exciton’s progress. Sometimes it gets caught up in the plant’s inner environment. When this occurs, molecular noise might shake it loose.

The European Robin. By: Charles J. Sharp. Wikimedia Commons.

Then there’s the migratory patterns of birds. It’s long been known that birds navigate through an internal, chemical compass that interacts with the Earth’s magnetic field. The thing is, that field is weak. So how do birds pick it up?

In one study published in the journal Natureza, Oxford University researchers worked with the European Robin, who travels as far as thousand miles when cold weather is looming, from as far north as Scandinavia to as far south as North Africa. What they found was, when a photon of sunlight hits the bird’s retina, it releases two unpaired electrons. The spin of each orients itself to the magnetic field.

Physicist Simon Benjamin of Oxford, proved it was chemically possible in a 2008 experiment. He believes it works through quantum entanglement. Besides birds, insects and other organisms might orient themselves this way, as well.

Quantum mechanics may explain how our sense of smell works. Getty Images.

Now, for olfaction. Humans can differentiate between thousands of difference smells. One of the oldest and most distinct senses, science has struggled to understand exactly how it works. We know that molecules make it into the nostrils from the air. Somehow they interact with a receptor inside the nose. But how it distinguishes one substance from another is still unknown.

Rather than mere shape, chemist Luca Turin believes something else is at play. He hails from the BSRC Alexander Fleming institute in Greece. First, a molecule interacts with a receptor in the nose. Then, in Turin's view, an electron in that molecule gets to the other side of the receptor through quantum tunneling. By doing so, it sends a signal to the brain, telling it what molecule this is. Turin said, “Olfaction requires a mechanism that somehow involves the actual chemical composition of the molecule.” As such, quantum tunneling is a natural fit.

In one experiment, the chemist found that two radically different molecules, boranes and Sulphur, smelled the same. Although different in shape, what makes both smell like rotten eggs may be the similar energy content present in their bonds. But far more research will be needed to prove that olfaction is performed on the subatomic level. Even so, the field of quantum biology is starting to reap significant breakthroughs. This could lead to technological innovations, as well as furthering our understanding of the nature of life on Earth.


Researchers Find a New "Hidden Gene" in COVID-19 Virus

A new gene has been identified in SARS-CoV-2—the virus that causes COVID-19—that may have contributed to its unique biology and pandemic potential. SARS-CoV-2 only has about 15 genes, so knowing more about this and other overlapping genes—or “genes within genes”—could have a significant impact on how we combat the virus, scientists say. The description of the new gene, which is also found in a pangolin coronavirus, is published this week in the journal eLife.

“Overlapping genes may be one of an arsenal of ways in which coronaviruses have evolved to replicate efficiently, thwart host immunity, or get themselves transmitted,” said lead author Chase Nelson, a postdoctoral researcher at Academia Sinica in Taiwan and a visiting scientist at the Museum. “Knowing that overlapping genes exist and how they function may reveal new avenues for coronavirus control, for example through antiviral drugs.”

Rather than discrete blocks that convey a particular set of information, genes can be overlapping and multifunctional, with information cryptically encoded depending on where you start “reading” them. Such “overlapping genes” are hard to spot, but they are common in viruses, where one letter in a genome can contribute to two or even three different genes.

“Missing overlapping genes puts us in peril of overlooking important aspects of viral biology,” said Nelson.

Prior to the pandemic, while working at the Museum as a Gerstner Scholar in Bioinformatics and Computational Biology, Nelson developed a computer program that screens genomes for patterns of genetic change that are unique to overlapping genes. For this study, Nelson worked with colleagues from institutions including the Technical University of Munich and the University of California, Berkeley, to apply this software and other methods to new sequence data available for SARS-CoV-2.

The research team identified ORF3d, a new overlapping gene in SARS-CoV-2 that has the potential to encode a protein that is longer than expected by chance alone. They found that this gene is also present in a previously discovered pangolin coronavirus, perhaps reflecting repeated loss or gain of this gene during the evolution of SARS-CoV-2 and related viruses. In addition, ORF3d has been independently identified and shown to elicit a strong antibody response in COVID-19 patients, demonstrating that the new gene’s protein is manufactured during human infection.


Biased Mutation and Selection in RNA Viruses

RNA viruses are responsible for some of the worst pandemics known to mankind, including outbreaks of Influenza, Ebola, and COVID-19. One major challenge in tackling RNA viruses is the fact they are extremely genetically diverse. Nevertheless, they share common features that include their dependence on host cells for replication, and high mutation rates. We set out to search for shared evolutionary characteristics that may aid in gaining a broader understanding of RNA virus evolution, and constructed a phylogeny-based data set spanning thousands of sequences from diverse single-stranded RNA viruses of animals. Strikingly, we found that the vast majority of these viruses have a skewed nucleotide composition, manifested as adenine rich (A-rich) coding sequences. In order to test whether A-richness is driven by selection or by biased mutation processes, we harnessed the effects of incomplete purifying selection at the tips of virus phylogenies. Our results revealed consistent mutational biases toward U rather than A in genomes of all viruses. In +ssRNA viruses, we found that this bias is compensated by selection against U and selection for A, which leads to A-rich genomes. In -ssRNA viruses, the genomic mutational bias toward U on the negative strand manifests as A-rich coding sequences, on the positive strand. We investigated possible reasons for the advantage of A-rich sequences including weakened RNA secondary structures, codon usage bias, and selection for a particular amino acid composition, and conclude that host immune pressures may have led to similar biases in coding sequence composition across very divergent RNA viruses.

Palavras-chave: RNA viruses phylogeny virus evolution.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Molecular Biology and Evolution.

Figuras

PhyVirus data set. Approximately, 65,900…

PhyVirus data set. Approximately, 65,900 coding sequences of pathogenic animal viruses were assembled…

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Nucleotide composition of single-stranded RNA viruses. ( UMA ) Fraction of each nucleotide…

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Use of incomplete purifying selection reveals mutational biases and selection. ( UMA )…

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Mutational bias toward U of SARS-CoV-2 virus. Counts of substitutions from the ancestral…

Codon usage bias analysis of…

Codon usage bias analysis of PhyVirus sequences. CA analyses showing the first and…

Nucleotide content composition of inferred…

Nucleotide content composition of inferred MHC peptides in the PhyVirus data set. MHC…


Antivirals for the pandemic SARS-CoV-2 virus: vaccines and therapeutics

Despite several public health measures such as case isolation, identification and follow-up of contacts, environmental disinfection, social distance, and the use of personal protective equipment have been introduced (Wei & Ren, 2020), in the absence of any antivirals (Kalita et al., 2020 Rahman et al., 2020 Wang et al., 2020b), the disease is spreading at an alarming rate. The new cases of active acute infections are being added to the open COVID-19 database such as NCBI, GSAID, and also to the China National Center for Bioinformation 2019 Novel Coronavirus Resource (2019nCoVR) (Fig. 3), every day, as the case count globally skyrockets. Researchers from across the globe are desperately working round the clock to find ways to slow the spread of the novel coronavirus and to find an effective treatment to control this fatal viral disease. Though, more than 200 clinical trials of SARS-CoV-2 treatments or vaccines that are either ongoing or recruiting patients (Zhou et al., 2020b), till now no recommended therapeutic drug or vaccines are available for the treatment of COVID–19. The WHO suggested and acknowledged the enormous possibilities of drug repurposing approach. As for example, in the mid of March 2020, the WHO announced the ‘SOLIDARITY’ clinical trial for COVID-19 treatments (Khan et al., 2020b).

Figure 3: The dynamic curve showing daily increase in complete genome sequences of SARS-CoV-2 strain (s) from different patients across the globe, and being submitted to the reference databases.

At the outset of the epidemic in Wuhan, China, COVID-19 confirmed patients were treated with interferons-α nebulization, broad-spectrum antibiotics, and few antiviral drugs to reduce the viral load (Shereen et al., 2020 Wang et al., 2020b), however, only remdesivir (GS-5734) has shown promising impact against the virus (Wang et al., 2020b). Since then, various other antiviral drugs including nafamostat, nitazoxanide, ritonavir, aak1, baricitinib, arbidol, ribavirin, penciclovir, chloroquine, favipiravir (T-750) or avigan, hydroxychloroquine and chloroquine EIDD-2801 are being tested in clinical trials (Martinez, 2020 Liu et al., 2020 Wang et al., 2020b). The Food and Drug Administration (FDA) announced the cancellation of the use of hydroxychloroquine in the emergency treatment of coronavirus since this anti-malarial drug can cause serious side effects in patients with having health risks. Clinical trials with the nucleotide analog remdesivir (ClinicalTrials.gov: NCT04257656, NCT04252664, NCT04280705), and protease inhibitors (ClinicalTrials.gov: NCT04255017, NCT04276688) have been done in China and the United States. Remdesivir works against coronaviruses closely related to SARS-CoV-2 in animal models (de Wit et al., 2020 Sheahan et al., 2020a). Remdesivir’s mechanism of action as a nucleotide analog is not clear, however, it targets viral RNA polymerase, and terminates RNA synthesis, leads to incorporation mutagenesis, or both (Amanat & Krammer, 2020). In addition, a combination of the two protease inhibitors, lopinavir and ritonavir, are also being tested in clinical trials (e.g., ClinicalTrials.gov: NCT04264858), and these drugs can inhibit the cytochrome P450 (Amanat & Krammer, 2020 Cao et al., 2020). Antiviral arbidol, a fusion inhibitor has also been under ongoing clinical trials (ClinicalTrials.gov: NCT04287686), and dosing with this drug may act through human ACE2 receptor to neutralize the virus, and prevent lung damage (Amanat & Krammer, 2020). Another interesting option is the use of convalescent serum as treatment clinical trials to test this are ongoing in China (ClinicalTrials.gov: NCT04264858, placebo control, not recruiting yet), and compassionate use of this strategy has recently started in the US (e.g., at Mount Sinai Medical Center, NY). Likewise, transgenic cows derived polyclonal human immunoglobulin G (IgG) could be used, and has been tested for safety in clinical trials (ClinicalTrials.gov: NCT02788188). This strategy was successful for MERS-CoV in animal models (Luke et al., 2016). Many of these trials will have results within few months, and if remdesivir (produced by Gilead) and/or lopinavir plus ritonavir (produced by AbbVie as Kaletra and Aluvia, respectively) show effectiveness, they could potentially be used widely. Considerate use of these drugs has already been reported for SARS-CoV-2 infections (Holshue et al., 2020). The orally bioavailable modified nucleoside analog, β-D-N4-hydroxycytidine (NHC, EIDD-1931), is a broad-spectrum antiviral drug against various unrelated RNA viruses including influenza, Ebola, CoV, and Venezuelan equine encephalitis virus (VEEV) (Reynard et al., 2015 Agostini et al., 2019 Toots et al., 2019). This proven NHC/EIDD-2801 against multiple coronaviruses showed potential antiviral activity against SARS-CoV-2, and recommended for future zoonotic outbreaks of coronaviruses (Sheahan et al., 2020b). Dexamethasone being a steroid reduces inflammation and suppressing immune activation of immune agents, could be inducing the anti-inflammatory effects, and reducing the secretion of cytokines into the lungs (Kupferschmidt, 2020). In a recent recovery trial, COVID-19 patients who received dexamethasone for 10 days had reduced deaths by one-third (Kupferschmidt, 2020). Despite, there are several reports of using corticosteroids in the treatment of SARS-CoV-2, the available data on safety and efficacy of corticosteroids in COVID-19 is controversial since it can delay virus clearing (Li et al., 2020b).

Immunoprophylaxis through passive transfer of antibodies is regarded as an effective method for clinical treatment of infectious diseases. For example, the use of versatile class of mAbs is a new era in infectious disease prevention. This passive immunization overcomes many drawbacks associated with serum therapy and intravenous immunoglobulins preparations in terms of specificity, purity, low risk of blood-borne pathogen contamination and safety (Ter Meulen et al., 2006 Shanmugaraj et al., 2020). Several earlier studies reported the successful generation of neutralizing antibodies in mice against SARS-CoV through experimental vaccination or passive transfer of mAb, and subsequent reduction of viral replication (Traggiai et al., 2004 Sui et al., 2005 Ter Meulen et al., 2006). Thus, mAbs with potent neutralizing activity against SARS-CoV-2 infections could become promising candidates for both prophylactic and therapeutic interventions (Shanmugaraj et al., 2020 Zhou et al., 2020b). Though several polyclonal antibodies from recovered SARS-CoV-2-infected patients have been used to treat SARS-CoV-2 infection, but no SARS-CoV-2-specific neutralizing monoclonal antibodies (mAbs) have been reported so far. Researches are ongoing to develop mAbs and/or their functional fragments as putative prophylactic or therapeutic agents to prevent SARS-CoV-2 infections (Jiang, Hillyer & Du, 2020). The genome of the SARS-CoV-2 virus is closely related to SARS-CoV, and their spike proteins share more than 75% aa sequence identity (Rahman et al. , 2020 Yuan et al., 2020 Zhou et al., 2020b). Researchers have attempted to discover SARS-CoV natural antibodies (nAbs) with potential cross-reactivity, and/or cross-neutralizing activity against SARS-CoV-2 infections (Jiang, Hillyer & Du, 2020). Remarkably, a SARS-CoV-specific human mAb, CR3022, could bind potently with 2019-nCoV RBD (KD of 6.3 nM), and recognize an epitope on the RBD that does not overlap with the ACE2-binding site (Tian et al., 2020). Although, some of the potent SARS-CoV-specific neutralizing antibodies (e.g., m396, CR3014) that target the ACE2 binding site failed to bind SARS-CoV-2 S protein, the CR3022 might have the potential to be developed as candidate therapeutics, alone or in combination with other nAbs, for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 infections (Tian et al., 2020). Furthermore, SARS-CoV RBD-specific polyclonal antibodies have cross-reacted with the SARS-CoV-2 RBD protein, and cross-neutralized SARS-CoV-2 infection in HEK293T cell line firmly expressing the human ACE2 receptor, opening avenues for the development of SARS-CoV RBD-based vaccines that might eventually prevent SARS-CoV-2 and SARS-CoV infection (Jiang, Hillyer & Du, 2020). A human mAb, 47D11, has been developed that binds to a conserved epitope on the spike RBD, and has the ability to cross-neutralize SARS-CoV and SARS-CoV-2 through a mechanism of receptor-binding inhibition (Wang et al., 2020d). This antibody (47D11) would be useful for development of antigen detection tests, and serological assays targeting SARS-CoV-2 (Wang et al., 2020d). It is plausible that SARS-CoV RBD-targeting nAbs could be applied for prophylaxis and treatment of SARS-CoV-2 infection in the absence of SARS-CoV-2-specific vaccines and antibodies, but demands for robust testing. Even as the hunt for a vaccine to treat COVID-19 continues, a classic adaptive immunotherapy known as convalescent plasma (CP) therapy that was successfully applied over the past two decades to treat SARS, MERS, and 2009 H1N1 outbreaks with satisfactory efficacy and safety (Cheng et al., 2005 Hung et al., 2011 Ko et al., 2018) holds good promise. In a recent pilot study, Duan et al. reported that CP therapy was found to be well tolerated and could potentially improve the clinical outcomes through neutralizing viremia in severe COVID-19 cases (Duan et al., 2020). One dose of CP with a high concentration of neutralizing antibodies can rapidly reduce the viral load, and tends to improve clinical outcomes. However, the optimal dose and treatment time point, as well as the definite clinical benefits of CP therapy should be further investigated in randomized clinical studies.

Vaccines are the most effective and economical means to prevent and control the infectious viral diseases (Zhang et al., 2020a). There are multiple attempts in progress to develop such a vaccine following previously described strategies for SARS-CoV and MERS-CoV which might be effective against SARS-CoV-2. Currently, more than 90 vaccines are being developed against SARS-CoV-2 by different research teams in companies and universities across the world. Major vaccine platforms include traditional recombinant protein, replicating and non-replicating viral vectors, and nucleic acid DNA and mRNA approaches (Corey et al., 2020). At least six groups have already begun injecting formulations into volunteers in safety trials others have started testing in animals. A research group led by Professor Sarah Gilbert of Oxford University developed an adenovirus (ChAdOx1)-based vaccine, the ‘ChAdOx1 nCoV-19’ targeting the spike protein of the SARS-CoV-2, and two healthy volunteers have been immunized on 24 April, 2020 as the first clinical trial of this vaccine (Lane, 2020). Gao et al. (2020) have developed an inactivated vaccine candidate (PiCoVacc), which induced SARS-CoV-2-specific neutralizing antibodies in mice, rats and non-human primates. However, inactivated and attenuated virus vaccines have a wide range of disadvantages and side effects including inappropriate for highly immunosuppressed individuals (Shang et al., 2020b), phenotypic or genotypic reversion is possible and can still cause some disease (Regla-Nava et al., 2015). Alternatively, putative protective antigen/peptides vaccine candidate for SARS-CoV-2 should be considered on the basis immunogenicity (Wang et al., 2020d). Moreover, subunit vaccines may be target specific, well-defined neutralizing epitopes with improved immunogenicity and/or efficacy (Zhang et al., 2020a Wang et al., 2020e).

With the advancement in immunoinformatics and computational biology, it is now possible to accelerate the vaccine development (Rahman et al., 2020 Zhang et al., 2020a), and these methods have surpassed the conventional methods. Quite a good number of vaccines are in the pipeline against SARS-CoV-2. An mRNA-based vaccine (mRNA-1273) co-developed by Moderna (a company based in Cambridge, Massachusetts) and the Vaccine Research Center at the National Institutes of Health, like many of the other SARS-CoV-2 vaccines in development, is designed to train the immune system to make antibodies that recognize and block the S protein that the virus uses to enter human cells (Callaway, Cyranoski & Mallapaty, 2020). And this vaccine is currently the furthest along, and has already started the phase I trial (ClinicalTrials.gov: NCT04283461) in human and animals (Amanat & Krammer, 2020). Preclinical trials of another DNA-based vaccine candidate, INO-4800 demonstrated as a promising candidate to protect against the novel coronavirus SARS-CoV-2 (Inovio, 2020). INO-4800 targets the major surface antigen S protein of SARS-CoV-2 virus, and induced antibodies to block SARS-CoV-2 S binding to the host ACE2 receptor. Vaccination with INO-4800 generated near-100% seroconversion, robust binding and neutralizing antibody as well as T cell responses in mice and guinea pigs (Inovio, 2020). The Centre for Disease Control and Prevention (CDC), China is working to develop an inactivated virus vaccine (Cheung et al., 2020). An mRNA-based vaccine’s sample prepared by Stermirna Therapeutics will be available soon (Xinhua, 2020). The GeoVax and BravoVax (Wuhan, China) is working to develop a Modified Vaccina Ankara (MVA) based vaccine (Geo-Vax, 2020). In addition, the Clover Biopharmaceuticals is trying to develop a recombinant 2019-nCoV S protein subunit-trimer based vaccine (Clover, 2020). Another biopharmaceutical company Curevac (Germany) is working on a similar vaccine but is still in the pre-clinical phase. Additional approaches in the pre-clinical stage include viral-vector-based vaccines (focused on the S protein, e.g., Vaxart, Geovax, University of Oxford, and Cansino Biologics), recombinant-protein-based vaccines (focused on the S protein, e.g., ExpresS2ion, iBio, Novavax, Baylor College of Medicine, University of Queensland, and Sichuan Clover Biopharmaceuticals), DNA vaccines (focused on the S protein, e.g., Inovio and Applied DNA Sciences), live attenuated vaccines (Codagenix with the Serum Institute of India, etc.), and inactivated virus vaccines (Amanat & Krammer, 2020). All of these approaches have advantages and disadvantages, thus, it is not possible to predict which strategy will be faster or more successful. Two multinational company, Johnson & Johnson (J&J) Johnson & Johnson (2020) and Sanofi (2020) recently joined efforts to develop SARS-CoV-2 vaccines using an experimental adenovirus vector platform, and a process similar to the process used for their approved Flublok recombinant influenza virus vaccine (Zhou et al., 2006). This vaccine may be available within months, if not years, from being ready for use in the human population (Amanat & Krammer, 2020).

Being an RNA virus, genome-wide nucleotide mutations and aa mutations and/or substitutions (Table 1) have already been reported in different SARS-CoV-2 strains from across the globe (Huang et al., 2020 Islam et al., 2020 Phan, 2020 Yin, 2020 Wang et al., 2020e). Therefore, it is critical to develop vaccines with strong efficacy and safety targeting this SARS-CoV-2 to prevent its infection in humans. The structural divergence in the RBD and NTD segments of the S protein in SARS-CoV-2 is main focus of vaccine candidate designing, selection, and development (Rahman et al., 2020). Therefore, multi-epitope based vaccines targeting the full-length S protein and its structural domains (RBD, NTD, S1 and S2 subunits), M, E and N proteins can play a great role in fighting against this SARS-Cov-2 virus rather than a single-epitope vaccine (Rahman et al., 2020 Zhang et al., 2020a).


Does a virtuous person really need to eat bugs and oysters?

If the above reasoning has left you convinced that you should care a little more about what you eat but not quite ready to consider switching purely to non-sentient food sources, Prof. Bobier reminds you not to feel too bad about yourself. As he explained in an email to BigThink:

"Virtue ethics is about progressing in virtue — in some formulations of VE, no one is virtuous rather, we all strive to become virtuous. Moral progress is part and parcel of striving to live a good human life."

It is also important to remember that his article is neither explicitly giving dietary advice nor providing an exhaustive list of foods to eat it is only offering a new way to look at the philosophy and morality of food. Virtue ethics is flexible, and at no point does it deem eating meat taboo. Some people, like those living in places where alternatives are not available, might even have to eat meat to live a good life.

There are lots of details to consider when deciding what should go on your plate, as the professor explains:

"We tend to look at the food on our plate without thinking about where that food came from and its broader impact. This was certainly my case when I was growing up. Yet what we eat has ramifications for animals (e.g., pain, distress, death), other people (e.g., farm workers), businesses (e.g., small farmers and big agricultural companies), the environment (e.g., deforestation, animal waste), and ourselves (e.g., healthy living)."

We should all reflect about the implications of the food on our plates. Even if you can't dine like a saint, trying to be a little more virtuous could mean a lot.


Assista o vídeo: A jeśli koronawirus zostanie z nami na zawsze? Koronawirus na celowniku (Agosto 2022).