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A. Introdução à Mecânica Molecular e Dinâmica Molecular - Biologia

A. Introdução à Mecânica Molecular e Dinâmica Molecular - Biologia



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Modelagem de modelagem e química computacional são partes importantes da bioquímica moderna. Para as proteínas, algumas dessas conformações podem se concentrar em torno de uma conformações médias situadas em um mínimo de energia local ou global, separadas umas das outras por barreiras de energia de ativação.

Em contraste com pequenas moléculas cuja estrutura pode ser minimizada usando a mecânica quântica ab initio ou semi-empírica (usando programas como o Spartan), grandes estruturas moleculares (como DNA, RNA, proteínas e seus complexos) devem ser minimizadas usando a mecânica molecular, com base em Leis de Newton. Os átomos são tratados como massas e ligações como molas com constantes de força apropriadas. Um campo de força, contendo todos os parâmetros relevantes para determinado átomo (por exemplo sp3, sp2, sp2 aromático e sp C) e tipos de ligação é usado para resolver equações de energia que somam todas as energias sobre todos os átomos e ligações na molécula. Essas energias incluem interações entre átomos ligados (alongamento, flexão, torção, sacudidela) e aquelas entre átomos não ligados (eletrostáticos e van der Waals). Para cálculos de minimizações, as posições dos átomos dentro de uma molécula devem ser movidas de forma sistemática ou aleatória e a energia recalculada com o objetivo de encontrar uma energia mais baixa e, portanto, uma molécula mais estável. Os cálculos de minimização não podem sondar todo o espaço conformacional e não podem mover facilmente uma estrutura de um mínimo local para um mínimo global se dois estiverem separados por uma grande barreira de energia. Minimizações de energia geralmente são feitas na ausência de solvente. Um campo de força comum usado para macromoléculas é CHARMM, AMBER e GROMOS. Os parâmetros para o tipo específico de átomo em uma determinada ligação incluem massa atômica, raio de van der Waals, carga parcial dos átomos (da mecânica quântica) e comprimento da ligação (a partir de dados de difração de elétrons), ângulos e constantes de força para ligações (modeladas como molas, obtidas do IR). Esses parâmetros são derivados de experimentos e cálculos teóricos (geralmente de mecânica quântica) em pequenas moléculas orgânicas. Uma equação de energia potencial composta de termos de alongamento de ligação, flexão de ângulo e mudanças de ângulo de torção (interações ligadas), bem como interações eletrostáticas e de van der Waals (não ligadas), é então resolvida (descrito abaixo).

O objetivo da dinâmica molecular é simular as mudanças reais em uma molécula em função do tempo depois que uma entrada de energia (aplicação de calor em uma temperatura mais alta) é adicionada a uma molécula em equilíbrio. Para tornar a simulação realista, a estrutura é colocada em um "banho" de milhares de moléculas de água. Conforme descrito abaixo, se as energias dos átomos em uma molécula grande são conhecidas, as forças que agem sobre esses átomos podem ser deduzidas. A partir da Segunda Lei de Newton (F = ma), a velocidade ou mudança de posição de um átomo na estrutura com o tempo pode ser determinada. Se a simulação dinâmica pode ser executada por um período de tempo longo o suficiente, conformações alternativas (talvez aquelas centradas em torno de um mínimo global, bem como aquelas próximas no espaço de energia - um mínimo local) podem ser amostradas. Ao determinar qual fração das conformações simuladas se assemelha às duas conformações alternativas, o ΔG para a interconversão dos dois estados pode ser calculado. Como você pode imaginar, esses cálculos exigem muito tempo do computador. Eles fornecem informações muito importantes, no entanto, uma vez que as alterações conformacionais das proteínas são frequentemente, senão sempre associadas à ligação de uma molécula biológica a um parceiro de ligação. Experimentos in silico oferecem pistas importantes e suporte para resultados obtidos usando outros métodos de estudo.

A mecânica molecular (MM) e a dinâmica molecular (MD) se tornaram uma ferramenta poderosa na análise e previsão de propriedades de estruturas biológicas complexas. O Prêmio Nobel de Química em 2013 foi concedido a Martin Karplus, Michael Levitt e Arieh Warshel "pelo desenvolvimento de modelos multiescala para sistemas químicos complexos". Karplus, em particular, desenvolveu grande parte da base atual para simulações de MD.


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