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Genética, anemia falciforme

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A anemia falciforme é autossômica recessiva. Então, por que é um exemplo de alelos codominantes? Achei que a pessoa com traço falciforme fosse heterozigota porque um de seus alelos é recessivo e o outro é dominante, que não é codominante.


Se os alelos são "codominantes", "recessivos" ou "dominantes", depende do nível em que você olha para eles.

Se você olhar do ponto de vista do organismo "saudável versus doente", então a anemia falciforme é "recessiva" porque o indivíduo só fica doente quando tem ambos os alelos falciformes.

Se você olhar de novo do ponto de vista do organismo, mas desta vez olhando também para a característica, então você descobrirá que (se dissermos "A" é o alelo anêmico e "N" é o alelo normal) AN tem um traço diferente (chamado de célula falciforme traço) do que NN, então você poderia dizer que os alelos são codominantes porque tanto o A quanto o N "fazem algo" no heterozigoto.

Se você olhar no nível molecular, novamente você descobrirá que a anemia falciforme é codominante. O gene codifica o gene beta da hemoglobina. Portanto, se você tiver AN, então um de seus alelos estará codificando para a hemoglobina defeituosa e o outro estará codificando para a normal. Portanto, você teria 2 tipos de hemoglobina em seu sangue, o que significa que é "codominante".


"Anemia falciforme: rastreando uma mutação": um laboratório de aprendizado interativo que comunica os princípios básicos da genética e da biologia celular

"Anemia falciforme: rastreando uma mutação" é uma experiência de biologia de um dia inteiro, baseada em pesquisas, para alunos do ensino médio matriculados em cursos de genética ou biologia avançada. Na experiência, os alunos usam a digestão com endonuclease de restrição, eletroforese em gel de acetato de celulose e microscopia para descobrir quais dos três pacientes putativos têm o genótipo / fenótipo da célula falciforme usando DNA e amostras de sangue de camundongos do tipo selvagem e transgênicos que carregam uma mutação falciforme. A abordagem de resolução de problemas baseada em investigação facilita a compreensão dos alunos dos conceitos básicos de genética e biologia celular e molecular e fornece experiência com ferramentas contemporâneas de biotecnologia. Também leva à apreciação dos alunos sobre as causas e consequências desta doença genética, que é relativamente comum em indivíduos de ascendência africana, e aumenta sua compreensão dos primeiros princípios da genética. Este protocolo fornece um aprendizado ideal quando conduzido por facilitadores bem treinados (incluindo o professor da sala de aula) e realizado em pequenos grupos (proporção de 6: 1 aluno para professor). Esta experiência de alta qualidade pode ser oferecida a um grande número de alunos a um custo relativamente baixo e é especialmente eficaz em colaboração com um museu de ciências e / ou universidade local. Nos últimos 15 anos, & gt12.000 alunos concluíram esta experiência de aprendizagem baseada em pesquisas e demonstraram um aumento consistente e substancial em sua compreensão da doença e da genética em geral.

Palavras-chave: Acetato de celulose genética baseada em investigação aprendizagem restrição digestão falciforme.

Copyright © 2016 The American Physiological Society.

Figuras

Pontuações pré e pós-teste (porcentagem ...

Pontuações pré e pós-teste (porcentagem correta) para alunos do ensino médio que fazem este módulo ...


Condições de saúde relacionadas a mudanças genéticas

Beta talassemia

Quase 400 mutações no HBB gene foi encontrado para causar talassemia beta. A maioria das mutações envolve uma mudança em um único bloco de construção do DNA (nucleotídeo) dentro ou perto do HBB gene. Outras mutações inserem ou excluem um pequeno número de nucleotídeos no HBB gene.

HBB mutações genéticas que diminuem a produção de beta-globina resultam em uma condição chamada beta-plus (β +) talassemia. Mutações que impedem as células de produzir qualquer beta-globina resultam em beta-zero (β 0) talassemia.

Problemas com as subunidades que compõem a hemoglobina, incluindo baixos níveis de beta-globina, reduzem ou eliminam a produção dessa molécula. A falta de hemoglobina interrompe o desenvolvimento normal dos glóbulos vermelhos. A falta de glóbulos vermelhos maduros pode reduzir a quantidade de oxigênio que é entregue aos tecidos abaixo do necessário para satisfazer as necessidades de energia do corpo. A falta de oxigênio nos tecidos do corpo pode levar a um crescimento deficiente, danos a órgãos e outros problemas de saúde associados à talassemia beta.

Metemoglobinemia, tipo beta-globina

Mais de 10 mutações no HBB gene foi encontrado para causar metemoglobinemia, tipo beta-globina, que é uma condição que altera a hemoglobina nos glóbulos vermelhos. Essas mutações geralmente afetam a região da proteína que se liga ao heme. Para que a hemoglobina se ligue ao oxigênio, o ferro dentro da molécula heme precisa estar em uma forma chamada ferro ferroso (Fe 2+). O ferro dentro do heme pode mudar para outra forma de ferro chamada ferro férrico (Fe 3+), que não pode se ligar ao oxigênio. A hemoglobina que contém ferro férrico é conhecida como metemoglobina e não é capaz de fornecer oxigênio aos tecidos do corpo de maneira eficiente.

Na metemoglobinemia, tipo beta-globina, mutações no HBB O gene altera a proteína beta-globina e promove a mudança do ferro heme de ferroso para férrico. Essa hemoglobina alterada dá ao sangue uma cor marrom e causa uma aparência azulada da pele, lábios e unhas (cianose). Os sinais e sintomas da metemoglobinemia, do tipo beta-globina, geralmente se limitam à cianose, que não causa problemas de saúde. No entanto, em casos raros, metemoglobinemia grave do tipo beta-globina pode causar dores de cabeça, fraqueza e fadiga.

Doença falciforme

A anemia falciforme (também chamada de doença falciforme homozigótica ou doença HbSS) é a forma mais comum de doença falciforme. Esta forma é causada por uma mutação específica no HBB gene que resulta na produção de uma versão anormal da beta-globina chamada hemoglobina S ou HbS. Nessa condição, a hemoglobina S substitui ambas as subunidades da beta-globina na hemoglobina. A mutação que causa a hemoglobina S altera um único bloco de construção de proteína (aminoácido) na beta-globina. Especificamente, o aminoácido ácido glutâmico é substituído pelo aminoácido valina na posição 6 na beta-globina, escrita como Glu6Val ou E6V. A substituição do ácido glutâmico pela valina faz com que as subunidades anormais da hemoglobina S se unam e formem moléculas longas e rígidas que dobram os glóbulos vermelhos em forma de foice (crescente). As células em forma de foice morrem prematuramente, o que pode levar à escassez de glóbulos vermelhos (anemia). As células em forma de foice são rígidas e podem bloquear pequenos vasos sanguíneos, causando dor intensa e danos aos órgãos.

Mutações no HBB gene também pode causar outras anormalidades na beta-globina, levando a outros tipos de doença falciforme. Essas formas anormais de beta-globina são frequentemente designadas por letras do alfabeto ou às vezes por um nome. Nestes outros tipos de doença falciforme, apenas uma subunidade de beta-globina é substituída pela hemoglobina S. A outra subunidade de beta-globina é substituída por uma variante anormal diferente, como hemoglobina C ou hemoglobina E.

Na doença de hemoglobina SC (HbSC), as subunidades de beta-globina são substituídas por hemoglobina S e hemoglobina C. A hemoglobina C ocorre quando o aminoácido lisina substitui o aminoácido ácido glutâmico na posição 6 na beta-globina (escrito Glu6Lys ou E6K). A gravidade da doença da hemoglobina SC é variável, mas pode ser tão grave quanto a anemia falciforme. A hemoglobina E (HbE) é causada quando o aminoácido ácido glutâmico é substituído pelo aminoácido lisina na posição 26 na beta-globina (escrita Glu26Lys ou E26K). Em alguns casos, a mutação da hemoglobina E está presente com a hemoglobina S. Nesses casos, uma pessoa pode ter sinais e sintomas mais graves associados à anemia falciforme, como episódios de dor, anemia e função anormal do baço.

Outras condições, conhecidas como talassemia beta falciforme de hemoglobina (HbSBetaThal), são causadas quando mutações que produzem hemoglobina S e talassemia beta ocorrem juntas. Mutações que combinam doença falciforme com talassemia beta-zero (β 0) levam à doença grave, enquanto a doença falciforme combinada com talassemia beta-plus (β +) é geralmente mais branda.

Outros transtornos

Centenas de variações foram identificadas no HBB gene. Essas mudanças resultam na produção de diferentes versões de beta-globina. Algumas dessas variações não causam sinais ou sintomas perceptíveis e são encontradas quando o exame de sangue é feito por outros motivos, enquanto outros HBB variações genéticas podem afetar a saúde de uma pessoa. Duas das variantes mais comuns são a hemoglobina C e a hemoglobina E.

A hemoglobina C (HbC), causada pela mutação Glu6Lys na beta-globina, é mais comum em pessoas de ascendência africana ocidental do que em outras populações. Pessoas que têm duas subunidades de hemoglobina C em sua hemoglobina, em vez da beta-globina normal, têm uma condição leve chamada doença da hemoglobina C. Essa condição costuma causar anemia crônica, na qual os glóbulos vermelhos são quebrados prematuramente.

A hemoglobina E (HbE), causada pela mutação Glu26Lys na beta-globina, é uma variante da hemoglobina mais comumente encontrada na população do sudeste asiático. Quando uma pessoa tem duas subunidades de hemoglobina E em sua hemoglobina no lugar da beta-globina, pode ocorrer uma anemia leve chamada hemoglobina E. Em alguns casos, as mutações que produzem hemoglobina E e beta talassemia são encontradas juntas. Pessoas com esta combinação de hemoglobina podem ter sinais e sintomas que variam de anemia leve a talassemia grave grave.


Genética, anemia falciforme - Biologia

Ficou claro que as moléculas de hemoglobina de pessoas com anemia falciforme migraram em uma taxa diferente e, portanto, acabaram em um local diferente no gel, da hemoglobina de pessoas normais (diagrama, partes aeb). O que foi ainda mais interessante foi a observação de que os indivíduos com traço falciforme tinham cerca de metade da hemoglobina normal e metade da célula falciforme, cada tipo constituindo 50% do conteúdo de qualquer hemácia (parte c do diagrama). Para confirmar esta última conclusão, o perfil eletroforético de pessoas com traço falciforme poderia ser duplicado simplesmente misturando-se a célula falciforme e a hemoglobina normal e administrando-as independentemente em um gel eletroforético (diagrama, parte d). Esses resultados se encaixam perfeitamente com uma interpretação da doença como hereditária de um modo simples de Mendel, mostrando dominância incompleta. Aqui, então, estava o primeiro caso verificado de uma doença genética que poderia ser localizada em um defeito na estrutura de uma molécula de proteína específica. A anemia falciforme tornou-se, portanto, a primeira de uma longa linha do que veio a ser chamado de doenças moleculares. Milhares dessas doenças (a maioria delas bastante raras), incluindo mais de 150 mutantes da hemoglobina sozinha, são agora conhecidas.

B. Célula falciforme e hemoglobina normal

Mas qual era o defeito real da hemoglobina falciforme? Embora investiguemos esta questão com mais detalhes em um estudo de caso posterior (Web Page on Protein Structure), por enquanto será útil pelo menos delinear os antecedentes da descoberta do que exatamente tornou a hemoglobina falciforme diferente do normal hemoglobina. É a história de uma das primeiras identificações da base molecular de uma doença.

Mais uma vez, Linus Pauling da Caltech, um dos mais produtivos e imaginativos químicos biológicos do século XX (com os colegas de trabalho Harvey Itano, formado pela St. Louis University Medical School, IC Wells e SJ Singer) voltou sua atenção para determinar o diferença real entre as moléculas de hemoglobina normal e falciforme. Quebrando as moléculas de proteína em fragmentos mais curtos, chamados de peptídeos, Pauling e colegas submeteram esses fragmentos a outra técnica de separação chamada cromatografia em papel.

Quando este procedimento é aplicado a amostras de moléculas de hemoglobina normais e mutantes (cadeias alfa e beta) que foram quebradas em peptídeos específicos, todos os pontos são iguais - exceto por um ponto crucial (mostrado escurecido no final cromatograma abaixo), que representa a diferença entre a célula falciforme e a hemoglobina normal.

Cromatografia de papel bidimensional de hemonglobinas normais (hemoglobina A) e mutantes (célula falciforme, hemoglobina S). O círculo em vermelho representa a posição do peptídeo. Stryer, Biochemistry, 1995

O fato de que os pontos migram para locais diferentes no cromatograma indica que suas estruturas moleculares devem ser um pouco diferentes. Pauling e seus colegas estavam convencidos de que a diferença poderia ser não mais do que um ou dois aminoácidos, mas coube ao bioquímico Vernon Ingram, do Conselho de Pesquisa Médica de Londres, demonstrar isso diretamente. Pegando o único peptídeo aberrante e analisando-o um aminoácido por vez, Ingram mostrou que a hemoglobina falciforme diferia da hemoglobina normal por um único aminoácido, a posição número 6 na cadeia beta da hemoglobina. Essa pequena diferença molecular fez a enorme diferença na vida das pessoas entre boa saúde e doença.

C. Descobrindo a diferença entre hemoglobina normal e hemoglobina falciforme

Royer Jr., W.E. "Análise cristalográfica de alta resolução de hemoglobina dimérica cooperativa", J. Mol. Biol., 235, 657. Oxyhemoglobin PDB coordinates, Brookhaven Protein Data Bank.

Na estrutura geral, como já aprendemos, uma molécula de hemoglobina completa consiste em quatro cadeias polipeptídicas separadas (ou seja, cada uma uma longa cadeia, ou polímero, de aminoácidos unidos ponta a ponta) de dois tipos, designados alfa e cadeias beta. As duas cadeias a são semelhantes (o que significa que têm exatamente a mesma sequência de aminoácidos), enquanto as duas cadeias beta também são semelhantes.

Para se familiarizar com a estrutura da molécula de hemoglobina intacta, clique aqui. (O plugin Chime é necessário para visualizar esta molécula interativamente.)

Você pode girar a molécula clicando nela e mantendo o botão do mouse pressionado.

  • Mantenha o botão do mouse pressionado, escolha-Selecionar-Resíduo-HEM
  • Mantenha o botão do mouse pressionado, escolha-Exibir-Spacefill-Van der Waals Radii
  • Mantenha pressionado o botão do mouse, escolha-selecione-mude a cor para vermelho

Certifique-se de distinguir as quatro subunidades (as duas cadeias a e as duas b). Observe as posições relativas das cadeias a e b entre si. A hemoglobina é chamada de tetrâmero porque a molécula como um todo é composta de quatro subunidades, ou partes. Encontre o grupo heme baseado em porfirina e observe como ele está "protegido" em uma espécie de sulco dentro de cada cadeia polipeptídica.

  • Mantenha o botão do mouse pressionado, escolha-Selecionar-Resíduo-HEM
  • Mantenha o botão do mouse pressionado, escolha-Exibir-Spacefill-Van der Waals Radii
  • Mantenha o botão do mouse pressionado, escolha-Selecionar-Proteína-Proteína
  • Mantenha o botão do mouse pressionado, escolha-Selecionar-Ocultar-Ocultar Selecionado

Você também pode alternar entre vários modos convencionais de representação da estrutura molecular: o preenchimento do espaço, formas de bola e bastão, arame e fita, mantendo pressionado o botão do mouse e escolhendo Exibir. Como você aprenderá mais tarde, cada um fornece um tipo diferente de informação sobre a forma geral da molécula e algumas de suas características estruturais específicas.

Na hemoglobina falciforme, as duas cadeias alfa são normais, o efeito da mutação reside apenas na posição # 6 nas duas cadeias beta (as cadeias beta mutantes são referidas como cadeias "S", conforme explicado no Quadro de Terminologia abaixo). Como mencionado acima, cada polipeptídeo a e b é dobrado e abriga uma estrutura de anel especial, o grupo heme, que consiste em um anel de porfirina em cujo centro é um átomo de ferro ligado por quatro ligações covalentes coordenadas a quatro nitrogênios da porfirina. É esse ferro ao qual o oxigênio se liga (. Toda a estrutura da porfirina é chamada de grupo protético, um termo geral na química de proteínas para se referir a porções não polipeptídicas da molécula que geralmente são os locais funcionalmente ativos.

  • Mantenha o botão do mouse pressionado, escolha Display-Ball e Stick
  • Remova o HOH, mantenha o botão do mouse pressionado, escolha-Selecionar-Residue-HOH
  • Mantenha o botão do mouse pressionado, escolha-Selecionar-Ocultar-Ocultar Selecionado

Tutorial de hemoglobina falciforme por Eric Martz, da Universidade de Massachusetts

O gráfico abaixo resume parte da terminologia que encontramos ao discutir os vários tipos de hemoglobinas e suas manifestações clínicas. Estude este gráfico e aprenda os significados específicos desses termos. Eles o ajudarão a saber exatamente que aspecto da anemia falciforme ou que componente do sistema genético ou molecular está sendo discutido.

Hemoglobina normal (refere-se à molécula inteira)

Hemoglobina falciforme (mutante homozigoto)

Gene para cadeia alfa de hemoglobina normal

Gene para cadeia beta de hemoglobina normal

Gene para a cadeia beta da hemoglobina mutante, a hemoglobina falciforme

Estrutura da molécula de hemoglobina normal (HbA):

2 cadeias alfa e 2 beta

Estrutura da molécula da doença falciforme:

Composição da hemoglobina em pessoas com doença falciforme

Todas as moléculas de hemoglobina consistem em cadeias de 2 alfa e 2 s

Composição da hemoglobina em pessoas com traço falciforme:

Metade de suas moléculas de hemoglobina consiste em 2 cadeias alfa e 2 beta, e a outra metade consiste em 2 cadeias alfa e 2 s

A diferença em um aminoácido nas cadeias b da hemoglobina falciforme deve afetar a maneira como as moléculas interagem umas com as outras. Pauling fez uma previsão notável sobre essa diferença em 1949, quando escreveu: "Vamos propor que haja uma região de superfície na ... molécula de hemoglobina da anemia falciforme que está ausente na molécula normal e que tem uma configuração complementar a um região diferente da superfície da molécula de hemoglobina.... Sob as condições apropriadas & # 91 como em baixo oxigênio ou pressão de ar & # 93, então, as moléculas de hemoglobina da anemia falciforme podem ser capazes de interagir umas com as outras nesses locais o suficiente para causar pelo menos um alinhamento parcial das moléculas dentro da célula, resultando na ... membrana do eritrócito sendo distorcida para acomodar as estruturas agora relativamente rígidas dentro de seus limites. "

Muitos anos depois, foi mostrado que o aminoácido que é substituído na posição # 6 na cadeia beta forma uma protrusão que acidentalmente se encaixa em um local complementar na cadeia beta de outras moléculas de hemoglobina na célula, permitindo assim que as moléculas enganchar como pedaços de blocos de jogo chamados legos. O resultado é, como Pauling previu, que, em vez de permanecer em solução, as moléculas de hemoglobina da célula falciforme se fixam (agregam-se) e se tornam rígidas, precipitando-se da solução e causando o colapso dos eritrócitos. As primeiras micrografias eletrônicas feitas na época mostraram dramaticamente que na hemoglobina falciforme, as moléculas se alinham em longas fibras dentro da célula (ver Fig. 4) formando cristais em forma de trapézio que têm quase o mesmo formato de uma célula falciforme. Por que isso acontece quando a tensão de oxigênio está baixa e a hemoglobina se torna desoxigenada, será discutido mais tarde.

Micrografia eletrônica de uma fibra com coloração negativa de desoxiemoglobina S & # 91From G. Rykes, R.H. Crepeau e S.J. Edelstein. Nature 272 (1978): 509. & # 93

Micrografia eletrônica de uma célula falciforme seccionada em um plano perpendicular ao eixo longo da célula, mostrando empacotamento próximo de unidades hexagonais, cada uma medindo aproximadamente 150 A entre lados opostos (Stetson, J. Exp. Med. 123: 341-346, 1966 .)

É interessante notar que estudos in vitro (utilizando soluções de hemoglobina extraídas de glóbulos vermelhos) de desoxigenação e reoxigenação da hemoglobina falciforme indicam que o processo é reversível, ou seja, à medida que a concentração de oxigênio diminui, as moléculas de hemoglobina se polimerizam e formam cristais, mas à medida que a concentração de oxigênio aumenta novamente, as moléculas de hemoglobina podem despolimerizar e retornar ao seu estado solúvel. Isso pode ser escrito como:

No entanto, quando testes experimentais in vivo semelhantes são executados na hemoglobina falciforme em glóbulos vermelhos inteiros, o processo só foi reversível até um determinado período de tempo de exposição. Depois de várias horas, o processo não pôde mais ser revertido. As razões para isso remontam à nossa pergunta anterior sobre qual era o efeito exato da mutação no glóbulo vermelho e seu conteúdo. Quando uma célula falciforme de longo prazo é quebrada e um "fantasma" preparado, mesmo com a hemoglobina extraída, a célula mantém sua forma falciforme.

Pergunta no texto 5: Qual é a hipótese de você ser a causa desse fenômeno e como isso se relacionaria com a conclusão anterior de que a hemoglobina, e não outros componentes celulares, é o local do efeito da mutação?

A noção de que a anemia falciforme resulta de uma substituição de aminoácido específica em um polipeptídeo foi reforçada pela descoberta, na mesma época, de outras variantes da hemoglobina com propriedades moleculares e fisiológicas distintas. Em meados da década de 1940, descobriu-se que a hemoglobina F, ou hemoglobina fetal, tem uma mobilidade eletroforética e uma afinidade diferente (maior) pelo oxigênio do que a hemoglobina adulta (a hemoglobina fetal é produzida pelo feto durante a gestação e é lentamente substituída pela síntese do forma adulta nos primeiros meses de vida, a maior afinidade da hemoglobina fetal pelo oxigênio facilita a transferência de oxigênio através da placenta do sangue da mãe para o do feto). A hemoglobina F também foi encontrada para ter uma sequência de aminoácidos diferente, de fato produzindo uma cadeia distinta, a cadeia g (gama) em vez da cadeia b, durante a maior parte da vida fetal (para mais detalhes, ver Stryer, p. 154). Então, no início dos anos 1950, duas outras condições baseadas na hemoglobina, designadas Hemoglobina C e Hemoglobina D, foram descobertas por Harvey Itano em duas famílias distintas. Essas hemoglobinas também apresentaram diferentes mobilidades eletroforéticas e diferentes sequências de aminoácidos, bem como efeitos fisiológicos únicos (não tão graves, porém, como a hemoglobina falciforme).

Para saber mais sobre outras hemoglobinopatias, clique no seguinte site http://sickle.bwh.harvard.edu/hemoglobinopathy.html

Tomados em conjunto, todos esses exemplos apoiaram o paradigma geral de que as mutações produziram alterações na sequência de aminoácidos das proteínas que, por sua vez, tiveram efeitos significativos na função da proteína. Tal concepção, surgindo quase na época do desenvolvimento do modelo Watson-Crick de DNA em 1953, ajudou a lançar a revolução na biologia molecular que ainda vivemos hoje.

Também exploraremos em um estudo de caso posterior como, no nível do DNA, a mutação genética para a hemoglobina falciforme altera a estrutura específica da cadeia polipeptídica beta.


A doença falciforme é a doença sanguínea hereditária mais comum nos Estados Unidos. Aproximadamente 100.000 americanos têm a doença.

Nos Estados Unidos, a doença falciforme é mais prevalente entre os afro-americanos. Cerca de um em cada 12 afro-americanos e cerca de um em cada 100 hispano-americanos são portadores do traço falciforme, o que significa que são portadores da doença.

A doença falciforme é causada por uma mutação no gene da hemoglobina beta, encontrado no cromossomo 11. A hemoglobina transporta oxigênio dos pulmões para outras partes do corpo. Os glóbulos vermelhos com hemoglobina normal (hemoglobina-A) são lisos e redondos e deslizam através dos vasos sanguíneos.

Em pessoas com doença falciforme, as moléculas de hemoglobina anormais - hemoglobina S - aderem umas às outras e formam estruturas longas em forma de bastonete. Essas estruturas fazem com que os glóbulos vermelhos se tornem rígidos, assumindo o formato de foice. Sua forma faz com que esses glóbulos vermelhos se acumulem, causando bloqueios e danificando órgãos e tecidos vitais.

As células falciformes são destruídas rapidamente no corpo das pessoas com a doença, causando anemia. Essa anemia é o que dá à doença o seu nome comumente conhecido - anemia falciforme.

As células falciformes também bloqueiam o fluxo de sangue através dos vasos, resultando em dano ao tecido pulmonar que causa síndrome torácica aguda, episódios de dor, derrame e priapismo (ereção prolongada e dolorosa). Também causa danos ao baço, rins e fígado. O dano ao baço torna os pacientes - especialmente crianças pequenas - facilmente sobrecarregados por infecções bacterianas.

Um bebê que nasce com a doença das células falciformes herda um gene para a doença de ambos os pais. Quando ambos os pais têm o defeito genético, há 25% de chance de que cada criança nasça com a doença das células falciformes.

Se uma criança herda apenas uma cópia do gene defeituoso (de um dos pais), há 50 por cento de chance de que a criança seja portadora do traço falciforme. Pessoas que carregam apenas o traço falciforme normalmente não contraem a doença, mas podem transmitir o gene defeituoso para seus filhos.

Novos tratamentos prolongam a vida:

Até recentemente, não se esperava que as pessoas com doença falciforme sobrevivessem à infância. Mas hoje, devido ao tratamento preventivo com medicamentos, melhor atendimento médico e pesquisa agressiva, metade dos pacientes com anemia falciforme vive mais de 50 anos.

Os tratamentos para a célula falciforme incluem antibióticos, controle da dor e transfusões de sangue. Um novo tratamento medicamentoso, a hidroxiureia, que é um medicamento antitumoral, parece estimular a produção de hemoglobina fetal, tipo de hemoglobina normalmente encontrado apenas em recém-nascidos. A hemoglobina fetal ajuda a prevenir a "falcização" dos glóbulos vermelhos. Os pacientes tratados com hidroxiureia também têm menos ataques de síndrome torácica aguda e precisam de menos transfusões de sangue.

Transplante de medula óssea: a única cura:

Atualmente, a única cura para a doença falciforme é o transplante de medula óssea. Neste procedimento, um paciente doente é transplantado com medula óssea de doadores irmãos saudáveis ​​e geneticamente compatíveis. No entanto, apenas cerca de 18 por cento das crianças com doença falciforme têm um irmão doador compatível e saudável. O transplante de medula óssea é um procedimento arriscado com muitas complicações.

A terapia genética oferece a promessa de uma cura:

Os pesquisadores estão experimentando tentativas de curar a doença das células falciformes corrigindo o gene defeituoso e inserindo-o na medula óssea das pessoas com células falciformes para estimular a produção de hemoglobina normal. Experimentos recentes são promissores.

Os pesquisadores usaram a bioengenharia para criar ratos com um gene humano que produz a hemoglobina defeituosa que causa a doença das células falciformes. A medula óssea contendo o gene defeituoso da hemoglobina foi removida dos camundongos e geneticamente "corrigida" pela adição do gene da beta-hemoglobina humana anti-falciforme. A medula corrigida foi então transplantada para outros ratos com doença falciforme. Os camundongos geneticamente corrigidos começaram a produzir altos níveis de glóbulos vermelhos normais e mostraram uma redução dramática nas células falciformes. Os cientistas têm esperança de que as técnicas possam ser aplicadas ao transplante de genes humanos usando o transplante autólogo, no qual algumas das células da medula óssea do próprio paciente seriam removidas e corrigidas geneticamente.

A doença falciforme é a doença sanguínea hereditária mais comum nos Estados Unidos. Aproximadamente 100.000 americanos têm a doença.

Nos Estados Unidos, a doença falciforme é mais prevalente entre os afro-americanos. Cerca de um em cada 12 afro-americanos e cerca de um em cada 100 hispano-americanos são portadores do traço falciforme, o que significa que são portadores da doença.

A doença falciforme é causada por uma mutação no gene da hemoglobina beta, encontrado no cromossomo 11. A hemoglobina transporta oxigênio dos pulmões para outras partes do corpo. Os glóbulos vermelhos com hemoglobina normal (hemoglobina-A) são lisos e redondos e deslizam através dos vasos sanguíneos.

Em pessoas com doença falciforme, as moléculas de hemoglobina anormais - hemoglobina S - aderem umas às outras e formam estruturas longas em forma de bastonete. Essas estruturas fazem com que os glóbulos vermelhos se tornem rígidos, assumindo o formato de foice. Sua forma faz com que esses glóbulos vermelhos se acumulem, causando bloqueios e danificando órgãos e tecidos vitais.

As células falciformes são destruídas rapidamente nos corpos das pessoas com a doença, causando anemia. Essa anemia é o que dá à doença o nome mais conhecido - anemia falciforme.

As células falciformes também bloqueiam o fluxo sanguíneo através dos vasos, resultando em dano ao tecido pulmonar que causa síndrome torácica aguda, episódios de dor, derrame e priapismo (ereção prolongada e dolorosa). Também causa danos ao baço, rins e fígado. O dano ao baço torna os pacientes - especialmente crianças pequenas - facilmente sobrecarregados por infecções bacterianas.

Um bebê que nasce com a doença das células falciformes herda um gene para a doença de ambos os pais. Quando ambos os pais têm o defeito genético, há 25% de chance de que cada criança nasça com a doença das células falciformes.

Se uma criança herda apenas uma cópia do gene defeituoso (de um dos pais), há 50 por cento de chance de que a criança seja portadora do traço falciforme. Pessoas que carregam apenas o traço falciforme normalmente não contraem a doença, mas podem transmitir o gene defeituoso para seus filhos.

Novos tratamentos prolongam a vida:

Até recentemente, não se esperava que as pessoas com doença falciforme sobrevivessem à infância. Mas hoje, devido ao tratamento preventivo com medicamentos, melhor atendimento médico e pesquisa agressiva, metade dos pacientes com anemia falciforme vive mais de 50 anos.

Os tratamentos para a célula falciforme incluem antibióticos, controle da dor e transfusões de sangue. Um novo tratamento medicamentoso, a hidroxiureia, que é um medicamento antitumoral, parece estimular a produção de hemoglobina fetal, tipo de hemoglobina normalmente encontrado apenas em recém-nascidos. A hemoglobina fetal ajuda a prevenir a "falcização" dos glóbulos vermelhos. Os pacientes tratados com hidroxiureia também têm menos ataques de síndrome torácica aguda e precisam de menos transfusões de sangue.

Transplante de medula óssea: a única cura:

Atualmente, a única cura para a doença falciforme é o transplante de medula óssea. Neste procedimento, um paciente doente é transplantado com medula óssea de doadores irmãos saudáveis ​​e geneticamente compatíveis. No entanto, apenas cerca de 18 por cento das crianças com doença falciforme têm um irmão doador compatível e saudável. O transplante de medula óssea é um procedimento arriscado com muitas complicações.

A terapia genética oferece a promessa de uma cura:

Os pesquisadores estão experimentando tentativas de curar a doença das células falciformes corrigindo o gene defeituoso e inserindo-o na medula óssea das pessoas com células falciformes para estimular a produção de hemoglobina normal. Experimentos recentes são promissores.

Os pesquisadores usaram a bioengenharia para criar ratos com um gene humano que produz a hemoglobina defeituosa que causa a doença das células falciformes. A medula óssea contendo o gene defeituoso da hemoglobina foi removida dos camundongos e geneticamente "corrigida" pela adição do gene da beta-hemoglobina humana anti-falciforme. A medula corrigida foi então transplantada para outros ratos com doença falciforme. Os camundongos geneticamente corrigidos começaram a produzir altos níveis de glóbulos vermelhos normais e mostraram uma redução dramática nas células falciformes. Os cientistas têm esperança de que as técnicas possam ser aplicadas ao transplante de genes humanos usando o transplante autólogo, no qual algumas das células da medula óssea do próprio paciente seriam removidas e corrigidas geneticamente.


EXP-102: Genética e Anemia Falciforme

Muitas mudanças na estrutura da hemoglobina surgiram por mutações. Cerca de uma pessoa em cada 100 carrega um gene de hemoglobina mutante, e esses indivíduos têm moléculas de hemoglobina anormais no sangue. Uma das hemoglobinas anormais mais comuns é a hemoglobina S, que causa anemia falciforme. Quando o gene da hemoglobina S é herdado de ambos os pais, toda a hemoglobina na circulação é hemoglobina S e o indivíduo sofre de anemia grave. Quando o gene da hemoglobina S é herdado de apenas um dos pais, o indivíduo é heterozigoto para a doença e apresenta traço falciforme. Embora esses indivíduos raramente tenham anemia grave, metade de sua hemoglobina é hemoglobina S e a outra metade é hemoglobina normal. Neste exercício, os alunos comparam os padrões eletroforéticos da hemoglobina de um indivíduo normal com a hemoglobina S e a hemoglobina de uma pessoa com traço falciforme. Os alunos também têm a oportunidade de estudar sua própria hemoglobina para testar as variantes da hemoglobina. Os resultados típicos deste exercício são mostrados.

Observe que Exp-102 requer um tampão TG com um pH de 9,2
O pacote de eletroforese 1/8 (vendido separadamente) fornece agarose, tampões e manchas suficientes para este e mais 5 experimentos!


Genética da célula falciforme - Exemplo de Atribuição

Aqueles com um único gene herdado não sofrem da doença, mas possuem o traço falciforme que pode ser transferido para seus filhos. A genética da doença falciforme é discutida aqui, no que diz respeito à herança da doença, sua genética molecular e variação genética. A SCD é uma doença multissistêmica na qual episódios de doença aguda ocorrem juntamente com danos progressivos aos órgãos (Rees, Williams e Gladwin, 2010). É um dos distúrbios monogênicos graves de ocorrência mais comum no mundo.

Herrick descreveu pela primeira vez a ocorrência de glóbulos vermelhos em forma de foice em 1910 (Citado em Rees, Williams e Gladwin, 2010). Pauling et al. (1949) posteriormente identificou que a hemoglobina falciforme tem anormalidades eletroforéticas, portanto, denominando SCD como uma doença molecular. Os glóbulos vermelhos normais podem passar livremente pelos capilares, enquanto os glóbulos vermelhos anormais em forma de foice não podem. Os glóbulos vermelhos em forma de foice são longos e pegajosos, com extremidades estreitas. A Figura 1 mostra a diferença entre hemácias normais e células falciformes.

As células falciformes tendem a se agrupar enquanto algumas se rompem, interrompendo ou diminuindo o fluxo de sangue (Peterson, 2008). As células falciformes não recebem oxigênio suficiente e seus resíduos não podem ser levados embora. Devido ao acúmulo de produtos residuais e à falta de oxigênio, a doença das células falciformes causa muita dor e até a morte. De acordo com as estimativas do National Institutes of Health (NIH), cerca de 72.000 americanos, a maioria dos quais afro-americanos, sofrem de anemia falciforme (Peterson, 2008). Em todo o mundo, existem milhões de pessoas infectadas com a doença, que comumente ocorre em áreas quentes próximas a grandes massas de água (Peterson, 2008).

Enquanto a ocorrência de glóbulos vermelhos em forma de foice foi descoberta por James Herrick e sua mobilidade eletroforética anormal foi identificada por Linus Pauling e colegas, foi Vernon Ingram quem descobriu que a doença resultou de um


Uma história de mutação

Este segmento conta a história de uma mutação genética que afeta a população da África Ocidental. Embora útil na prevenção da malária, essa mutação também pode levar à anemia falciforme. O especialista em células falciformes Dr. Ronald Nagel enfatiza a diversidade genética necessária para a sobrevivência de uma espécie.

Créditos: 2001 WGBH Educational Foundation e Clear Blue Sky Productions, Inc. Todos os direitos reservados.

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Assuntos abordados:
Adaptação e Seleção Natural

Um gene conhecido como HbS foi o centro de uma história de detetive médica e evolucionária que começou em meados dos anos 1940 na África. Os médicos notaram que os pacientes com anemia falciforme, uma doença hereditária sangüínea grave, tinham maior probabilidade de sobreviver à malária, doença que mata cerca de 1,2 milhão de pessoas todos os anos. O que era intrigante era por que a anemia falciforme era tão prevalente em algumas populações africanas.

Como um gene "ruim" - a mutação que causa a doença das células falciformes, às vezes letal - também pode ser benéfico? Por outro lado, se ele não proporcionou alguma vantagem de sobrevivência, por que o gene falciforme persistiu em frequência tão alta nas populações que o possuíam?

A mutação da célula falciforme é semelhante a um erro tipográfico no código do DNA do gene que diz ao corpo como fazer uma forma de hemoglobina (Hb), a molécula transportadora de oxigênio em nosso sangue. Cada pessoa possui duas cópias do gene da hemoglobina. Normalmente, os dois genes formam uma proteína de hemoglobina normal. Quando alguém herda duas cópias mutantes do gene da hemoglobina, a forma anormal da proteína da hemoglobina faz com que os glóbulos vermelhos percam oxigênio e se transformem em uma foice durante os períodos de alta atividade. Essas células falciformes ficam presas em pequenos vasos sanguíneos, causando uma "crise" de dor, febre, inchaço e danos aos tecidos que podem levar à morte. Isso é anemia falciforme.

Mas são necessárias duas cópias do gene mutante, uma de cada pai, para causar a doença em alguém. Muitas pessoas possuem apenas uma cópia, sendo a outra normal. Aqueles que carregam o traço falciforme não sofrem tanto com a doença.

Os pesquisadores descobriram que o gene da célula falciforme é especialmente prevalente em áreas da África duramente atingidas pela malária. Em algumas regiões, até 40% da população carrega pelo menos um gene HbS.

Acontece que, nessas áreas, os portadores do HbS foram naturalmente selecionados, pois a característica confere certa resistência à malária. Seus glóbulos vermelhos, contendo alguma hemoglobina anormal, tendem a formar foice quando são infectados pelo parasita da malária. Essas células infectadas fluem pelo baço, que as elimina por causa de sua forma de foice - e o parasita é eliminado junto com elas.

Os cientistas acreditam que o gene da célula falciforme apareceu e desapareceu na população várias vezes, mas tornou-se permanentemente estabelecido depois que uma forma particularmente cruel de malária saltou de animais para humanos na Ásia, Oriente Médio e África.

Em áreas onde o gene da célula falciforme é comum, a imunidade conferida tornou-se uma vantagem seletiva. Infelizmente, também é uma desvantagem porque as chances de nascer com anemia falciforme são relativamente altas.

Para os pais que são portadores do traço falciforme, a chance de que seus filhos também tenham o traço - e sejam imunes à malária - é de 50 por cento. Há 25% de chance de a criança não ter anemia falciforme nem o traço que possibilita imunidade à malária. Finalmente, as chances de que seu filho tenha duas cópias do gene e, portanto, anemia falciforme também é de 25%. Essa situação é um exemplo claro de compromisso genético ou uma "troca" evolutiva.


Compreendendo a genética: um guia do distrito de Columbia para pacientes e profissionais de saúde.

As leis básicas de herança são importantes para a compreensão dos padrões de transmissão de doenças. Os padrões de herança de doenças de um único gene são frequentemente chamados de Mendelianos, uma vez que Gregor Mendel observou pela primeira vez os diferentes padrões de segregação de genes para características selecionadas em ervilhas e foi capaz de determinar as probabilidades de recorrência de uma característica nas gerações subsequentes. Se uma família for afetada por uma doença, uma história familiar precisa será importante para estabelecer um padrão de transmissão. Além disso, uma história familiar pode até ajudar a excluir doenças genéticas, particularmente para doenças comuns em que o comportamento e o ambiente desempenham papéis importantes.

A maioria dos genes tem uma ou mais versões devido a mutações ou polimorfismos chamados de alelos. Os indivíduos podem ser portadores de um alelo & # x02018normal & # x02019 e / ou uma & # x02018disease & # x02019 ou & # x02018rare & # x02019 alelo dependendo do impacto da mutação / polimorfismo (por exemplo, doença ou neutro) e a frequência populacional do alelo. As doenças de um único gene geralmente são herdadas em um dos vários padrões, dependendo da localização do gene e se uma ou duas cópias normais do gene são necessárias para que o fenótipo da doença se manifeste.

A expressão do alelo mutado em relação ao alelo normal pode ser caracterizada como dominante, co-dominante ou recessiva. Existem cinco modos básicos de herança para doenças de um único gene: autossômica dominante, autossômica recessiva, dominante ligada ao X, recessiva ligada ao X e mitocondrial.


Decodificando a genética da doença falciforme

Embora sejam frequentemente mal compreendidos, os genes desempenham um papel importante em nossas vidas. A maioria das pessoas sabe que herdam a maioria de suas características físicas dos genes que seus pais transmitem. A cor dos olhos, lóbulos das orelhas pendentes ou destacados e a capacidade de enrolar a língua em U são características que nossos pais nos dão antes mesmo de nascermos.

Mas os genes também podem ditar a probabilidade ou presença de uma doença. A doença falciforme (DF) é um desses atributos genéticos.

O gene que causa a doença das células falciformes, ou a anemia que resulta em casos graves, é um gene mutante baseado no sangue.

Se um dos pais é um portador, o que significa que ele tem um gene mutado e outro convencional, há uma chance de 50-50 de transmitir a seção mutada do gene. Se o outro pai transmitir um gene baseado no sangue com a mesma mutação ou uma mutação semelhante, a criança terá a doença das células falciformes. Se o outro pai transmitir um gene saudável, a criança será portadora.

Você pode estar tendo pesadelos com as grades dois por dois para determinar a probabilidade genética da aula de biologia. Não é tão ruim quanto parece. Pense em lançar duas moedas. “Cabeças” é o gene mutado “caudas” é o gene convencional. Se, e somente se, ambas as moedas caírem em cara, a criança herda a doença das células falciformes. Se houver cauda, ​​a criança pode ou não ser portadora.

Isso parece assustador porque um pouco de matemática dirá que um quarto de todas as pessoas deve ter a doença das células falciformes. Felizmente, esse não é o caso.

Se você não tem a doença, não precisa virar a moeda, independentemente da composição genética de seu parceiro. Ou se você gosta de jogar moedas, você ganha uma especial que tem duas caudas e nenhuma cara. Se nem você nem seu parceiro têm o gene mutado, use essas moedas para comprar chiclete. Se um de vocês tem o gene e o outro tem dois genes convencionais, o portador deve inverter. Há 50% de chance de seu filho ser portador, mas efetivamente zero de chance de ele ter a doença. Se você e seu parceiro têm o gene mutado, agora vocês estão mudando e esperando não combinar cabeças.

Conhecer seus genes pode evitar que você se preocupe mais tarde na vida. Um teste relativamente simples pode ser feito para estabelecer quais características e doenças devem ser preocupadas quando você começa a procriar.

Clique aqui para ler a discussão de um conselheiro genético sobre a importância dos genes em nossas vidas.

Onde você se encaixa no espectro de & # 8220 para teste de gene ou não para teste de gene & # 8221? Por favor, compartilhe seus pensamentos com o paciente digno aqui!


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