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Como relacionar estudos in vitro de cafeína (dose expressa em concentração) à ingestão dietética de cafeína (dose em massa)?

Como relacionar estudos in vitro de cafeína (dose expressa em concentração) à ingestão dietética de cafeína (dose em massa)?



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Tendo dificuldade em fazer os dados nos gráficos abaixo aplicarem na vida diária. Qual é a interpretação e implementação corretas? Como os resultados “in vitro” dos gráficos abaixo são relevantes para os níveis que as células experimentariam “in vivo” após o consumo de bebidas com cafeína?

Link para o artigo de pesquisa médica do qual os dois gráficos acima foram retirados


No estudo mencionado, eles tentaram apoiar a evidência de estudos anteriores em que o consumo de cafeína estava associado ao envelhecimento da pele e cicatrização lenta de feridas:

Nossa pesquisa confirma nossas observações anteriores de que a cafeína pode ter um efeito adverso no processo de cicatrização de feridas, bem como no processo de envelhecimento da pele humana.

… E por "observações anteriores" eles significam outro estudo in vitro.

No estudo, eles usaram soluções de cafeína a 1, 2 e 5 mM. 1 xícara (~ 250 mL) de chá preparado pode conter 95-165 mg de cafeína (fonte), o que o torna 2-3,4 mM, muito parecido com as soluções usadas no estudo. Quando você bebe 1 xícara de café (digamos, solução de cafeína 2 mM), a cafeína, que é solúvel em água e lipídios (StatPearls), será dissolvida na água e gordura corporal, que juntas podem perfazer ~ 50 kg em uma pessoa de 70 kg. Então, você precisaria beber ~ 200 xícaras de café (~ 20 g de cafeína) em ~ 2 horas (a meia-vida da cafeína é de ~ 5 horas - fonte) para atingir 2 mM de solução de cafeína nas células da pele.

Não encontrei nenhum ensaio clínico real em humanos em que o consumo de cafeína estivesse associado a efeitos adversos na pele. Em uma revisão recente: Consumo de café e saúde: revisão abrangente de meta-análises de resultados de saúde múltiplos (BMJ, 2017), eles nem mesmo mencionam a cicatrização da pele ou feridas e o consumo regular de 3-4 xícaras de café por dia não era associado a um risco aumentado de várias condições de saúde (exceto na gravidez).


Como relacionar os estudos in vitro de cafeína (dose expressa em concentração) com a ingestão dietética de cafeína (dose em massa)?

A cafeína se difunde rapidamente pela água do corpo, tanto intra quanto extracelular.

Portanto, como a cafeína será distribuída de maneira relativamente uniforme, você pode calcular a quantidade de cafeína necessária para atingir uma determinada concentração molar em qualquer célula em particular, conhecendo o total de água em uma pessoa e a massa molar da cafeína (194,19 g / mol). Uma pessoa de 72 kg tem cerca de 40 litros de água no corpo.

Combinando esses números, chegar a 1 mM requer 7,7676 gramas de cafeína. Alcançar 5 mM requer 38,838 gramas.

Como os resultados “in vitro” dos gráficos abaixo são relevantes para os níveis que as células experimentariam “in vivo” após o consumo de bebidas com cafeína?

A Wikipedia coloca o LD50 da cafeína em 150-200 mg / kg, ou 10,8-14,4 g para o nosso hipotético homem de 72 kg. Esses números são provavelmente muito aproximados, pois não haverá muitos dados clínicos bem controlados sobre a toxicidade da cafeína em humanos, mas alguém que atinja essas concentrações tem uma boa chance de morrer por envenenamento por cafeína.

Por esse motivo, não acho que esses resultados sejam relevantes para o consumo normal de cafeína. Eu interpretei as altas concentrações usadas naquele estudo como uma tentativa deliberada de induzir lesão celular, não como um meio de simular o consumo normal de cafeína.


Tar86, no site de química, afirmou que: “atuam em concentrações, não em dosagem total”. Se este for um julgamento correto, o que parece ser, então uma concentração de 1mM de cafeína contendo 194mg de cafeína precisa ser reduzida, porque no teste eles usam um volume de solução muito menor do que a unidade básica de um litro.

Os pratos de cultura que usaram comportam apenas 3,5 ml cada.

Em cada placa foi vertida uma mistura de 1ml de 100.000 células em meio de crescimento. Deixando espaço para 2,5 ml de solução de cafeína.

2,5 ml é apenas 0,25% da unidade de base de 1 litro. Isso acabou sendo cerca de 0,485 mg de cafeína pura. (0,25 / 194; ou 1/776; ou 0,13%)

Existe 17% de proteína no corpo humano. Em uma pessoa de 80 kg, isso equivale a cerca de 13,6 kg de proteína. O colágeno representa 30% dessa proteína, o que equivale a cerca de 4 kg de colágeno. Portanto, existe em um corpo de 80 kg cerca de 4 kg de colágeno. Isso é 1/20; ou 5%.

Uma xícara de 250 ml de café na concentração de 1 mM contém 48,5 mg de cafeína. Se um cochilo duplo ou 97 mg de cafeína forem ingeridos, apenas 5%, ou 4,49 mg, atingirão o colágeno. Esses 4,49 mg de cafeína serão distribuídos por 4 kg de colágeno, tornando-se 0,00112 mg de cafeína por mg de colágeno.

Existem 37,2 trilhões de células no corpo. E em cada placa de cultura 100000 foram semeados em um meio de crescimento de 1 ml. Ou seja, cada placa de cultura contém 1/372000 de todas as células do corpo.

A resposta parece depender de:

    1. O número de células em 1 mg de colágeno no corpo humano
    1. O impacto tóxico dos níveis de cafeína nas células do corpo humano.

Efeitos do ácido caféico e da quercetina na permeabilidade in vitro, no metabolismo e na farmacocinética in vivo da melatonina em ratos: potencial para interação erva-droga

A melatonina é um suplemento dietético popular e também considerado um produto farmacêutico para distúrbios do sono. O ácido cafeico e a quercetina são amplamente distribuídos em vegetais folhosos, frutas, extrato de chá e ambos são usados ​​como antioxidantes naturais. Há uma grande preocupação para os pesquisadores da saúde em estudar as interações entre ervas / alimentos e medicamentos da melatonina. É metabolizado principalmente pelo CYP1A2 em humanos, de modo que ervas / alimentos contendo inibidores do citocromo P450 (CYP) podem afetar a farmacocinética da melatonina. Considerando os aspectos farmacocinéticos, o presente estudo foi realizado para avaliar os efeitos do ácido caféico e da quercetina na permeabilidade das células Caco-2, metabolismo, sistemas de ensaio in vitro de inibição do CYP1A e farmacocinética de dose única de melatonina in vivo em ratos.

Métodos

Os efeitos do ácido caféico e da quercetina na permeabilidade da melatonina foram testados em células Caco-2. A estabilidade metabólica e a atividade do CYP1A foram investigadas em microssomas de fígado de rato (RLMs) usando substratos de sonda (melatonina / fenacetina in vitro). A melatonina e a fenacetina foram incubadas em RLMs com ou sem ácido cafeico e quercetina, e o IC50 valores foram determinados. A farmacocinética da melatonina conduzida em ratos após uma dose única (15 mg / kg) de pré-tratamento com ácido cafeico, quercetina e ácido cafeico mais quercetina seguido por dose oral de melatonina a 5 mg / kg. A análise de todas as amostras foi com LC – MS / MS.

Resultados

O ácido cafeico e a quercetina não alteraram a permeabilidade do Caco-2 da melatonina na direção apical para basolateral e vice-versa. A melatonina foi metabolizada em microssomas de fígado de rato, que foi inibida tanto pelo ácido cafeico quanto pela quercetina através do CYP1A. A administração oral concomitante de melatonina junto com 15 mg / kg de ácido cafeico ou quercetina ou ácido cafeico mais quercetina significativamente (p & lt 0,05) aumentou a AUC0 – t de melatonina em 30,0, 66,7 e 114,0%, respectivamente. A depuração plasmática oral aparente de rato (CL /F) da melatonina também diminuiu significativamente (p & lt 0,05) por 28,78, 47,87 e 50% na presença de ácido cafeico, quercetina e ácido cafeico mais quercetina, respectivamente.

Conclusão

Esses achados sugerem que o ácido cafeico e a quercetina melhoraram a exposição oral da melatonina através da via de inibição do CYP1A.


O efeito da cafeína na expressão gênica controlada por receptor de vitamina D induzida por calcitriol em células intestinais e osteoblásticas

Alguns estudos epidemiológicos sugeriram o consumo de cafeína como a causa da perda de densidade mineral óssea. Certos genes envolvidos neste processo são regulados pelo receptor da vitamina D (VDR). Portanto, investigamos se a cafeína pode afetar a expressão induzível de genes regulados por VDR, alguns deles envolvidos no processo de mineralização óssea. Ao empregar o ensaio do gene repórter, reação em cadeia da polimerase e western blotting, monitoramos a atividade e expressão do VDR em culturas de células intestinais (LS180), osteossarcoma (HOS) e osteoblastos humanos normais in vitro. Enquanto a cafeína estimulou a atividade de nanoluciferase dependente de VDR induzível por calcitriol na linha celular repórter estável IZ-VDRE (derivada de LS180), ela modulou os níveis de mRNA de genes alvo, como CYP24A1, BGLAP, SPP1 e TNSF11 em células LS180 e HOS. No entanto, a cafeína diminuiu significativamente os transcritos de CYP24A1, TNSF11 e SPP1 induzíveis por calcitriol em osteoblastos. Esta diminuição teve um perfil em forma de U não linear. Nossos dados in vitro demonstram a ação bifásica da cafeína na expressão de certos genes regulados por VDR indutíveis por calcitriol em osteoblastos humanos normais.

Esta é uma prévia do conteúdo da assinatura, acesso por meio de sua instituição.


Resultados

Efeito da ingestão crônica de cafeína na pressão arterial

Apesar da menor ingestão de água e comida nos primeiros três dias, a ingestão crônica de cafeína não teve efeito sobre a ingestão de água e comida em ratos Dahl-S depois (Fig. 1a, b), mas diminuiu significativamente seu peso corporal em comparação com os controles a partir do 12º dia de tratamento (Fig. 1c). Da mesma forma, embora a ingestão de cafeína tenha aumentado temporariamente a pressão arterial no segundo dia, a ingestão de cafeína em longo prazo atenuou o aumento induzido por sal elevado na pressão arterial sistólica, mas não diastólica, de maneira dependente do tempo (Fig. 1d, e). Além disso, a pressão arterial sistólica ambulatorial de 24 horas no 15º dia foi menor em ratos tratados com cafeína. Esse efeito anti-hipertensivo da cafeína crônica era mais óbvio à noite, quando os ratos eram mais ativos (Fig. 1f). A pressão arterial diastólica ambulatorial de 24 horas não diferiu entre os dois grupos (fig. 1g).

A ingestão crônica de cafeína atenua a hipertensão induzida por alto teor de sal.

(umac) As análises de água, ingestão alimentar e peso corporal após intervenção com alto teor de sal (controle) ou alto teor de sal e cafeína (cafeína) (n = 8). (d,e) Análises da pressão arterial sistólica e diastólica nos grupos controle ou cafeína (n = 9). (f,g) 24 horas de pressão arterial sistólica e diastólica em ratos Dahl-S conscientes no 15º dia de intervenção com cafeína (n = 9). Todos os dados são apresentados como médias ± SEM. *P & lt 0,05 em comparação com o controle.

Efeito da ingestão crônica de cafeína na atividade do nervo simpático e na função vascular

No segundo dia, a cafeína inicialmente aumentou a frequência cardíaca e a atividade locomotora, depois disso, não houve diferença significativa na frequência cardíaca e na atividade locomotora entre os ratos controle e tratados com cafeína Dahl-S (Fig. 2a, b). Consequentemente, a concentração de catecolaminas no plasma não foi diferente entre os dois grupos (Fig. 2c). Além da atividade do nervo simpático, a constrição da artéria mesentérica induzida pela estimulação do campo elétrico (EFS) não foi afetada pela cafeína (Fig. 2d). Da mesma forma, tanto o relaxamento dependente do endotélio quanto o independente das artérias mesentéricas foram quase iguais entre os dois grupos (Fig. 2e, f). Esses resultados indicam que nem a atividade nervosa simpática nem a função vascular são responsáveis ​​pelo efeito anti-hipertensivo da ingestão crônica de cafeína.

A ingestão crônica de cafeína não tem impacto significativo no sistema nervoso simpático e no sistema cardiovascular.

(uma,b) Alterações da atividade locomotora e da frequência cardíaca nos grupos controle e cafeína (n = 5). (c) Concentração de catecolaminas plasmáticas no 16º dia (n = 6). (d) A contração arterial mesentérica induzida pela estimulação do campo elétrico é semelhante nos grupos controle e cafeína. Os resultados são expressos como uma porcentagem da contração inicial induzida por KCl 60 mM (n = 5). (e,f) A vasodilatação dependente do endotélio induzida por acetilcolina (Ach) não foi significativamente diferente no grupo controle e cafeína (n = 5). A vasodilatação independente do endotélio induzida por nitroglicerina (NTG) também foi semelhante no grupo controle e cafeína (n = 5). Os resultados são expressos como uma porcentagem da contração máxima induzida pela fenilefrina 10-5 M (PE). Todos os dados são apresentados como médias ± SEM. *P & lt 0,05 em comparação com o controle.

A ingestão crônica de cafeína aumenta a excreção urinária de sódio

Para investigar se a ingestão crônica de cafeína tem um efeito diurético ou natriurético, medimos o volume urinário de 24 horas e a concentração de sódio urinário de ratos tratados com cafeína e ratos controle. Curiosamente, apesar de não alterar o volume urinário de 24 horas (Fig. 3a), a ingestão crônica de cafeína aumentou a concentração urinária de sódio e a excreção de sódio (UNaV) (Fig. 3b, c) sem afetar a concentração plasmática de sódio (Fig. 3d). Portanto, o aumento da excreção urinária de sódio contribuiria principalmente para o efeito anti-hipertensivo da cafeína.

A ingestão crônica de cafeína aumenta a excreção urinária de sódio sem afetar a concentração plasmática de sódio.

(uma) O volume urinário de 24 horas não foi significativamente diferente após intervenção com alto teor de sal (controle) ou alto teor de sal e cafeína (cafeína) (n = 5) (b) A ingestão crônica de cafeína aumentou a concentração de sódio urinário (c) A ingestão crônica de cafeína aumenta a excreção urinária total de sódio em 24 horas (n = 5). (dA análise da concentração plasmática de sódio não mostrou diferença no grupo controle e cafeína (n = 6). Todos os dados são apresentados como médias ± SEM. *P & lt 0,05, **P & lt 0,01, em comparação com o controle.

A ingestão crônica de cafeína inibe αENaC renal

Nós examinamos ainda qual transportador renal de sódio está envolvido nos efeitos da cafeína. A administração a longo prazo de cafeína diminuiu a expressão da proteína α-ENaC no ducto coletor cortical de ratos Dahl-S, enquanto as quantidades de proteínas das subunidades β e γ de ENaC permaneceram inalteradas. O nível de proteína do co-transportador de NaCl (NCC) sensível a tiazida no túbulo distal também não foi alterado pela ingestão crônica de cafeína (Fig. 4a e Fig. 1 Suplementar). Para estabelecer a importância de ENaC no efeito da cafeína na excreção urinária de sódio, ratos Dahl-S receberam uma injeção intraperitoneal de amilorida (3 mg / kg), um inibidor específico de ENaC. A reabsorção de sódio dependente de ENaC foi avaliada pela mudança na excreção urinária de sódio após a intervenção com amilorida. Ratos Dahl-S tratados com cafeína tiveram uma reabsorção de sódio dependente de ENaC mais fraca do que os controles (Fig. 4b). Em contraste, a inibição da hidroclorotiazida (12,5 mg / kg) do transporte tubular renal de sódio por NCC foi semelhante nos ratos controle e tratados com cafeína (Fig. 4c). Assim, o efeito natriurético da ingestão crônica de cafeína era dependente da atividade renal α-ENaC em vez de NCC.

A ingestão crônica de cafeína diminui a expressão e função de αENaC em ratos Dahl.

(uma) Análise de Western blot de lisados ​​de ducto coletor cortical. A ingestão crônica de cafeína diminuiu a expressão de αENaC sem influência significativa na expressão de βENaC, γENaC e cotransportador de cloreto de sódio (NCC) (n = 6). (b) As curvas representativas (painel esquerdo) mostram o UNaV individual de 24 horas de ratos no grupo controle e grupo cafeína antes e após a injeção de amilorida (3 mg / kg, intraperitoneal). As colunas (painel direito) mostram as mudanças no UNaV de 24 horas após a injeção de amilorida (n = 8). (c) As curvas representativas (painel esquerdo) mostram o UNaV individual de 24 horas de ratos no grupo controle e grupo cafeína antes e após a injeção de hidroclorotiazida (HCTZ) (3 mg / kg, intraperitoneal). As colunas (painel direito) mostram as mudanças no UNaV de 24 horas após a injeção de HCTZ (n = 8). Todos os dados são apresentados como médias ± SEM. *P & lt 0,05 em comparação com o controle.

O tratamento com cafeína atenua a função ENaC ativando AMPK

Para investigar o mecanismo subjacente ao aumento da excreção urinária de sódio induzido pela cafeína, mediado pela inibição de α-ENaC, as expressões das proteínas quinase foram medidas em células do ducto coletor cortical (M1-CCD). A exposição à cafeína por 24 horas diminuiu a expressão da proteína α-ENaC sem afetar os níveis de proteína de SGK1, ERK1 / 2 e PKCα. Uma exceção foi αAMPK e sua forma fosforilada, que foi aumentada em resposta à cafeína (Fig. 5a e Fig. 2a Complementar). Assim, determinamos se o efeito da cafeína na expressão da subunidade α-ENaC era dependente da AMPK. A cafeína exerceu efeitos dose-dependentes para aumentar os níveis de proteína αAMPK e fosf-AMPK em associação com α-ENaC reduzido. Além disso, o composto C, um inibidor de AMPK, aboliu os efeitos da cafeína nos níveis de proteína αAMPK, fosf-AMPK e α-ENaC (Fig. 5b e Fig. 2b Complementar). Além disso, a avaliação eletrofisiológica da atividade de ENaC em células M1-CCD demonstrou que a exposição à cafeína por 24 horas diminuiu a probabilidade de abertura de ENaC (Fig. 5c). Esses dados indicam que o tratamento com cafeína reduz os níveis de proteína do α-ENaC por um mecanismo envolvendo AMPK e diminui a probabilidade de abertura de ENaC no ducto coletor renal, que leva à redução da reabsorção de sódio e aumento da excreção de sódio.

A cafeína diminui a expressão e a atividade de αENaC em células M1-CCD.

(uma) A análise de Western blot mostrou que a incubação com cafeína (10 mM) por 24 horas diminuiu significativamente a expressão de αENaC e aumentou a expressão de αAMPK sem impacto significativo na expressão de SGK1, ERK1 / 2 e PKCα (n = 6). (b) Incubação com cafeína (Caf, 1 mM a 10 mM) expressão de ENaC falecida dependente da dose em células M1-CCD, mas aumentou a expressão de AMPK e fosf-AMPK em células M1-CCD. O composto C (C, 1 μM) aboliu o efeito da cafeína na expressão de ENaC, AMPK e fosf-AMPK. (n = 5). (c) Traços ENaC de canal único representativos registrados respectivamente de dois grupos de células M1-CCD usando solução salina ou cafeína para o banho basolateral. (n = 8). NPo, o produto do número de canais e a probabilidade de abertura foi usado para medir a atividade do canal dentro de um patch. Todos os dados são apresentados como médias ± SEM. * P & lt 0,05 em comparação com o controle, ** P & lt 0,01 em comparação com o controle.


Resultados

Coorte Moli-sani

Em uma média de 4,24 ± 1,35 anos de acompanhamento, 100 novos casos de câncer de próstata foram identificados e 50% deles tinham um escore de Gleason total acima de 7. Metástase foi evidente em 8 casos e metástase regional em outros 6. Os pacientes eram idosos em média 67 ± 8 anos, enquanto os participantes sem câncer de próstata tinham 63 ± 9 anos (p & lt 0,001). Os consumidores de café representaram 90,5% de toda a amostra e o percentual não diferiu entre os pacientes e a população livre de doenças (p = 0.86).

A Figura 1 ilustra o consumo médio de vários tipos de café de acordo com o status de acompanhamento. Os participantes recém-diagnosticados com câncer de próstata apresentaram menor consumo de café preparado em barra (10,9 ± 24,0 g / dia) e consumo total de café (60,1 ± 51,3 g / dia) em comparação com a população livre da doença (19,0 ± 35,5 e 74,0 ± 51,7 g / dia, correspondentemente) (p para ambos & lt 0,05).Além disso, 28,4% dos participantes sem câncer de próstata apresentaram alta ingestão de café (ou seja, & gt3 xícaras de café significando & gt 90 g / dia) em comparação com 14% nos pacientes (p = 0,004). O consumo médio de cafeína também foi menor em pacientes (133 ± 95 mg / dia) em comparação com indivíduos saudáveis ​​(163 ± 110 mg / dia) (p = 0,008). Nenhuma diferença significativa foi observada para a ingestão de café e cafeína entre os pacientes com pontuação total de Gleason alta (& gt7) ou baixa (≤7) (p para ambos & gt 0,05).

Consumo médio de vários tipos de café de acordo com o status de acompanhamento. [Figura colorida pode ser vista em wileyonlinelibrary.com]

Uma análise mais aprofundada sobre o efeito da ingestão de café italiano na incidência de câncer de próstata é ilustrada na Figura 2. As estimativas de incidência não paramétrica de Kaplan-Meier de acordo com os grupos de ingestão total de café mostraram taxas de incidência mais baixas para a população com maior consumo (& gt3 xícaras / dia) (p = 0.003).

Estimativas não paramétricas de incidência de câncer de próstata de Kaplan-Meier de acordo com grupos de ingestão total de café no estilo italiano. [Figura colorida pode ser vista em wileyonlinelibrary.com]

Os resultados derivados da análise de regressão de cox bruta e multiajustada são apresentados na Tabela 1. Os achados das curvas de Kaplan-Meier foram confirmados, uma vez que foi observado um efeito inverso do alto consumo de café italiano na incidência de câncer de próstata. Na verdade, a análise multiajustada mostrou que os indivíduos com o maior consumo (& gt3 xícaras / dia) tiveram 53% menos risco de câncer de próstata em comparação com os participantes com o menor consumo (0–2 xícaras / dia) (p = 0.02).

  • uma Hazard ratios para aumento de 10 g / dia no consumo de café e aumento de 10 mg / dia na ingestão de cafeína.

O consumo de cafeína mostrou quase o mesmo efeito sobre o risco de câncer de próstata que o café, também em termos de RH (Tabela 1).

Efeitos do café regular e descafeinado nas células do câncer de próstata

Para compreender os mecanismos pelos quais o café de estilo italiano exerce tal efeito protetor, a atividade antiproliferativa de extratos aquosos de café regular (contendo cafeína) e descafeinado em células da próstata humana DU145 e PC-3 foi examinada primeiro, para avaliar o papel antineoplásico potencial de cafeína. Ambas as células cancerosas expostas ao extrato de café regular por 72 horas exibiram uma redução significativa na taxa de proliferação em comparação com as células tratadas com o extrato descafeinado (Fig. 3).

Efeito antiproliferativo de extratos aquosos de cafés descafeinados e regulares (contendo cafeína) nas células de câncer de próstata DU145 e PC-3. Os dados representam a média de três diferentes determinações ± SD (*p & lt 0,05).

A cafeína afeta o crescimento das células do câncer de próstata

Para investigar mais a fundo o efeito da cafeína na proliferação de células de câncer de próstata humano, as células DU145 e PC-3 foram tratadas com diferentes concentrações desta metilxantina por 24, 48 e 72 horas. Conforme mostrado na Figura 4uma, a cafeína mostrou um efeito inibitório dependente da dose e do tempo sobre o crescimento das células cancerosas da próstata. Em particular, após 72 horas de tratamento com cafeína 2 mM, os valores de redução no crescimento celular foram de cerca de 73% em DU145 e 57% em PC-3, em relação ao controle (p & lt 0,05). A cafeína pré-aquecida também foi testada, para tornar os efeitos observados do componente purificado mais comparáveis ​​à modalidade de consumo do café na população, sobretudo no que diz respeito ao protocolo habitualmente aplicado, em refeitório ou em casa, para o preparo do café italiano , em ambos os casos exigindo água quente. Nenhuma diferença foi observada na proliferação de células de câncer de próstata (dados não mostrados) entre os efeitos da cafeína pré-aquecida (80 ° C por 5 min) ou não aquecida.

Efeitos da cafeína no crescimento das células do câncer de próstata e na distribuição do ciclo celular. A cafeína reduz a proliferação celular de maneira dependente do tempo e da dose. (uma) Curva de crescimento celular de células DU145 e PC-3 tratadas com cafeína 0,5, 1 e 2 mM por 24, 48 e 72 horas. As células de controle foram incubadas apenas com solução salina de tampão fosfato. Cafeína induz parada do ciclo celular em G0/ G1 Estágio. (b) Imagens representativas que mostram a densidade celular e a distribuição do ciclo celular de DU145 e PC-3 após 72 horas de tratamento com cafeína 2 mM. Barra de escala: 50 µm. (c) Análise de citometria de fluxo de células flutuantes e aderentes. O gráfico mostra a distribuição do ciclo celular das células DU145 e PC-3. Significância estatística versus controle: *p & lt 0,05.

O mecanismo de inibição do crescimento celular pela cafeína foi então investigado, e o conteúdo de DNA foi medido por citometria de fluxo após a coloração dos núcleos com PI. A exposição a 2 mM de cafeína resultou em uma alteração da distribuição do ciclo celular nas células DU145 e PC-3 (Fig. 4b), com um acúmulo de células em G0/ G1 e redução subsequente em S e G2/ M fases (Fig. 4c) Uma ligeira indução de morte celular (sub-G1 população) em células DU145 após 72 horas de tratamento com cafeína.

A cafeína inibe a adesão celular e a motilidade das células do câncer de próstata

As células cancerosas da próstata são caracterizadas por uma capacidade significativa de se espalhar da próstata para outras partes do corpo (a saber, ossos e nódulos linfáticos), portanto, examinamos os efeitos da cafeína em algumas etapas cruciais da cascata metastática. A interação das células tumorais com as proteínas da membrana basal desempenha um papel fundamental na metastatização das células tumorais. Figura 5uma ilustra o padrão de adesão de células DU145 e PC-3 sobre substratos revestidos com MG. Como mostrado, a cafeína reduz a capacidade de adesão das células cancerosas em cerca de 40%, em relação ao controle, em ambas as linhagens celulares. Em seguida, examinamos os efeitos da cafeína na motilidade celular e na capacidade de migração através do em vitro ensaio de cicatrização de feridas. Conforme mostrado na Figura 5b, uma diferença no fechamento da ferida durante 24 horas foi detectada tanto nas células de controle quanto nas tratadas. Após 24 horas de exposição à metilxantina, houve uma redução significativa da migração celular em comparação com o controle (Fig. 5c) Além disso, também no ensaio de migração da câmara de Boyden (Fig. 5d), As células DU145 e PC-3 diminuíram significativamente sua capacidade de migrar em 41% (p & lt 0,05) e 68% (p & lt 0,01), respectivamente (Fig. 5e) Tomados em conjunto, esses dados confirmaram a capacidade potencial da cafeína de interferir marcadamente nas primeiras etapas da cascata metastática.

A cafeína interfere na capacidade de adesão e migração das células do câncer de próstata. (uma) Efeitos da cafeína 2 mM na adesão ao MG (membrana basal reconstituída). (b) Imagens representativas do ensaio de cicatrização de feridas (ampliação original × 100). (c) Foi observada inibição significativa na cobertura da ferida após 72 horas de tratamento com metilxantina (2 mM). Os valores foram calculados em porcentagem do controle, expressos em 100%. Um ensaio de migração da câmara de Boyden confirma a redução da capacidade de migração das células do câncer de próstata após o tratamento com cafeína. (d) Micrografias representativas mostrando células migradas para a superfície inferior do filtro no ensaio de câmara de Boyden (ampliação original 100 ×). (e) A porcentagem de migração (controle 100%) calculada (software ImageJ) de vários campos é plotada. *p & lt 0,05, **p & lt 0,01 em comparação com os controles.


Cafeína em alimentos e suplementos dietéticos: Examinando a segurança: Resumo do workshop (2014)

Além de seu impacto potencial na saúde cardíaca, especialistas em saúde pública estão preocupados com o efeito de altos níveis de exposição à cafeína no sistema nervoso central e no comportamento. No painel do Dia 1, Sessão 4, moderado por Thomas J. Gould, Ph.D., Departamento de Psicologia, Temple University, Filadélfia, Pensilvânia, os palestrantes exploraram evidências científicas sobre os efeitos da exposição à cafeína no sistema nervoso central. No painel do Dia 1, Sessão 5, moderado por Richard H. Adamson, Ph.D., TPN Associates, os painelistas consideraram os efeitos comportamentais do consumo de cafeína. Este capítulo resume as apresentações dos painelistas em ambas as sessões e nas discussões que se seguiram. Por causa da similaridade nos tópicos, também incluído neste capítulo está um resumo da apresentação de Andrew Smith & rsquos do Dia 2, Sessão 2. O Quadro 6-1 descreve os pontos principais feitos por cada palestrante.

Apresentado por Sergi Ferr & eacute, Ph.D., M.D., National Institute on Drug Abuse

A cafeína é um psicoestimulante com os mesmos efeitos centrais dos psicoestimulantes clássicos do sistema nervoso, cocaína e anfetamina, de acordo com Sergi Ferr & eacute. Ou seja, aumenta a atividade motora e tem efeitos tanto de estimulação quanto de reforço, embora seus efeitos de reforço não sejam tão fortes quanto os dos psicoestimulantes clássicos. Mas seu mecanismo de

a ação é diferente. Ferr & eacute forneceu uma visão geral da pesquisa realizada desde o início da década de 1990 sobre o mecanismo de ação da cafeína no sistema nervoso central.

& bull Sergi Ferr & eacute descreveu a cafeína como um psicoestimulante com os mesmos efeitos no sistema nervoso central que os psicoestimulantes clássicos, como a cocaína e as anfetaminas. Ou seja, aumenta a atividade motora, induz a excitação e cria efeitos de reforço. Seu mecanismo de ação é diferente, no entanto. Ferr & eacute explicou como a cafeína exerce seus efeitos psicoestimulantes bloqueando os receptores de adenosina.

& bull Jennifer Temple observou que a maioria dos estudos sobre os efeitos psicofarmacológicos e outros efeitos fisiológicos da cafeína foram realizados em adultos. Temple descreveu seu grupo de pesquisa e trabalho rsquos sobre efeitos comportamentais e cardíacos em crianças e adolescentes. Muitas de suas descobertas são consistentes com o que foi encontrado em adultos, exceto pela falta de diferença na resposta entre usuários de baixo e alto consumo de cafeína. É importante notar que os meninos parecem ser mais responsivos à cafeína do que as meninas.

& bull Roland Griffiths apontou que os cientistas realizaram vários estudos sobre os efeitos comportamentais da exposição à cafeína, incluindo seus efeitos de reforço (a auto-administração de cafeína), tolerância (capacidade de resposta reduzida devido à exposição à droga), dependência física (abstinência), e vício (& ldquoDSM [Manual Diagnóstico e Estatístico] síndrome de dependência & rdquo).

& bull Tanto Griffiths quanto Charles O & rsquoBrien explicaram como a crescente base de evidências para a abstinência de cafeína a levou a ser reconhecida como um diagnóstico na quinta edição do DSM (DSM-5). Griffiths expressou preocupação com o fato de que jovens sensíveis à abstinência que experimentam atrasos ou interrupções em seu padrão habitual de ingestão provavelmente sofrerão consequências emocionais, cognitivas e comportamentais adversas.

& bull O vício em cafeína, por outro lado, não é tão bem estudado e, portanto, não é reconhecido como um diagnóstico no DSM-5. Mas o vício em cafeína é recomendado como um diagnóstico para um estudo mais aprofundado. O & rsquoBrien enfatizou a variação individual nos efeitos comportamentais da exposição à cafeína e sugeriu que o vício da cafeína pode ter uma base genética.

& bull Amelia Arria disse que o consumo de bebidas energéticas com cafeína foi primeiro associado a comportamentos de risco em 1996. Arria discutiu as evidências que se acumularam desde então e as preocupações crescentes entre os profissionais de saúde pública de que a possível contribuição do consumo de bebidas energéticas com cafeína para o risco. Esse comportamento pode ter consequências para a saúde e a segurança de adolescentes e adultos jovens.

& bull, Andrew Smith, disse que, no início da década de 1990, os cientistas demonstraram efeitos benéficos da exposição à cafeína junto com seus efeitos negativos. De fato, na opinião de Smith & rsquos, os níveis de cafeína consumidos pela maioria das pessoas têm efeitos amplamente benéficos no estado de alerta, atenção e outros comportamentos. Smith advertiu, no entanto, que o consumo excessivo pode causar problemas em crianças e outros indivíduos sensíveis.

Pesquisa no início da década de 1990

Ferr & eacute disse que é bem conhecido que o mecanismo subjacente aos efeitos motores e reforçadores da cocaína e da anfetamina são causados ​​pela estimulação de drogas & rsquo da transmissão dopaminérgica central, particularmente no estriado. O estriado, a estrutura de entrada dos gânglios da base, é uma área do cérebro envolvida na elicitação e no aprendizado de comportamentos relacionados à recompensa e contém a maior concentração de dopamina e receptores de dopamina. A cocaína e a anfetamina são capazes de produzir efeitos psicoestimulantes ligando-se ao que é conhecido como transportador de dopamina e bloqueando (por exemplo, cocaína) ou revertendo (por exemplo, anfetamina) seus efeitos. Em ambos os casos, o resultado final é um aumento significativo de dopamina no espaço extracelular, que por sua vez ativa os receptores pós-sinápticos D1 e D2 da dopamina.

Em contraste com a cocaína e a anfetamina, no início da década de 1990 os cientistas já sabiam que o principal mecanismo subjacente à psicoestimulação da cafeína era o antagonismo do receptor de adenosina. Sabia-se então que a cafeína nas concentrações cerebrais obtidas após a ingestão do café era suficiente para bloquear os efeitos dos receptores A1 e A2A, estando o A2B envolvido apenas em situações patológicas e o A3 tendo pouca afinidade pela cafeína. (Existem quatro receptores de adenosina: A1, A2A, A2B e A3.) A questão então era: Como a adenosina modula o sistema dopaminérgico?

Também na década de 1990, os cientistas estavam cientes de que a cafeína não produz um efeito claro ou forte de liberação de dopamina pré-sináptica. Ou seja, não aumenta realmente a dopamina no espaço extracelular do cérebro. Sabendo disso, Ferr & eacute e colaboradores investigaram a possibilidade de uma interação pós-sináptica entre a sinalização do receptor de adenosina e dopamina (Ferr & eacute et al., 1991a). Eles usaram o modelo de mouse reserpinized para testar sua hipótese. (A reserpina esgota a dopamina e outras catecolaminas do cérebro, fazendo com que o animal fique imóvel, ou catalep-

tique. A única maneira de neutralizar o efeito catatelptico é administrar um agonista do receptor de dopamina, ou seja, algo que estimule os receptores dopaminérgicos pós-sinápticos. Eles usaram a bromocriptina (um agonista D2) para produzir atividade locomotora em camundongos resserpinizados. Eles descobriram que o efeito locomotor da bromocriptina foi neutralizado pelos agonistas do receptor de adenosina NECA (um agonista A1 / A2A) e L-PIA (um agonista A1) com uma potência que sugeria envolvimento predominante dos receptores A2A.

Ferr & eacute e colaboradores (1991a) também descobriram que a cafeína (um agonista A1 / A2A) e os metabólitos da cafeína teofilina (um agonista A1 / A2A) e paraxantina, mas não a teobromina, tiveram o efeito oposto, isto é, potencializaram a atividade locomotora da bromocriptina. Essa descoberta sugeriu a existência de uma interação antagonista entre os receptores pós-sinápticos de adenosina A2A e dopamina D2, através dos quais os agonistas do receptor A2A se comportariam como antagonistas do receptor D2 e ​​os antagonistas do receptor A2A se comportariam como dopamina como agonista do receptor D2. De fato, em um estudo separado, Ferr & eacute et al. (1991b) demonstraram pela primeira vez que a administração central de um agonista do receptor A2A produziria catalepsia, como um antagonista do receptor D2 da dopamina faria. Mais tarde, quando os antagonistas seletivos do receptor A2A da adenosina se tornaram disponíveis, outros demonstraram o efeito oposto: os antagonistas do receptor A2A induzem a ativação motora (Karcz-Kubicha et al., 2003).

Os achados relatados em Ferr & eacute et al. (1991a, b) sugeriram fortemente que a cafeína produz ativação motora bloqueando o receptor A2A da adenosina e a inibição mediada pela dopamina da ativação do receptor D2 da dopamina. Mais tarde, por meio de experimentos de ligação de radioligante, Ferr & eacute e sua equipe encontraram evidências de uma interação mais direta entre os dois receptores (Ferr & eacute et al., 1991c), com o antagonista do receptor D2 da dopamina sendo deslocado pela dopamina de uma maneira dependente da dose e com a capacidade da dopamina para deslocar o antagonista sendo modificado pela adição de um agonista do receptor A2A da adenosina (CGS21680). Ou seja, o agonista CGS21680 diminuiu a afinidade dos receptores D2 da dopamina pela dopamina. Esse experimento também demonstrou que os receptores A2A e D2 devem estar localizados no mesmo neurônio. Mas qual neurônio era?

Estudo subsequente apontou para o neurônio espinhoso de meio estriado eferente do ácido gama-aminobutírico (GABA), também conhecido como MSN. Os MSNs são neurônios eferentes que constituem mais de 95% da população de neurônios estriados. Eles recebem duas entradas principais: entradas glutamatérgicas da área cortical-límbico-talâmica e entradas dopaminérgicas mesencefálicas da substância negra e área tegmental ventral.

Existem dois subtipos de MSNs, cada um dos quais dá origem a uma via eferente separada conectando o estriado com as estruturas de saída dos gânglios da base (ou seja, o segmento medial do globo pálido e a substância negra pars reticulada). Uma das vias é direta, a outra indireta. Usando ratos que se movem livremente, Ferr & eacute et al. (1993) inseriram uma sonda no estriado, onde os corpos celulares do MSN indireto estão localizados, e outra sonda no pálido global ipsilateral, onde os terminais nervosos do MSN indireto estão localizados e onde o GABA é liberado. Eles descobriram que a perfusão de um agonista do receptor D2, pergolida, através da sonda estriatal resultou em uma redução significativa dos níveis extracelulares de GABA no globo pálido ipsilateral. O efeito foi significativamente contrabalançado pela coperfusão estriatal de um agonista do receptor A2A, CGS21680, e significativamente potenciado pela xantina teofilina.

Ferr & eacute descreveu o que ele disse serem dois novos conceitos sendo usados ​​na farmacologia para ajudar a explicar o mecanismo central de ação da cafeína e de muitos outros compostos: heterômero receptor e módulo local. O conceito de receptor foi introduzido em 1878, desde então, os receptores foram considerados unidades funcionais únicas. Mas essa visão está mudando. Um heterômero receptor é definido como um complexo macromolecular composto de pelo menos duas unidades receptoras funcionais com propriedades bioquímicas que são comprovadamente diferentes daquelas de seus componentes individuais (Ferr & eacute et al., 2009).

O segundo conceito, módulo local, relaciona-se ao MSN e à convergência de duas entradas principais do MSN & rsquos (ou seja, o terminal glutamatérgico cortical-límbico-talâmico fazendo contato sináptico com a cabeça da coluna dendrítica e o terminal dopaminérgico mesencefálico fazendo contato sináptico com o pescoço da coluna dendrítica). Juntos, esses vários elementos - a coluna dendrítica, o terminal glutamatérgico, o terminal dopaminérgico e os processos gliais que envolvem a sinapse glutamatérgica - constituem uma unidade funcional conhecida como módulo da coluna estriatal, um tipo de módulo local. Um módulo local é definido como a porção mínima de um ou mais neurônios e / ou uma ou mais células gliais que operam como uma unidade integrativa independente (Ferr & eacute et al., 2007).

Conforme descrito por Ferr & eacute, o conceito de um módulo local fornece uma estrutura para a compreensão dos papéis funcionais da transmissão extra-sináptica. A dopamina é liberada não apenas intrassinapticamente, mas também extra

sinapticamente, que permite a ativação de receptores extra-sinápticos localizados nas sinapses de dopamina e glutamato e a modulação da neurotransmissão glutamatérgica. O mesmo é verdade para o glutamato.Não é apenas liberado intrassinapticamente, mas também transborda e estimula os receptores de glutamato extra-sinápticos localizados no glutamato e nas sinapses dopaminérgicas e modula a neurotransmissão dopaminérgica. A transmissão extra-sináptica e a localização extra-sináptica dos receptores, por sua vez, fornecem uma estrutura para a compreensão da existência e possível papel funcional dos heterômeros do receptor.

De acordo com Ferr & eacute, muito trabalho tem sido feito usando sistemas artificiais e técnicas de transferência de energia de ressonância (BRET e FRET), bem como análise de espectrometria de massa das interações peptídeo-peptídeo, para demonstrar a formação de heterômeros do receptor A2A-D2 (Canals et al. , 2003 Woods e Ferr & eacute, 2005 Navarro et al., 2010). Ferr & eacute e seus colegas usaram experimentos patch-clamp (ou seja, com camundongos transgênicos que expressam proteína fluorescente verde e mostram fluorescência no receptor D2 e ​​neurônio contendo ndash) para obter uma compreensão dessas interações no nível celular. Especificamente, eles mostraram que o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) induz uma forte ativação, um efeito que é completamente inibido pelo agonista do receptor D2 NO ácido -1-naftilftalâmico (NPA) e que o agonista do receptor A2A CGS21680, que por si só não produz nenhum efeito, neutraliza completamente a inibição do receptor D2 e ​​mediada por flash (Azdad et al., 2009). Além disso, Azdad et al. (2009) descobriram que a infusão de um peptídeo correspondente a um epítopo do receptor A2A envolvido na heteromerização do receptor A2A-D2 interrompe a interação antagonística entre os receptores A2A e D2.

Outros mecanismos dos efeitos psicoestimulantes da cafeína

Na opinião de Ferr & eacute & rsquos, os cientistas alcançaram um alto nível de compreensão de pelo menos um mecanismo de ação da cafeína: a interação antagonista A2A-D2 mediada pelo heterômero do receptor A2A-D2 localizado no MSN indireto. O mecanismo explica não apenas os efeitos depressores motores dos agonistas do receptor A2A, mas também os efeitos da ativação motora da cafeína e outros antagonistas do receptor A2A (Orr & uacute et al., 2011). Com base nesse conhecimento, os pesquisadores têm testado a eficácia dos antagonistas do receptor A2A no tratamento da doença de Parkinson e rsquos.

Nem todos os efeitos da cafeína são mediados por A2A, de acordo com Ferr & eacute. Alguns efeitos motores são mediados pelo receptor A1 (Karcz-Kubicha et al., 2003). Ferr & eacute não entrou em detalhes, mas observou que os mesmos métodos foram usados ​​para identificar uma interação antagonista do receptor A1-D1 no MSN direto que também medeia os efeitos pós-sinápticos da cafeína (Ferr & eacute et al., 1996).

Além dos mecanismos pós-sinápticos, o mecanismo pré-sináptico também pode estar envolvido nos efeitos de ativação locomotora da cafeína e rsquos. Embora nenhuma evidência indique que a cafeína libere dopamina como a cocaína e a anfetamina fazem, Solinas et al. (2002) mostraram que ele libera dopamina na parte muito ventral do estriado, em uma área chamada de concha do nucleus accumbens, por atuar nos receptores de adenosina A1 localizados nos terminais glutamatérgico e dopamatérgico.

Um mecanismo final para os efeitos motores e provavelmente reforçadores da cafeína foi recentemente descrito na literatura (Ferr & eacute et al., 2013 Orr & uacute et al., 2013). Envolve paraxantina, o principal metabólito da cafeína em humanos, que tem um efeito psicoestimulante muito forte em ratos e está correlacionado com uma liberação significativa de dopamina em áreas estriadas do cérebro onde a cafeína é ineficaz. Ferr & eacute e sua equipe aprenderam que a paraxantina tem um perfil farmacológico único. Além de ser um antagonista dos receptores A1 e A2A, é também um inibidor seletivo da fosfodiesterase preferencial do cGMP (PDE) e, portanto, desempenha um papel na potencialização da transmissão do óxido nitroso.

A maioria dos mecanismos que Ferr & eacute discutiu eram relevantes para os efeitos motores e reforçadores da cafeína. A excitação é outro efeito central da cafeína que, de acordo com Ferr & eacute, parece estar relacionado a múltiplos sistemas de excitação ascendente interconectados moderados por receptores A1 de adenosina (Ferr & eacute, 2010).

Conclusões sobre os efeitos neurológicos da cafeína

Ferr & eacute concluiu com quatro pontos principais de resumo:

1. Dois novos conceitos, & ldquoreceptor heteromer & rdquo e & ldquolocal module & rdquo, facilitam a compreensão do papel funcional das interações entre neurotransmissores e heterômeros receptores no sistema nervoso central e dos mecanismos da cafeína e outras drogas de ação central.

2. Os efeitos motores e recompensadores da cafeína dependem de sua capacidade de liberar os freios pré e pós-sinápticos que a adenosina impõe à neurotransmissão dopaminérgica, agindo em diferentes heterômeros do receptor de adenosina A2A e A1 localizados em diferentes elementos do módulo da coluna estriatal.

3. Os efeitos de excitação da cafeína dependem de sua capacidade de liberar a modulação inibitória mediada pelo receptor A1 dos múltiplos sistemas de excitação ascendente altamente interconectados.

4. A paraxantina, o principal metabólito da cafeína em humanos, exibe um forte perfil psicoestimulante que depende de sua capacidade seletiva de potencializar a neurotransmissão do óxido nítrico.

Apresentado por Jennifer Temple, Ph.D., University of Buffalo

A cafeína tem muitos efeitos fisiológicos, tanto agudos (por exemplo, cardiovasculares, ergogênicos) e crônicos (por exemplo, tolerância e abstinência) (Bender et al., 1997 Fredholm et al., 1999 Wesensten et al., 2002 Waring et al., 2003 Davis e Green, 2009 Juliano et al., 2012 Rogers et al., 2013). A cafeína também tem muitos efeitos psicofarmacológicos bem descritos, incluindo aumento da energia (Griffiths et al., 1990), aumento da vigilância (Haskell et al., 2008), melhora do humor (Garrett e Griffiths, 1998) e melhora do desempenho cognitivo (Smit e Rogers, 2000). De acordo com Jennifer Temple, a maioria dos estudos sobre os efeitos da cafeína foi realizada em adultos. Temple apresentou dados de sua pesquisa sobre os efeitos da cafeína em crianças e adolescentes.

Primeiro, porém, ela comentou sobre a variação no uso de cafeína. Não apenas a dosagem de cafeína varia amplamente entre as fontes, com vários cafés e bebidas energéticas excedendo o limite da FDA para cafeína em cola, mas os padrões de uso de cafeína variam ao longo da vida. O consumo médio diário de cafeína aumenta e atinge o pico na faixa etária de 35 a 54 anos e, em seguida, diminui gradualmente (Frary et al., 2005). Mais importante para a pesquisa da Temple & rsquos, as fontes dietéticas de cafeína também variam ao longo da vida. De acordo com dados coletados entre 1994 e 1998 e relatados em Frary et al. (2005), a principal fonte de cafeína para crianças menores de 18 anos é refrigerante, com muito pouco consumo de café, com uma grande mudança ocorrendo após

aos 18 anos, quando o café se torna a principal fonte de cafeína. Essa descoberta não leva em consideração as bebidas energéticas. Temple suspeitou que os dados mostrariam um padrão ligeiramente diferente se as bebidas energéticas fossem incluídas.

Três Populações Vulneráveis

Do ponto de vista do uso de cafeína, Temple identificou três populações vulneráveis: (1) mulheres grávidas, com algumas evidências de que o excesso de cafeína pode aumentar o risco de aborto, mas com pouco conhecimento sobre os efeitos do uso de cafeína durante a gravidez nos filhos mais tarde na vida (2 ) crianças, por causa de sua exposição a altas doses em termos de miligramas de cafeína por quilograma de peso corporal e porque a cafeína pode ser uma porta de entrada para outras substâncias e (3) adolescentes, por causa do uso crescente durante a adolescência e da combinação de bebidas energéticas e álcool.

Focando apenas em crianças e adolescentes, Temple identificou três diferenças principais entre essas duas populações e adultos que explicam por que ela considera crianças e adolescentes como populações vulneráveis. Primeiro, as fontes de cafeína são diferentes, novamente com crianças e adolescentes bebendo mais refrigerante e adultos bebendo mais café. Embora o conteúdo de cafeína do café possa variar de acordo com a forma como é feito e onde é comprado, a cafeína é um componente natural do café. Refrigerantes e bebidas energéticas não contêm cafeína naturalmente. Em vez disso, essas bebidas são veículos para a cafeína. Uma segunda diferença é que a experiência ao longo da vida com a cafeína é muito diferente nas crianças e nos adultos. A maioria dos adultos consome cafeína e tem um histórico de uso de cafeína, o que lhes dá certa tolerância aos efeitos da cafeína. Em contraste, crianças, especialmente crianças pequenas, são bastante ingênuas no que diz respeito ao uso de cafeína. Eles tendem a consumir cafeína em doses relativamente baixas e com menos frequência ou menos regularidade do que os adultos, o que pode torná-los particularmente vulneráveis ​​aos efeitos de uma grande quantidade de cafeína consumida de uma só vez. Uma terceira diferença é que os cérebros de crianças e adolescentes ainda estão se desenvolvendo, especialmente no lobo frontal, com pouco conhecimento sobre o impacto dos altos níveis de cafeína no cérebro durante esse período crítico de desenvolvimento cerebral.

Evidências sobre os efeitos da cafeína em crianças e adolescentes

Quando Temple e seus colegas começaram a estudar os efeitos da cafeína em crianças e adolescentes, cerca de 7 anos atrás, tão pouca pesquisa havia sido conduzida que ela se sentia como se estivessem começando do zero. Sua pesquisa se concentrou em quatro áreas principais: propriedades de reforço da cafeína, respostas cardiovasculares à cafeína, efeitos subjetivos da cafeína e efeitos cognitivos da cafeína. Ela discutiu um de cada vez.

Propriedades de Reforço da Cafeína

Curiosa sobre por que os fabricantes adicionam cafeína ao refrigerante, Temple e sua equipe realizaram estudos sobre as propriedades de reforço da cafeína. A alegação dos fabricantes de bebidas é que a cafeína é adicionada para realçar o sabor. Mas a cafeína tem um sabor extremamente amargo e, nos níveis de cafeína adicionados aos refrigerantes, estudos mostraram que poucas pessoas podem sentir a diferença entre refrigerantes com e sem cafeína. Temple e seus colegas abordaram este trabalho com a hipótese de que a cafeína é adicionada não apenas para aumentar o gosto pelo refrigerante, mas também para aumentar as propriedades de reforço do refrigerante. Especificamente, ela e sua equipe de pesquisa desenvolveram um estudo com o objetivo de testar se o refrigerante com cafeína se torna um reforço ao longo do tempo (Temple et al., 2009).

Temple descreveu os participantes do estudo como tendo 12 a 17 anos de idade, estratificados pelo uso de cafeína (& lt25 mg / dia 25 & ndash50 mg / dia 50 & ndash75 mg / dia e & gt75 mg / dia). Os pesquisadores estabeleceram uma condição de resposta operante no laboratório, onde os participantes pressionaram um botão do mouse e, depois de tantos pressionamentos de botão, foram reforçados com uma porção de refrigerante. Os participantes receberam versões com e sem cafeína do mesmo refrigerante e foram avaliados por sua disposição de trabalhar para cada tipo de refrigerante. Após o teste, os participantes foram enviados para casa com quatro garrafas de 2 litros de refrigerante com ou sem cafeína, sem que os participantes soubessem que tipo de refrigerante consumiam, consumindo a mesma quantidade de refrigerante diariamente (32 onças) por 1 semana. No final da primeira semana, eles foram entrevistados sobre como gostaram do refrigerante e seu humor ao longo da semana e receberam o tipo oposto de refrigerante (sem ou com cafeína) e solicitados a consumir novamente a mesma quantidade de refrigerante diariamente (32 onças) por mais uma semana. No final da segunda semana, os participantes foram entrevistados novamente sobre como gostaram do refrigerante e como estava seu humor. Também foram avaliados novamente quanto à disposição de trabalhar para cada tipo de refrigerante.

FIGURA 6-1 Resultados do teste de resposta operante para refrigerante com cafeína.
NOTAS: Resultados da linha de base no gráfico à esquerda e resultados obtidos após a exposição no gráfico à direita. Veja o texto para uma explicação detalhada.
FONTE: Temple et al., 2009.

Os resultados para a disposição de trabalhar por um refrigerante com cafeína são ilustrados na Figura 6-1, com o painel à esquerda refletindo os resultados da linha de base e o painel à direita mostrando os resultados obtidos após o período de exposição. O eixo y representa o número de pressionamentos de botão e o eixo x representa o número de vezes que o botão teve que ser pressionado para receber um refrigerante. Normalmente, dados como esses mostram um aumento no número de pressionamentos de botão (y) conforme o esquema de reforço aumenta (x) e, em seguida, uma diminuição. Com esses dados, no início do estudo, não houve diferença entre homens e mulheres. Mas após o período de exposição, o valor de reforço nos homens aumentou significativamente, e o valor de reforço nas mulheres diminuiu ligeiramente. Ou seja, depois de se familiarizar mais com o refrigerante com cafeína, o refrigerante tornou-se mais reforçador para os homens e menos reforçador para as mulheres. Temple não mostrou os dados, mas disse que não houve mudança no valor de reforço do refrigerante sem cafeína em homens ou mulheres. Nem foram observadas diferenças com base no uso (estratificação). Em suma, de acordo com Temple, o estudo mostrou que adicionar cafeína ao refrigerante pode aumentar o valor de reforço do refrigerante.

Em seguida, Temple e seus colegas queriam ver se a cafeína aumentava a preferência subjetiva pelo refrigerante. Novamente, eles estratificaram seus participantes pelo uso de cafeína. Eles forneceram aos participantes sete novos refrigerantes em sua visita e, em seguida, escolheram a bebida classificada em quarto lugar por cada participante

pant. Para cada uma das quatro visitas subsequentes, os participantes receberam a bebida número quatro com ou sem cafeína (1 mg ou 2 mg por kg). Na sexta visita, os participantes foram solicitados a reavaliar o gosto e a classificação daquela bebida. Conforme descrito em Temple et al. (2012), os indivíduos do grupo placebo não mudaram sua preferência pelo refrigerante ao longo do tempo. Os indivíduos que receberam 1 mg por kg da dose de refrigerante com cafeína mostraram um aumento no gosto apenas durante a última visita, mas não antes disso. Os indivíduos que receberam 2 mg por kg mostraram um aumento constante no gosto ao longo do tempo. Temple mencionou que descobertas semelhantes foram observadas em adultos e com iogurte com cafeína (Panek et al., 2013).

Resposta cardiovascular à cafeína

Com relação aos efeitos cardiovasculares em crianças, Temple e colegas conduziram um estudo duplo-cego, controlado por placebo, dose e resposta em que cada criança (de 12 a 17 anos) recebeu uma de quatro doses de cafeína em quatro visitas diferentes e nas quais seu ou sua frequência cardíaca e pressão arterial sistólica e diastólica foram medidas (Temple et al., 2010). Tanto os homens como as mulheres mostraram uma diminuição dependente da dose na frequência cardíaca e um aumento dependente da dose na pressão arterial. Quando os pesquisadores compararam usuários baixos e altos, no entanto, eles não encontraram nenhuma diferença nas mulheres, mas entre os homens eles encontraram uma resposta cardiovascular mais forte entre os usuários altos. Esses últimos resultados, juntamente com os resultados de Temple et al. (2009), sugerem a Temple que pode haver algumas diferenças de gênero em resposta à cafeína.

Em um estudo subsequente, Temple e sua equipe conduziram os mesmos testes em crianças pré-púberes e pós-púberes. Eles descobriram que, tanto para a frequência cardíaca quanto para a pressão arterial sistólica, as mulheres pós-púberes apresentam respostas atenuadas à cafeína em comparação com os homens. Ou seja, eles mostraram menos alteração na frequência cardíaca e na pressão arterial sistólica. Entre as crianças pré-púberes, não houve diferença entre mulheres e homens. Esses resultados sugerem a Temple que a diferença de gênero na resposta à cafeína surge após a puberdade.

Efeitos subjetivos da cafeína

Uma diferença de gênero semelhante também foi observada nos efeitos subjetivos da cafeína. Como também descrito em Temple et al. (2010), Temple e sua equipe usaram um questionário para avaliar as razões dos participantes do estudo para usar cafeína. Os pesquisadores descobriram que os homens eram muito mais prováveis

para relatar o uso de cafeína para obter energia, para obter energia e para melhorar o desempenho acadêmico ou atlético. Eles não encontraram nenhuma diferença entre homens e mulheres no uso de cafeína para se concentrar ou porque amigos usam cafeína. Essas descobertas sugerem a Temple que os homens experimentam efeitos subjetivos mais fortes da cafeína do que as mulheres, pelo menos na faixa etária de 12 a 17 anos.

Em um estudo de acompanhamento, Temple et al. (2012) analisaram diretamente os efeitos subjetivos em crianças pós-púberes. Os pesquisadores deram questionários aos participantes após a administração de um placebo (sem cafeína) ou 2 mg de cafeína por kg. Os homens relataram sentir mais os efeitos da cafeína, gostando mais, sentindo-se & ldquohigh & rdquo e querendo mais. As mulheres realmente mostraram uma resposta negativa à cafeína. Em comparação com o placebo, eles relataram sentir menos, gostar menos, sentir-se menos & ldquohigh & rdquo e querer menos do que queriam o placebo. Novamente, esses resultados sugerem a Temple que há uma diferença de gênero na resposta à cafeína.

Efeitos cognitivos da cafeína

Mais recentemente, Temple e colegas examinaram os efeitos cognitivos da cafeína em crianças pré-púberes e pós-púberes. Temple descreveu um estudo não publicado em que os participantes receberam 0, 1 mg de cafeína por kg ou 2 mg de cafeína por kg. Os pesquisadores testaram a resposta cognitiva no início e novamente após uma hora, usando uma bateria cognitiva que poderia ser usada em crianças de 8 e 9 anos, bem como em crianças de 15 e 16 anos (ou seja, tempos de reação simples , tempos de reação complexos, pesquisa de memória, Stroop, go / no-go). Em comparação com o placebo (0 cafeína), as doses de 1 mg de cafeína por kg e de 2 mg de cafeína por kg melhoraram o número correto, o tempo de reação e o número correto por minuto no teste de Stroop e reduziram o desvio padrão do Teste de Stroop. Em geral, de acordo com Temple, a cafeína afeta o funcionamento cognitivo das crianças. Ela notou alguns efeitos sutis de gênero, mas não os descreveu.

Em suma, a cafeína definitivamente tem efeitos em crianças que são consistentes com alguns achados em adultos. A maior diferença, na opinião de Temple & rsquos, é que não parece haver muitas diferenças entre usuários de baixo e alto consumo de cafeína. Na verdade, ela e seus colegas não encontraram nenhum significado

diferenças significativas entre usuários com baixo e alto teor de cafeína. Temple atribui a falta de tais diferenças ao fato de que mesmo os que são considerados grandes usuários entre crianças são crianças que ainda usam cafeína com pouca frequência e em doses relativamente menores em comparação com os adultos. É possível que as crianças ainda não tenham desenvolvido tolerância aos efeitos da cafeína.

No futuro, disse Temple, ela gostaria de entender a relação entre o uso precoce de cafeína e o uso posterior de drogas. Ela observou que existem alguns bons dados transversais que mostram que a cafeína aumenta o valor de reforço da nicotina em humanos (Jones e Griffiths, 2003) e alguns bons dados experimentais que mostram que a cafeína aumenta o valor de reforço da cocaína em ratos (Green e Schenk, 2002).A cafeína também induziu a liberação de dopamina no nucleus accumbens (Acquas et al., 2002) e condicionou as preferências de sabor em adultos (Yeomans et al., 2000, 2001 Yeomans, 2004 Panek et al., 2013) e em crianças (Temple et al., 2012). Essas descobertas sugerem a Temple que pode haver uma relação entre cafeína e uso de drogas. Ela gostaria de estudar essa relação em um projeto prospectivo em que o uso precoce de cafeína seja medido e as crianças sejam acompanhadas ao longo do tempo.

Em conclusão, Temple identificou várias lacunas de dados na literatura. Primeiro, enquanto preparava sua apresentação, ela achou muito difícil encontrar uma pesquisa atual sobre o uso de cafeína em adultos e crianças nos Estados Unidos. Muitos dos dados que ela encontrou eram antigos e não capturavam realmente as mudanças potenciais no uso desde que as bebidas energéticas inundaram o mercado. Além de estudos prospectivos sobre as relações entre o uso precoce de cafeína e o uso posterior de substâncias, ela pediu estudos prospectivos que examinassem os fatores relacionados ao uso elevado de cafeína e ao risco de uso de cafeína em alto nível. Finalmente, ela pediu estudos sobre os efeitos a longo prazo do uso da cafeína, particularmente estudos que começam na infância e progridem até a idade adulta.

Apresentado por Roland R. Griffiths, Ph.D., Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins

Roland Griffiths forneceu uma visão geral das evidências de cinco efeitos comportamentais da cafeína em humanos: efeitos subjetivos, efeitos de reforço, tolerância, dependência física (ou seja, abstinência) e vício. 1

1 A American Society for Addictive Medicine define o vício como & ldquocaracterizado pela incapacidade de se abster de forma consistente, prejuízo no controle comportamental, desejo, diminuição

Griffiths descreveu os efeitos subjetivos como mudanças induzidas por drogas em uma experiência ou sentimentos individuais. Numerosos estudos demonstraram que os efeitos subjetivos qualitativos da cafeína são dependentes da dose, com doses mais baixas (20 & ndash200 mg) produzindo efeitos subjetivos predominantemente positivos, como bem-estar, energia e estado de alerta. Doses mais altas (300 & ndash500 mg) produzem efeitos subjetivos predominantemente disfóricos.

Os efeitos de reforço, que se referem à auto-administração de cafeína, foram demonstrados muito claramente em animais de laboratório (por exemplo, babuínos) e em humanos. Griffiths resumiu as principais descobertas de aproximadamente 20 estudos científicos sobre os efeitos de reforço da cafeína em humanos:

& bull A cafeína pode funcionar como um reforçador quando administrada em cápsulas, café ou refrigerantes.

& bull A gama de condições sob as quais a cafeína funciona como um reforçador não é tão ampla quanto com os estimulantes psicomotores clássicos, como anfetaminas ou cocaína.

& bull O reforço de cafeína é uma função de dose em forma de U invertido.

& bull Em indivíduos normais, existem grandes diferenças individuais na suscetibilidade ao reforço de cafeína.

Evitar os sintomas de abstinência associados à abstinência desempenha um papel central no reforço entre os consumidores regulares. No entanto, essa história não é necessária para demonstrar o reforço da cafeína.

Além disso, há evidências circunstanciais esmagadoras de que a cafeína tem efeitos de reforço: o consumo diário regular de doses farmacologicamente ativas é generalizado, com a cafeína sendo a droga de alteração do humor mais usada no mundo, historicamente, o consumo de cafeína tem sido de longo prazo, relativamente estável, e resistente à supressão e

reconhecimento de problemas significativos com comportamentos e relacionamentos interpessoais de um e rsquos e uma resposta emocional disfuncional. & rdquo Disponível em http://www.asam.org/for-thepublic/definition-of-addiction (acessado em 13 de janeiro de 2014).

o consumo ocorre em veículos muito diferentes e em contextos sociais e culturais muito diversos.

A tolerância, que se refere à capacidade de resposta reduzida devido à exposição ao medicamento, foi claramente demonstrada em animais de laboratório e humanos. Estudos com ratos mostraram que ratos tratados cronicamente não mostram resposta à cafeína, em comparação com ratos não tratados, que exibem uma resposta em forma de U invertido. Estudos com ratos também não mostraram tolerância cruzada à anfetamina. A tolerância completa também ocorre em humanos em altas doses. Por exemplo, Griffiths e colegas mostraram que um desafio de 300 mg para indivíduos sem cafeína mantidos com placebo causou tensão, ansiedade e nervosismo, em comparação com uma ausência total de efeito entre os indivíduos que receberam uma dose crônica de 900 mg por dia (Evans e Griffiths, 1992).

Dependência física, ou abstinência, refere-se à perturbação do humor ou comportamento por tempo limitado após a cessação da dosagem crônica. A abstinência foi muito bem demonstrada em animais e humanos. A atividade em ratos diminui quando passa da cafeína crônica para a água, com a recuperação da atividade normal ocorrendo ao longo de vários dias. Resultados semelhantes foram observados em humanos. Griffiths e colegas demonstraram aumento das dores de cabeça e letargia e diminuição da capacidade de concentração após trocar abruptamente os indivíduos da cafeína pelo placebo, com os efeitos se resolvendo ao longo de vários dias a uma semana (Griffiths et al., 1990). Em outro estudo no qual os indivíduos estavam cegos à manipulação (Silverman et al., 1992), cerca de 50 por cento dos indivíduos que mudaram da cafeína para o placebo relataram dor de cabeça moderada ou intensa e cerca de 11 a 12 por cento relataram aumentos substanciais na depressão e fadiga . Os indivíduos que trocaram a cafeína pelo placebo também demonstraram redução no desempenho de batidas psicomotoras e aumento no uso de medicamentos não autorizados, principalmente para dor de cabeça. Segundo Griffiths, nos cerca de 75 estudos experimentais realizados que permitem este tipo de análise, cerca de 50 por cento dos indivíduos relataram cefaleia (Juliano e Griffiths, 2004). Portanto, a dor de cabeça é um sintoma comum de abstinência, embora a abstinência também possa ocorrer sem dor de cabeça.

A dor de cabeça é um dos vários grupos de sintomas de abstinência de cafeína reconhecidos pelo DSM-5. Outros são fadiga ou sonolência, humor disfórico, humor deprimido, irritabilidade, dificuldade de concentração e sintomas somáticos semelhantes aos da gripe (náuseas, vômitos ou dor / rigidez muscular). Na literatura, a incidência de comprometimento funcional ou clinicamente significativo (ou seja, pessoas incapazes de fazer o que normalmente fazem) é em média de 13% em estudos experimentais prospectivos e 9% em estudos retrospectivos de pesquisa (Juliano e Griffiths, 2004). Como apenas um exemplo, Griffiths mencionou a gama de deficiências funcionais relatadas em um estudo de desafio duplo-cego controlado por placebo: faltou ao trabalho e vomitou, não conseguiu cumprir as responsabilidades do trabalho, precisava do cônjuge para cuidar dos filhos e foi para a cama cedo, realizou vários erros caros no trabalho, saía cedo do trabalho e ia para a cama cedo, gritava com as crianças (Strain et al., 1994).

Uma variedade de estudos mostrou que a abstinência de cafeína é o que Griffiths descreveu como "fenômeno paramétrico robusto". Mesmo apenas três dias de exposição crônica e administração de uma vez ao dia são suficientes para acionar os sinais de abstinência. Além disso, a readministração de cafeína demonstrou reverter os efeitos da abstinência de uma forma muito rápida e dependente da dose.

Tão importante quanto, na opinião de Griffiths & rsquos, muitos estudos demonstraram que evitar os sintomas de abstinência associados à abstinência desempenha um papel central no consumo habitual de cafeína. Estudos também demonstraram que a abstinência potencializa os efeitos reforçadores da cafeína e que a abstinência desempenha um papel importante no desenvolvimento de preferências por sabores combinados com a cafeína (Juliano e Griffiths, 2004). Com relação ao último ponto, Griffiths referiu aos participantes do workshop alguns dos dados citados por Jennifer Temple durante sua apresentação.

Vício: Síndrome de Dependência de Substância DSM

O DSM-5 não reconhece oficialmente o vício em cafeína, ou síndrome de dependência, como diagnóstico, uma vez que poucos estudos foram concluídos, eles propuseram critérios de pesquisa. Ainda assim, Griffiths identificou oito estudos que mostram que algumas pessoas de fato preenchem os critérios do DSM-4 ou DSM-5 para um diagnóstico de dependência de substância quando aplicado à cafeína: Strain et al. (1994), Hughes et al. (1998), Bernstein et al. (2002), Jones

e Lejuez (2005), Svikis et al. (2005), Ciapparelli et al. (2010), Striley et al. (2011) e Juliano et al. (2012).

Por exemplo, em um estudo com indivíduos que estavam suficientemente angustiados com o uso de cafeína para procurar tratamento ambulatorial, Juliano et al. (2012) avaliaram o que identificaram como os três critérios do DSM-5 mais definidores de vício. Os indivíduos foram recrutados na comunidade por meio de anúncios convidando à participação em um programa para a dependência de cafeína. Em um esforço para ser muito conservador e incluir apenas casos difíceis de dependência pura de cafeína, os indivíduos com outras dependências de drogas atuais, exceto a nicotina, foram excluídos. O grupo foi composto por 94 participantes no total. Griffiths os descreveu como um grupo de adultos educados e de alto desempenho. A idade média deles era de 41 anos, 55 por cento eram mulheres e 86 por cento tinham formação universitária ou pós-graduação. O consumo médio de cafeína foi de 548 mg / dia, portanto, estava acima do percentil 90. Um psicólogo clínico conduziu as avaliações.

Entre o total de 94 participantes em Juliano et al. (2012), 89 por cento relataram desejo persistente ou esforços malsucedidos para reduzir ou controlar o uso de substâncias. 96 por cento relataram sintomas de abstinência característicos ou uso para aliviar ou evitar sintomas de abstinência, com 43 por cento relatando deficiência funcional (ou seja, gravidade suficiente para produzir uma deficiência de atividades normais, como não conseguir trabalhar ou dormir no trabalho) 87 por cento relataram uso contínuo, apesar de problemas físicos ou psicológicos persistentes ou recorrentes. Em relação aos relatos de problemas físicos ou psicológicos, 83 por cento relataram problemas físicos (por exemplo, problemas de estômago, problemas cardiovasculares, complicações da gravidez, problemas de sono, problemas urinários), 67 por cento relataram problemas psicológicos (por exemplo, ansiedade, irritabilidade, raiva) e 43 por cento relataram ter recebido instruções de um médico ou outro profissional da área médica para modificar o uso de cafeína devido a várias condições médicas (por exemplo, gravidez, dor de cabeça).

Conclusões com respeito à abstinência de cafeína e ao vício

Na opinião de Griffiths & rsquos, com respeito à abstinência, vários estudos, cerca de 75 por cento, indicam que a interrupção do consumo de cafeína após um período de ingestão diária pode resultar em uma síndrome de abstinência angustiante envolvendo prejuízo funcional. Esta conclusão é consistente com o reconhecimento do comitê do DSM-5 da abstinência de cafeína como um diagnóstico. Também é consistente com uma pesquisa recente com 500 profissionais de vício & mdash

a maioria dos quais endossou a ideia de que a retirada da cafeína pode ser de importância clínica (Budney et al., 2013).

O vício em cafeína é um efeito menos bem estabelecido do que a abstinência de cafeína, o que é consistente com a recomendação do comitê do DSM-5 de que o transtorno por uso de cafeína seja recomendado como um diagnóstico para estudos posteriores. Ainda assim, Griffiths apontou que a maioria dos profissionais de vícios pesquisados ​​em Budney et al. (2013) endossaram a ideia de que ocorre transtorno por uso de cafeína e que algumas pessoas poderiam se beneficiar de ajuda profissional para parar de fumar. Griffiths identificou oito estudos que sugerem que algumas pessoas se tornam clinicamente dependentes da cafeína, ou seja, não conseguem parar, continuam a usar apesar dos problemas médicos e estão suficientemente angustiadas para procurar tratamento (Meredith et al., 2013).

Implicações para a juventude como uma população vulnerável

Várias dessas descobertas têm implicações potenciais para os jovens. Primeiro, com respeito à tolerância, disse Griffiths, os indivíduos que não usam cafeína regularmente provavelmente serão substancialmente mais sensíveis aos efeitos agudos da cafeína, incluindo seus efeitos adversos. Estudos mostram que a tolerância ocorre prontamente, com doses mais baixas levando à tolerância parcial e doses mais altas para uma tolerância completa e intransponível. No entanto, como a maioria dos estudos que caracterizam os efeitos adversos da cafeína examinou esses efeitos em consumidores habituais, eles são de pouca relevância na estimativa do risco de eventos adversos em não usuários.

Outra implicação para os jovens é que o reforço, a tolerância e a abstinência da cafeína dependem da dose. Indivíduos que pesam menos recebem uma dose proporcionalmente maior de cafeína para um determinado tamanho de porção, com um menino de 13 anos pesando cerca de 55% do peso de um homem de 50 anos.

A preferência pelo gosto condicionado também tem implicações para os jovens como uma população vulnerável. É bem sabido que os consumidores freqüentemente desenvolvem fortes preferências por tipos e marcas específicos de bebidas com cafeína. O provável mecanismo por trás disso é que a cafeína condiciona preferências específicas de sabor, com as preferências iniciais de sabor provavelmente evoluindo para preferências de marca habituais, talvez durando a vida toda. Griffiths opinou que esses fatos não se perdem na comercialização de bebidas energéticas e podem incentivar a promoção de produtos para populações cada vez mais jovens, assim como as empresas de tabaco foram acusadas de fazer até que esse marketing se tornasse mais regulamentado.

Finalmente, Griffiths observou, com respeito à abstinência e ao vício, se a dependência física se desenvolver, os jovens são menos propensos a ter recursos financeiros, de transporte ou outros para garantir um suprimento ininterrupto de cafeína. Quando seu padrão habitual de ingestão é atrasado ou interrompido, os indivíduos sensíveis à abstinência experimentam consequências emocionais, cognitivas e comportamentais adversas.

Apresentado por Charles P. O & rsquoBrien, M.D., Ph.D., Universidade da Pensilvânia, Filadélfia

Charles O & rsquoBrien enfatizou que os transtornos aditivos são uma área complexa de estudo por causa da variação individual, incluindo o papel da genética na reatividade aos medicamentos. Ele sugeriu que um fator genético pode explicar por que algumas pessoas desenvolvem o que agora está sendo chamado de transtorno do uso de cafeína (ou seja, dependência de cafeína) e outras não.

Transtorno por uso de substâncias: Diferenças entre DSM-IV e DSM-5

O & rsquoBrien serviu por 7 anos como presidente do comitê DSM-5 2 e explicou algumas diferenças importantes entre o DSM-IV e o DSM-5. Primeiro, para todas as drogas, o DSM-IV diferenciava entre uso, abuso e dependência. Ao reexaminar 150.000 entrevistas diagnósticas, o comitê do DSM-5 percebeu que a gravidade do uso é um fenômeno progressivo, do uso gradual ao vício. O comitê do DSM-5 identificou 11 sintomas, com um número maior de sintomas indicando maior gravidade: tolerância (não contada se prescrita por um médico) retirada (não contada se prescrita por um médico) mais uso do que o desejo pretendido pela substância esforços sem sucesso para reduzir o tempo excessivo gasto em atividades de aquisição abandonado devido ao uso, apesar dos efeitos negativos, falha em cumprir as obrigações do papel principal, uso recorrente em situações perigosas e uso contínuo, apesar de problemas sociais ou interpessoais consistentes. Geralmente, exibir dois sintomas é considerado leve,

2 Como O & rsquoBrien explicou, o DSM, a principal classificação de doença mental, é usado em todo o mundo; o DSM-5 foi publicado em maio de 2012 e é a versão oficial atual.

a quatro é moderado e mais de quatro é grave. Todos os 11 sintomas, exceto um, foram reconhecidos no DSM-IV. O comitê do DSM-5 eliminou os problemas hepáticos como sintoma porque não foi considerado útil, e eles adicionaram o desejo. O & rsquoBrien descreveu a tolerância como uma reação & ldquonormal & rdquo, sendo a cafeína um dos vários tipos de drogas que mostram tolerância muito rápida. Outros são medicamentos anti-hipertensivos, antidepressivos, ansiolíticos e analgésicos opióides.

O comitê do DSM-5 não incluiu dependência ou transtorno por uso de cafeína como diagnóstico. Mas eles o incluíram no apêndice para estimular a pesquisa. O & rsquoBrien disse: & ldquoA maioria de nós não está preparada para dizer que existe algo como o vício da cafeína, mas definitivamente existe a abstinência da cafeína. & Rdquo De acordo com O & rsquoBrien, muitos membros do comitê resistiram em adicionar o transtorno da abstinência da cafeína ao DSM-5. Mas para o comitê, era uma questão trivial. A evidência é abundante de que existe abstinência de cafeína, variando de muito leve a muito severa.

Um estudo duplo-cego controlado de abstinência de cafeína

Impressionado com os muitos estudos controlados por placebo que cada um deles conduziu ao longo de suas carreiras, com indivíduos em grupos de placebo relatando muitos dos mesmos efeitos adversos relatados por indivíduos em grupos de tratamento, de dor de cabeça a psicose, O & rsquoBrien e o colega Peter Dews ficaram curiosos sobre os "efeitos quoreais" da abstinência de cafeína. Tanto quanto O & rsquoBrien sabia, o estudo que eles conduziram para responder a essa pergunta, Dews et al. (1999), é o único estudo desse tipo em que em nenhum momento durante o estudo os pesquisadores disseram aos participantes que estavam estudando a abstinência de cafeína. Começando com uma população de cerca de 11.000 pessoas, algumas das quais consumiam bebidas com cafeína diariamente, os pesquisadores perguntaram aos participantes sobre os problemas em parar a cafeína e aos participantes randomizados que relataram abstinência em três grupos. Todos os três grupos receberam aproximadamente a mesma dose diária de 400 mg de cafeína por 1 semana a 10 dias. Após o período de estabilização de 10 dias, um grupo continuou a receber a mesma dose, o segundo grupo experimentou retirada abrupta e o terceiro grupo recebeu uma redução gradual da dose. Em seguida, os pesquisadores fizeram aos participantes uma série de perguntas sobre sua energia, estado de alerta, tempo de lazer e outros sintomas. Para distrair os participantes, os pesquisadores também perguntaram sobre o cheiro, a aparência e o sabor do café (ou seja, essas perguntas foram consideradas uma distração porque os pesquisadores estavam interessados ​​apenas na abstinência). o

O resultado final foi que os indivíduos que continuaram a receber a mesma dose não apresentaram sintomas de abstinência, as mulheres no grupo de redução repentina apresentaram sintomas & mdash por exemplo, eles relataram estar menos alertas & mdash mas os homens não apresentaram sintomas e os indivíduos no grupo de abstinência gradual relataram sintomas mínimos ou nenhum. De acordo com O & rsquoBrien, a abstinência pode não ser tão comum quanto sugerem os estudos controlados com placebo.

Apresentado por Amelia Arria, Ph.D., University of Maryland, College Park

Em uma audiência pública da FDA sobre alimentos funcionais em 5 de dezembro de 2006, Amelia Arria e colegas enviaram comentários sobre a associação entre o consumo de bebidas energéticas com alto teor de cafeína e comportamento de risco.Neste workshop da IOM, Arria discutiu evidências adicionais que se acumularam desde aquela época e que levantaram preocupações entre os profissionais de saúde pública em todo o mundo sobre a possível contribuição do consumo de bebidas energéticas para comportamentos de risco que, em última análise, impactam a saúde e a segurança de adolescentes e adultos jovens . Especificamente, ela apresentou novas pesquisas no campo da neurociência do desenvolvimento que lançaram luz sobre as complexas mudanças que ocorrem no cérebro durante a adolescência. Ela também compartilhou evidências de sua própria pesquisa prospectiva mostrando que os altos níveis de cafeína nas novas formas de consumo da cafeína e nos novos produtos agora disponíveis podem exacerbar o comportamento de risco à saúde dos adolescentes.

Influências do neurodesenvolvimento no comportamento de risco durante a adolescência

Os cientistas aprenderam muito durante os últimos 20 anos, especialmente nos últimos 10 anos, sobre o cérebro humano e como o cérebro passa por mudanças muito complexas e funcionais durante a adolescência e no início dos anos 20 (Kuhn, 2006 Crews et al., 2007 Steinberg, 2008 Johnson et al., 2009 White, 2009 Casey e Jones, 2010 Gladwin et al., 2011 Pharo et al., 2011 Sturman e Mogghaddam, 2011 Spear, 2013). Essas mudanças explicam parcialmente por que os adolescentes são mais prováveis

do que indivíduos mais velhos a se envolver em comportamentos de risco e talvez menos propensos a reconhecer plenamente as consequências de tal comportamento. Além disso, os adolescentes parecem ser mais suscetíveis às propriedades recompensadoras das substâncias. A evidência também ajuda a explicar a descoberta robusta, há muito estabelecida, de que o uso precoce de substâncias aumenta o risco de dependência na idade adulta. Em suma, explicou Arria, existe uma vulnerabilidade inerente do cérebro em desenvolvimento a substâncias psicoativas.

Bebidas energéticas: potencial exacerbação de comportamentos de risco à saúde

Vários estudos naturalísticos e um experimental demonstraram claramente que os usuários de bebidas energéticas são mais propensos a se envolver em comportamentos de risco (Miller, 2008 Arria et al., 2010, 2011 Stasio et al., 2011 Velaquez et al., 2012 Peacock et al. ., 2013, Woolsey et al., 2013). Muitas formas de comportamento de risco foram estudadas, incluindo o uso de drogas, o risco sexual, o uso de álcool e a mistura de bebidas energéticas e álcool. Arria também considera os estudos sobre ansiedade e qualidade do sono fatores importantes a serem considerados ao avaliar o comportamento do adolescente, embora não sejam necessariamente considerados comportamentos de risco. O único estudo experimental, Peacock et al. (2013), envolveu a medição do comportamento de risco em um ambiente de laboratório usando uma medida analógica chamada BART (Balloon Analogue Risk Task).

Arria observou que a frequência de uso de bebidas energéticas entre os estudos que ela conseguiu localizar e que focavam especificamente no comportamento de risco eram estudos com estudantes universitários e que as estimativas de prevalência de consumo de bebidas energéticas nessa faixa etária são muito mais altas do que foi aludido anteriormente durante a discussão do workshop. Estudos recentes mostram estimativas de prevalência de até 83% no ano passado e 57% na semana anterior (ou seja, o ano ou a semana anterior à coleta de dados). Os dados de sua equipe de pesquisa e rsquos mostraram um aumento anual de 65% na prevalência do uso entre o segundo e o terceiro anos de faculdade. Ela sugeriu que as medidas instantâneas de frequência de 2 ou 7 dias não podem capturar o uso no ano ou mês anterior e identificou a falta de métodos de avaliação válidos para o consumo de bebidas energéticas como uma lacuna de dados importante.

De acordo com Arria, ao contrário de uma observação anterior do workshop de que não há dados prospectivos sobre a relação entre o uso de bebidas energéticas e o uso subsequente de outras drogas, ela e seus colegas estão de fato coletando dados prospectivos em um grupo de mais de 1.200 alunos, com uma taxa de resposta de 81 por cento. O estudo está agora em seu 10º ano. Lá-

pesquisadores examinaram a relação entre diferentes tipos de substâncias e o aumento subsequente no uso de outras substâncias ao longo do tempo. Até onde ela sabe, os dados representam os únicos dados epidemiológicos prospectivos sobre o consumo de bebidas energéticas ao longo do tempo em uma grande amostra de adultos jovens. Especificamente, guiados por pesquisas anteriores sugerindo que o uso de cafeína pode exacerbar a vulnerabilidade subjacente ao uso de outras substâncias, os pesquisadores perguntaram se o uso de bebidas energéticas durante o segundo ano da faculdade previa um incidente ou novo uso de outras drogas durante o ano seguinte.

Depois de ajustar para sexo, dados demográficos, status socioeconômico, busca de sensações (ou seja, de acordo com Arria, uma variável que mede a busca de novidades) e outros tipos de uso de cafeína, os pesquisadores descobriram que, sim, o uso de bebidas energéticas no segundo ano da faculdade (23 por cento da amostra) predisse a frequência do uso de tabaco e o uso não médico (novo) de estimulantes e analgésicos prescritos no terceiro ano (Arria et al., 2010). O odds ratio ajustado para estimulantes foi 2,5 (p & lt 0,001), com 8,2% dos usuários de bebidas não energéticas e 18,8% dos usuários de bebidas energéticas começando a usar estimulantes prescritos no ano seguinte (ver Figura 6-2). O odds ratio ajustado para analgésicos foi de 1,5 (p & lt0,05).

Implicações desta nova evidência

Na opinião de Arria & rsquos, novas evidências da neurociência do desenvolvimento enfatizam a vulnerabilidade inerente do cérebro em desenvolvimento a substâncias psicoativas. Além disso, o equilíbrio das evidências na literatura científica apóia o argumento de que os níveis de cafeína nos produtos atuais, na forma como esses produtos são consumidos, estão associados a comportamentos de risco aumentados. Nem a adição de cafeína a bebidas energéticas nos níveis presentes na maioria dos produtos demonstrou ser segura no que diz respeito a comportamentos de risco em adolescentes e adultos jovens. Até que sejam apresentadas evidências que demonstrem a segurança, as ações para alterar as regulamentações atuais sobre esses produtos são garantidas para proteger e promover a saúde do público em geral e a saúde dos adolescentes em particular.

Apresentado por Andrew P. Smith, Ph.D., Cardiff University, Reino Unido

Durante as “guerras da cafeína” da década de 1990, enquanto os especialistas debatiam os efeitos da exposição à cafeína para a saúde, de acordo com Andrew Smith, eles também reconheceram que havia algumas áreas, como a psicologia cognitiva, onde se poderia realmente demonstrar os benefícios da exposição à cafeína. Uma descoberta típica foi que os escores do tempo de reação medidos 60 minutos após a ingestão de cafeína melhoraram quando testados em um ensaio duplo-cego controlado por placebo, com o grupo com cafeína apresentando tempos de reação mais rápidos do que o grupo sem cafeína (ver Figura 6-3). Outro achado bem estabelecido foi que o número de alvos detectados em uma tarefa de atenção sustentada aumentou com o aumento da dose de cafeína (ver Figura 6-3).

Uma das áreas onde os benefícios da cafeína foram mais facilmente demonstrados é em situações de baixo estado de alerta - por exemplo, quando as pessoas estão trabalhando à noite. O tempo de reação entre as pessoas que trabalham à noite diminui drasticamente ao longo da noite, com a cafeína melhorando o tempo de reação e com a diferença no tempo de reação entre as condições cafeinadas e descafeinadas se tornando maior ao longo da noite. Outras situações de baixo estado de alerta em que a cafeína pode ser benéfica incluem depois do almoço, quando as pessoas estão doentes com doenças leves, como resfriados, e quando as pessoas estão cansadas por causa do trabalho prolongado.

Essas e outras descobertas levaram a Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) em 2011 a concluir que "a relação de causa e efeito foi estabelecida entre o consumo de cafeína e o aumento da atenção", disse Smith. A EFSA estabeleceu ainda que, para sustentar a alegação, um produto deve conter 75 mg de cafeína. De acordo com Smith, a decisão da EFSA era aplicável apenas a adultos. Houve algumas preocupações sobre as crianças que consumiam essas doses.

Outra área em que a cafeína demonstrou ser especialmente benéfica é na remoção dos efeitos da privação de sono. Em 2005, a Academia Americana de Medicina do Sono revisou as evidências e concluiu que 14 dos 15 estudos mostraram aumento da vigília após a ingestão de cafeína por voluntários privados de sono.

Em suma, de acordo com Smith, existem alguns efeitos benéficos da cafeína muito bem estabelecidos. Existem também alguns mecanismos bastante plausíveis para explicar os efeitos benéficos da cafeína. Smith mencionou dois.

FIGURA 6-3 Achados típicos relatados na década de 1990. O tempo de reação em função da exposição à cafeína (parte superior) e o número de alvos detectados em uma tarefa de atenção sustentada em função da dose de cafeína (parte inferior).
FONTES: Smith et al., 1993, Brice e Smith, 2001.

Primeiro, ele e seus colegas mostraram que os efeitos da cafeína em situações de baixo estado de alerta refletem mudanças na noradrenalina central. Smith reconheceu a discussão do workshop anterior sobre os efeitos da cafeína na dopamina (consulte o resumo de Ferr & eacute & rsquos no início deste capítulo), mas observou que, em termos de mudanças na cognição e alerta, outros neurotransmissores, como a noradrenalina, também são muito importantes . Estudos típicos do efeito da cafeína sobre a noradrenalina contam com a droga clonidina, que reduz o turnover da noradrenalina e cria um estado muito semelhante à privação do sono. Não é de surpreender, observou Smith, que quando as pessoas recebem clonidina, elas reagem mais lentamente do que as pessoas que recebem um placebo. Quando a clonidina é combinada com a cafeína, entretanto, a cafeína restaura a função a um nível não significativamente diferente daquele do grupo de controle.

As alterações colinérgicas são outro mecanismo plausível para explicar os efeitos benéficos da cafeína, um mecanismo que não depende do estado de alerta estar baixo. De acordo com Smith, a cafeína demonstrou melhorar a velocidade de codificação de novas informações por meio de alterações colinérgicas, com o tempo de reação a novos estímulos diminuindo à medida que a dose de cafeína aumenta.

Implicações práticas

De acordo com Smith, o estudo que provavelmente demonstra mais claramente as implicações práticas de todas essas várias descobertas sobre os efeitos benéficos da exposição à cafeína é o estudo de Lieberman et al. & Rsquos (2002) sobre cafeína e operações militares sustentadas. Os pesquisadores examinaram os efeitos da cafeína nos Focas da Marinha dos EUA durante o que é conhecido como "semana do inferno", uma semana de treinamento muito fatigante e estressante em que os Focas realizam trabalho excessivo com pouco sono. Os pesquisadores descobriram que uma dose de 200 mg de cafeína melhorou a vigilância, o aprendizado, a memória e o humor e concluíram que a administração de cafeína pode fornecer uma vantagem significativa quando o desempenho cognitivo é crítico e deve ser mantido durante a exposição a forte estresse.

O próprio Smith examinou o impacto da cafeína no desempenho profissional na vida real de duas maneiras. O primeiro foi o que Smith descreveu como uma técnica de & ldquoafter-effect & rdquo, que envolve a obtenção de medidas subjetivas e objetivas antes e depois do trabalho e usando a diferença entre as medidas antes e depois do trabalho como um indicador de desempenho durante o período de trabalho. Então, alguém que teve um dia de trabalho muito fatigante apresentaria um efeito colateral muito maior daquele dia em comparação com

alguém que teve um dia de trabalho relativamente leve. Smith (2005) mediu o estado de alerta relatado e o tempo de reação simples entre 110 trabalhadores antes e depois do trabalho e descobriu que os trabalhadores que haviam consumido cafeína durante o dia estavam mais alertas e tinham tempos de reação mais rápidos.

Como as medidas pós-efeito são apenas medidas indiretas de desempenho no trabalho, Smith também conduziu pesquisas epidemiológicas sobre associações entre o consumo de cafeína e acidentes ou erros durante o trabalho. Especificamente, Smith (2005) fez uma amostra de mais de 2.500 trabalhadores em empregos onde o risco de acidentes era alto e descobriu que o consumo mais alto de cafeína estava associado à metade do risco de falhas cognitivas frequentes e acidentes. (Falhas cognitivas são erros humanos que envolvem problemas de memória e atenção.)

Embora essas descobertas digam o que Smith disse ser uma "boa história de recuperação", ele reconheceu que existe uma visão alternativa: a cafeína não tem efeitos positivos, mas apenas remove os efeitos negativos da abstinência da cafeína. Ele se referiu a discussões em workshops anteriores sobre os efeitos negativos da abstinência de cafeína, incluindo dores de cabeça, mudanças de humor e desempenho prejudicado (veja os resumos das apresentações de Roland Griffiths & rsquos e Charles O & rsquoBrien & rsquos no início deste capítulo). Na opinião de Smith & rsquos, essa visão alternativa é improvável por três razões. Primeiro, os mesmos efeitos (benéficos) podem ser observados em animais e em não consumidores que, por definição, não podem se retirar. Em segundo lugar, os efeitos são observados mesmo com doses repetidas. Se a explicação da abstinência estivesse correta, os efeitos seriam observados após a primeira dose, mas não após doses repetidas. Em terceiro lugar, os efeitos são observados após o & ldquowash-out & rdquo, isto é, 1 semana a 10 dias após a retirada, quando os efeitos negativos da retirada não estão mais presentes. Novamente, se a explicação da abstinência estiver correta, não se deve ver os efeitos após o término da abstinência.

Além disso, disse Smith, os efeitos são observados entre diferentes tipos de personalidade (por exemplo, introvertidos versus extrovertidos), mesmo com o mesmo nível de abstinência. Novamente, a reversão da retirada é uma explicação improvável para essas diferenças. As diferenças são mais provavelmente causadas por efeitos de excitação. Além disso, os efeitos cardiovasculares agudos da cafeína e os efeitos da cafeína no sono são geralmente explicados em termos de efeitos estimulantes. Não está claro por que outro mecanismo, ou seja, a reversão da abstinência, é necessário para explicar tais efeitos.

Conclusões sobre cafeína e desempenho

Em conclusão, Smith reiterou que os níveis de cafeína consumidos pela maioria das pessoas têm efeitos amplamente benéficos no estado de alerta, atenção e outros comportamentos semelhantes. Ele ressaltou, porém, que o consumo excessivo pode gerar problemas, principalmente em indivíduos sensíveis. Para Smith, aqui & ldquosensível & rdquo significa uma criança. Em um estudo piloto sobre dieta, comportamento e desempenho em 200 crianças do ensino médio, os pesquisadores encontraram várias associações entre dieta e detenção (comunicação pessoal, Nicholas Milward, Pool Academy, janeiro de 2012). Por exemplo, os alunos que consumiram bebidas energéticas tiveram 60% mais chances de receber detenção.

Com base nos resultados desse estudo piloto, Smith e colegas conduziram um estudo longitudinal envolvendo 2.000 alunos. Eles administraram duas pesquisas dietéticas, uma no início e outra no final do ano letivo, e coletaram dois conjuntos de medidas de desempenho e comportamento. Os pesquisadores estão atualmente analisando dados transversais. 3 Até o momento, eles mostraram que aqueles que consumiam bebidas energéticas com frequência tinham maior probabilidade de ter baixa frequência, receber uma sanção e tirar notas mais baixas. Esses achados são verdadeiros mesmo quando controlados por possíveis fatores de confusão, como status socioeconômico e necessidades educacionais especiais.

Smith reconheceu que ele e seus colegas são incapazes de inferir causalidade. Os dados longitudinais e os dados de dose e resposta proporcionarão uma visão mais clara, assim como os resultados de um estudo de intervenção planejado com o objetivo de medir os efeitos da redução da ingestão de bebidas energéticas. Até que essa clareza seja alcançada, existem dois mecanismos plausíveis. Ou as bebidas energéticas estão causando os problemas entre as crianças da escola que ele e seus colegas estão observando, ou o consumo de bebidas energéticas pode ser um resultado, com algum outro fator impulsionando o consumo de bebidas energéticas e o fraco desempenho, frequência e comportamento. É uma distinção crítica, observou Smith, e uma distinção para a qual eles esperam ter uma resposta inicial em breve.

Esta seção fornece uma sinopse das discussões dos painelistas que ocorreram após as sessões resumidas neste capítulo. A maioria das questões

3 Smith, A. P. 2012 & ndash2014. Efeitos de bebidas energéticas e junk food em crianças em idade escolar. Projeto financiado pela Fundação Waterloo.

As perguntas feitas aos painelistas giravam em torno dos dados que haviam apresentado, incluindo como esses dados estão sendo interpretados e lacunas nos dados.

Mecanismo do efeito da cafeína e rsquos no sistema nervoso central

Houve alguma discussão sobre resultados conflitantes na literatura científica sobre onde exatamente a dopamina é liberada após a exposição à cafeína. Ferr & eacute explicou que, como ele mencionou durante sua palestra, a cafeína é um fraco & ldquodopamine liberador & rdquo (embora mais pesquisas precisem ser feitas sobre as propriedades claras de liberação de dopamina da paraxantina). No entanto, ele e sua equipe de pesquisa descobriram que a cafeína de fato induz a liberação de dopamina em uma parte específica da casca do nucleus accumbens e que outros dados que sugerem que ela ocorre não no nucleus accumbens, mas no córtex podem ser o resultado de contaminação de a concha do accumbens. Ele encaminhou os participantes do workshop para uma revisão que ele e sua equipe escreveram explicando a diferença (Ferr & eacute, 2008). A mensagem para levar para casa, de acordo com Ferr & eacute, é que a cafeína não é um liberador de dopamina muito bom quando comparada à cocaína ou anfetamina, porque o principal mecanismo é pós-sináptico e resulta das interações do receptor de adenosina-dopamina.

Quando questionado sobre como conciliar o fato de que o mecanismo de ação da cafeína (que atua nos receptores de adenosina) é muito diferente do mecanismo de ação da cocaína (que atua nos receptores de dopamina), Ferr & eacute respondeu que os efeitos são semelhantes porque atuam em as mesmas áreas cerebrais, ou seja, no estriado, e que a diferença é mais quantitativa do que qualitativa.

A maior parte do painel de discussão após a apresentação de Arria & rsquos girou em torno da interpretação das evidências apresentadas e das lacunas nos dados.

Estudos transversais versus estudos prospectivos para avaliar os efeitos de longo prazo da exposição em crianças

Houve uma pergunta sobre o papel dos desenhos transversais e prospectivos na avaliação dos efeitos de longo prazo da exposição à cafeína em crianças e adolescentes. Temple observou que os dados transversais são confundidos de várias maneiras e que há uma grande necessidade de estudos prospectivos de longo prazo.

Efeitos cardiovasculares da exposição à cafeína em crianças e adolescentes: diferenças sexuais

Temple foi questionada se alguma de suas pesquisas envolvia o monitoramento de eletrocardiograma de crianças e adolescentes. Temple explicou que sua equipe não foi criada para fazer isso e concordou que seria interessante. Sua equipe mediu apenas a freqüência cardíaca e a pressão arterial. A esse respeito, John Higgins expressou intriga com os resultados da pressão arterial descritos por Temple, especificamente a diferença de sexo encontrada após a puberdade e a maior responsividade observada em homens pós-púberes em comparação com mulheres pós-púberes a alguns dos efeitos da cafeína.Ele observou que cinco das seis mortes relatadas como associadas a bebidas energéticas contendo cafeína ocorreram em homens com idades entre 12 e 19 anos. Temple sugeriu que a diferença pode estar relacionada aos hormônios esteróides circulantes. De acordo com Temple, é sabido que os hormônios esteróides afetam o metabolismo da cafeína. Ela e sua equipe estão tentando descobrir como testar essa hipótese além da medição dos níveis de hormônio salivar. Outros dados (que ela não apresentou) mostraram que os efeitos da pressão arterial em mulheres são menores quando os níveis de estradiol salivar são maiores. Temple reiterou que ela e sua equipe de pesquisa encontraram uma maior capacidade de resposta à cafeína entre os homens pós-púberes & ldquo em todo o conselho & rdquo, isto é, não apenas com efeitos cardiovasculares, mas também com efeitos de reforço e subjetivos.

Estudos cegos de abstinência de cafeína

Griffiths identificou Silverman et al. (1992) como outro estudo sobre abstinência de cafeína que não informou aos participantes que a cafeína estava sendo testada. Outros estudos de abstinência também cegaram os participantes (ver Juliano e Griffiths, 2004). Em Silverman et al. (1992), os participantes foram informados apenas de que estavam participando de um estudo sobre substâncias dietéticas. Eles receberam informações incorretas sobre moluscos, NutraSweet e assim por diante, para distraí-los. Além disso, Juliano e Griffiths (2004) estimaram uma incidência de 13 por cento de comprometimento funcional significativo, em comparação com Dews et al. & Rsquos (1999) 2,6 por cento. Mesmo 2,6% não é trivial em uma população em que a cafeína é consumida por 85% da população, na opinião de Griffiths & rsquos.

A associação entre o uso de cafeína e o uso de outras substâncias em adolescentes e jovens adultos

Um motivador tanto para o uso de cafeína quanto para o uso não médico de medicamentos prescritos é a disponibilidade de recursos necessários para adquirir essas substâncias, segundo um membro da plateia. O membro da audiência perguntou a Arria se ela e seus colegas haviam examinado o poder de compra dos participantes do estudo no Arria et al. (2010) estudam e se possivelmente os indivíduos com capacidade para comprar bebidas cafeinadas eram, coincidentemente, os mesmos indivíduos com capacidade para adquirir medicamentos prescritos. Arria explicou que ela e sua equipe estudaram a disponibilidade e o acesso ao uso não médico de estimulantes prescritos e descobriram que, em geral, os alunos os obtêm gratuitamente de amigos, parentes e conhecidos. As substâncias são amplamente acessíveis. Porque todos os participantes do estudo em Arria et al. (2010) vieram do mesmo campus, ela acha improvável que alguns alunos tivessem maior acesso do que outros.

Arria também foi questionada sobre o padrão de uso entre os alunos que ela e seus colegas seguiram. Por exemplo, eles estavam consumindo doses maiores de bebidas energéticas ao longo do tempo para obter o mesmo efeito? Estariam mais tarde substituindo analgésicos ou outras substâncias pelas bebidas energéticas porque não estavam mais recebendo a mesma agitação com as bebidas energéticas? Eles estavam usando os dois simultaneamente? Arria achou uma sugestão interessante de que o consumo pode estar relacionado à probabilidade de experimentar algo com maior potência. Arria referiu os participantes do workshop para um estudo recente, Woolsey et al. (2013), onde os pesquisadores encontraram uma grande sobreposição entre a substituição de energéticos e o uso de estimulantes de prescrição não médica para o estudo. Além disso, os pesquisadores relataram que todo indivíduo com um medicamento prescrito para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) estava usando bebidas energéticas, uma descoberta que sugeriu a Arria que alguém provavelmente deveria estar estudando a interação entre bebidas energéticas e o uso médico de estimulantes prescritos.

Outro membro da audiência observou que muitas pessoas com TDAH se automedicam com cafeína. Ele perguntou a Arria se os indivíduos em seu estudo poderiam estar substituindo a cafeína pelos estimulantes, não necessariamente porque buscavam algo com maior potência, mas como uma forma de se automedicar. Ela explicou que seu estudo coletou dados sobre os motivos do consumo de bebidas energéticas e ainda não analisou os dados.

Arria também foi questionado se os resultados eram diferentes entre os participantes do sexo feminino e masculino. Ela explicou que ela e sua equipe de pesquisa con

rastreada para gênero em Arria et al. (2010). Ela observou que observou uma diferença no uso de bebidas energéticas, com uma proporção maior de meninas tomando café e uma proporção maior de meninos bebendo bebidas energéticas.

Ela também foi questionada sobre a natureza da pesquisa. Ela não enviou a pesquisa para os alunos. Em vez disso, sua equipe de pesquisa conduziu entrevistas cara a cara. Ela também esclareceu que outros estudos examinaram uma variedade de comportamentos de risco, mas que, por uma questão de tempo, ela escolheu enfocar sua apresentação do uso subsequente de uma droga ilícita como o comportamento de interesse. Quando questionada se ela estava sugerindo que as bebidas energéticas causavam comportamentos de risco, ela respondeu que será necessário um acúmulo de evidências para inferir a causalidade. Arria et al. (2010) foi o primeiro do que ela espera que seja uma série de investigações prospectivas sobre a contribuição das bebidas energéticas para o uso futuro de drogas ilícitas. Em sua opinião, neste ponto, ao invés da causalidade, o foco deve ser a segurança. Ela disse: & ldquoAcho que o ônus da prova sobre a necessidade ou não de regulamentações é realmente [em] uma demonstração de segurança, e não em uma demonstração de causalidade. & Rdquo Quando o mesmo membro da audiência a pressionou mais sobre se houve uma demonstração de causalidade entre bebidas energéticas e comportamento de risco, ela respondeu que existem dados consistentes muito convincentes entre os estudos para demonstrar uma associação contributiva, mas concordou que mais dados são necessários para demonstrar causalidade. Quando questionada sobre qual era sua teoria, ela se referiu a seus comentários anteriores sobre o desenvolvimento neural do cérebro adolescente.

Supressão de retirada

Após a apresentação de Smith & rsquos, Roland Griffiths comentou sobre a supressão da abstinência e o fato de que alguns especialistas atribuem todos os efeitos benéficos observados à supressão da abstinência de cafeína. "Isso parece radical", disse Griffiths. Ao mesmo tempo, ele não acha que a hipótese de supressão de retirada deva ser descartada tão prontamente. A metodologia certa para lidar com isso seria um projeto equilibrado envolvendo a administração crônica de cafeína em comparação com a administração crônica de placebo (por exemplo, Sigmon et al., 2009). Smith concordou que a hipótese não deve ser descartada e que certamente existem indivíduos para os quais a retirada é um problema significativo. Ao mesmo tempo, ele não acha que seja uma explicação onipresente. Ele concordou que são necessárias mais pesquisas ao longo das linhas do que Griffiths sugeriu e observou que a abstinência é provavelmente mais importante com mudanças de humor do que com mudanças de desempenho.

Acquas, E., G. Tanda e G. Di Chiara. 2002. Os efeitos diferenciais da cafeína na transmissão de dopamina e acetilcolina em áreas do cérebro de ratos ingênuos e pré-tratados com cafeína. Neuropsicofarmacologia 27 (2): 182 e ndash193.

Arria, A. M., K. M. Caldeira, S. J. Kasperski, K. E. O & rsquoGrady, K. B. Vincent, R. R. Griffiths e E. D. Wish. 2010. Aumento do consumo de álcool, uso de medicamentos de prescrição não médicos e uso de drogas ilícitas associado ao consumo de bebidas energéticas entre estudantes universitários. Journal of Addiction Medicine 4: 74 e ndash80.

Arria, A. M., K. M. Caldeira, S. J. Kasperski, K. B. Vincent, R. R. Griffiths e K. E. O & rsquoGrady. 2011. Consumo de bebidas energéticas e aumento do risco de dependência de álcool. Alcoolismo: Pesquisa Clínica e Experimental 35 (2): 365 e ndash375.

Azdad, K., D. Gall, A. S. Woods, C. Ledent, S. Ferr & eacute e S. N. Schiffmann. 2009. Os receptores de dopamina D2 e ​​adenosina A2A regulam a excitação mediada por NMDA em neurônios de accumbens por meio da heteromerização do receptor A2A-D2. Neuropsicofarmacologia 34: 972 e ndash986.

Bender, A. M., R. L. Donnerstein, R. A. Samson, D. Zhu e S. J. Goldberg. 1997. Efeitos hemodinâmicos da ingestão aguda de cafeína em adultos jovens. American Journal of Cardiology 79 (5): 696 e ndash699.

Bernstein, G. A., M. E. Carroll, P. D. Thuras, K. P. Cosgrove e M. E. Roth. 2002. Dependência de cafeína em adolescentes. Dependência de Drogas e Álcool 66: 1 & ndash6.

Brice, C. F. e A. P. Smith. 2001. Níveis de cafeína na saliva: Associações com fatores psicossociais e efeitos comportamentais. Psicofarmacologia Humana 16: 507 e ndash521.

Budney, A. J., P. C. Brown, R. R. Griffiths, J. R. Hughes e L. M. Juliano. 2013. Retirada de cafeína e dependência: uma pesquisa de conveniência entre profissionais de dependência. Journal of Caffeine Research 3: 67 e ndash71.

Canals, M., D. Marcellino, F. Fanellis, F. Ciruela, P. de Benedetti, SR Goldberg, K. Neve, K. Fuxe, LF Agnati, AS Woods, S. Ferr & eacute, C. Lluis, M. Bouvier e R. Franco. 2003. Heteromerização do receptor-receptor da adenosina A2A-dopamina D2: Avaliação qualitativa e quantitativa por transferência de energia de fluorescência e bioluminescência. Journal of Biological Chemistry 278: 46741 e ndash46749.

Casey, B. J. e R. M. Jones. 2010. Neurobiologia do cérebro e comportamento do adolescente: implicações para os transtornos por uso de substâncias. Jornal da Academia Americana de Psiquiatria Infantil e Adolescente 49: 1189 e ndash1201.

Ciapparelli, A., R. Paggini, C. Carmassi, C. Taponecco, G. Consoli, G. Ciampa, C.E. Ramacciotti, D. Marazziti e L. Dell & rsquoOsso. 2010. Padrões de consumo de cafeína em pacientes psiquiátricos: um estudo italiano. Psiquiatria Europeia 25: 230 & ndash235.

Crews, F., J. He e C. Hodge. 2007. Desenvolvimento cortical do adolescente: um período crítico de vulnerabilidade para o vício. Farmacologia, Bioquímica e Comportamento 86: 189 e ndash199.

Davis, J. K. e J. M. Green. 2009. Cafeína e desempenho anaeróbio: Valor ergogênico e mecanismos de ação. Medicina Esportiva 39 (10): 813 e ndash832.

Dews, P. B., G. L. Curtis, K. J. Hanford e C. P. O & rsquoBrien. 1999. A frequência de abstinência de cafeína em uma pesquisa de base populacional e em um experimento piloto cego controlado. Journal of Clinical Pharmacology 39 (12): 1221 e ndash1232.

Evans, S. M. e R. R. Griffiths. 1992. Tolerância à cafeína e escolha em humanos. Psicofarmacologia 108: 51 & ndash59.

Ferr & eacute, S. 2008. Uma atualização sobre os mecanismos dos efeitos psicoestimulantes da cafeína. Journal of Neurochemistry 105: 1067 e ndash1079.

Ferr & eacute, S. 2010. Papel dos sistemas neurotransmissores ascendentes centrais nos efeitos psicoestimulantes da cafeína. Journal of Alzheimer & rsquos Disease 20: S35 e ndashS49.

Ferr & eacute, S., M. Herrera-Marschitz, M. Grabowska-And & eacuten, U. Ungerstedt, M. Casas e N. E. And & eacuten. 1991a. Interação pós-sináptica dopamina / adenosina: I. Os análogos da adenosina inibem o comportamento mediado pela dopamina D2 em camundongos resserpinizados de curto prazo. European Journal of Pharmacology 192: 25 e ndash30.

Ferr & eacute, S., A. Rubio e K. Fuxe. 1991b. A estimulação dos receptores A2 da adenosina induz catalepsia. Cartas de neurociência 130: 162 & ndash164.

Ferr & eacute, S., G. von Euler, B. Johansson, B. B. Fredholm e K. Fuxe. 1991c. A estimulação dos receptores de adenosina A2 de alta afinidade diminui a afinidade dos receptores de dopamina D2 em membranas estriadas de ratos. Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América 88: 7238 e ndash7241.

Ferr & eacute, S., W. T. O & rsquoConnor, K. Fuxe e U. Ungerstedt. 1993. The striopallidal neuron: A principal locus para interações adenosina-dopamina no cérebro. Journal of Neuroscience 13: 5402 e ndash5406.

Ferr & eacute, S., W. T. O & rsquoConnor, P. Svenningsson, L. Bjorklund, J. Lindberg, B. Tinner, I. Stromberg, M. Goldstein, S. O. Ogren, U. Ungerstedt, B. B. Fredholm e K. Fuxe. 1996. Facilitação mediada pelo receptor Dopamina D1 da neurotransmissão GABAérgica na via estrioentopenduncular do rato e sua modulação por mecanismos mediados pelo receptor A1 da adenosina. European Journal of Neuroscience 8: 1545 e ndash1553.

Ferr & eacute, S., L. F. Agnati, F. Ciruela, C. Lluis, A. S. Woods, K. Fuxe e R. Franco. 2007. Heterômeros de receptor de neurotransmissor e seu papel integrativo em & ldquolocal modules & rdquo: The striatal spine module. Brain Research Reviews 55: 55 e ndash67.

Ferr & eacute, S., R. Baler, M. Bouvier, MG Caron, LA Devi, T. Durroux, K. Fuxe, SR George, JA Javitch, MJ Lohse, K. Mackie, G. Milligan, KD Pleger, JP Pin, ND Volkow, M. Waldhoer, AS Woods e R. Franco. 2009. Construindo uma nova estrutura conceitual para heterômeros de receptor. Nature Chemical Biology 5: 131 & ndash134

Ferr & eacute, S., M. Orr & uacute e X. Guitart. 2013. Paraxantina: Conectando cafeína a neurotransmissão de óxido nítrico. Journal of Caffeine Research 3: 72 e ndash78.

Frary, C. D., R. K. Johnson e M. Q. Wang. 2005. Fontes de alimentos e ingestão de cafeína na dieta de pessoas nos Estados Unidos. Journal of the American Dietetic Association 105: 110 & ndash113.

Fredholm, B. B., K. B & aumlttig, J. Holm & eacuten, A. Nehlig e E. E. Zvartau. 1999. Ações da cafeína no cérebro com referência especial aos fatores que contribuem para seu uso generalizado. Revisão Farmacológica 51 (1): 83 e ndash133.

Garrett, B. E. e R. R. Griffiths. 1998. A dependência física aumenta os efeitos de reforço relativos da cafeína versus placebo. Psicofarmacologia 139 (3): 195 e ndash202.

Gladwin, T.E., B. Figner, E.A. Crone e R.W. Wiers. 2011. Vício, adolescência e integração de controle e motivação. Neurociência Cognitiva do Desenvolvimento 1: 364 e ndash376.

Green, T. A. e S. Schenk. 2002. Mecanismo dopaminérgico para busca de cocaína produzida por cafeína em ratos. Neuropsicofarmacologia 26 (4): 422 e ndash430.

Griffiths, R. R., S. M. Evans, S. J. Heishman, K. L. Preston, C. A. Sannerud, B. Wolf e P. P. Woodson. 1990. Dependência física de baixa dose de cafeína em humanos. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 255: 1123 e ndash1132.

Haskell, C. F., D. O. Kennedy, A. L. Milne, K. A. Wesnes e A. B. Scholey. 2008. Os efeitos da L-teanina, cafeína e sua combinação na cognição e no humor. Psicologia biológica 77 (2): 113 e ndash122.

Hughes, J.R., A.H. Oliveto, A. Liguori, J. Carpenter e T. Howard. 1998. Endosso dos critérios de dependência de DMS-IV entre usuários de cafeína. Dependência de Drogas e Álcool 52: 99 & ndash107.

Johnson, S. B., R. W. Blum e J. N. Giedd. 2009. Maturidade do adolescente e o cérebro: A promessa e as armadilhas da pesquisa em neurociência na política de saúde do adolescente. Journal of Adolescent Health 45: 216 e ndash221.

Jones, H. A. e C. W. Lejuez. 2005. Correlatos de personalidade da dependência de cafeína: O papel da busca de sensações, impulsividade e risco. Psicofarmacologia Experimental e Clínica 13: 259 e ndash266.

Jones, H. E. e R. R. Griffiths. 2003. A manutenção da cafeína oral potencializa os efeitos subjetivos de reforço e estimulantes da nicotina intravenosa em fumantes de cigarros. Psicofarmacologia 165 (3): 280 e ndash290.

Juliano, L. M. e R. R. Griffiths. 2004. Uma revisão crítica da abstinência de cafeína: validação empírica de sintomas e sinais, incidência, gravidade e características associadas. Psicofarmacologia 176: 1 & ndash29.

Juliano, L. M., D.P. Evatt, B. D. Richards e R. R. Griffiths. 2012. Caracterização de indivíduos que buscam tratamento para dependência de cafeína. Psicologia dos Comportamentos Aditivos 26: 948 e ndash954.

Karcz-Kubicha, M., K. Antoniou, A. Terasmaa, D. Quarta, M. Solinas, Z. Justinova, A. Pezzola, R. Reggio, CE M & uumlller, K. Fuxe, SR Goldberg, P. Popoli, e S. Ferr & eacute. 2003. Envolvimento dos receptores de adenosina A1 e A2A nos efeitos motores da cafeína após sua administração aguda e crônica. Neuropsicofarmacologia 28: 1281 e ndash1291.

Kuhn, D. 2006. As mudanças cognitivas acompanham os desenvolvimentos no cérebro do adolescente? Perspectivas na ciência psicológica 1: 59 e ndash67.

Lieberman, H. R., W. J. Tharion, B. Shukitt-Hale, K. L. Speckman e R. Tulley. 2002. Efeitos da cafeína, perda de sono e estresse no desempenho cognitivo e no humor durante o treinamento dos Fuzileiros Navais dos EUA. Psicofarmacologia 164: 250 e ndash261.

Meredith, S.E., L.M. Juliano, J.R. Hughes e R.R. Griffiths. 2013. Transtorno por uso de cafeína: Uma revisão abrangente e agenda de pesquisa. Journal of Caffeine Research 3 (3): 114 e ndash130.

Miller, K. E. 2008. Wired: bebidas energéticas, identidade de atleta, normas masculinas e tomada de risco. Journal of American College Health 56: 481 e ndash489.

Navarro, G., S. Ferr & eacute, A. Cordomi, E. Moreno, J. Mallol, V. Casad & oacute, A. Cort & eacutes, H. Hoffmann, J. Ortiz, EI Canela, C. Lluis, L. Pardo, R. Franco e AS Woods. 2010. Interações entre domínios intracelulares como determinantes-chave da estrutura quaternária e função dos heterômeros do receptor. Journal of Biological Chemistry 285: 27346 e ndash27359.

Orr & uacute, M., J. Bake & scaronov & aacute, M. Brugarolas, C. Quiroz, V. Beaumont, S. R. Goldberg, C. Lluis, A. Cort & eacutes, R. Franco, V. Casad & oacute, E. I. Canela e S. Ferr & eacute. 2011. Perfil estriado pré e pós-sináptico do antagonista do receptor de adenosina A (2A). PLoS ONE 6: e16088.

Orr & uacute, M., X. Guitart, M. Karcz-Kubicha, M. Solinas, Z. Justinova, S. K. Barodia, J. Zanoveli, A. Cortes, C. Lluis, V. Casado, F. G. Moeller e S. Ferr & eacute. 2013. Perfil farmacológico psicoestimulante da paraxantina, o principal metabólito da cafeína em humanos. Neurofarmacologia 67: 476 e ndash484.

Panek, L. M., C. Swoboda, A. Bendlin e J. L. Temple. 2013. A cafeína aumenta o gosto e o consumo de iogurtes com sabor inovador. Psicofarmacologia (Berl) 227: 425 e ndash436.

Peacock, A., R. Bruno, F. H. Martin e A. Carr. 2013. O impacto do consumo de álcool e bebidas energéticas na intoxicação e comportamentos de risco. Alcoolismo: Pesquisa Clínica e Experimental 37(7):1234-1242.

Pharo, H., C. Sim, M. Graham, J. Gross e H. Hayne. 2011. Negócio arriscado: função executiva, personalidade e comportamento imprudente durante a adolescência e a idade adulta emergente. Neurociência Comportamental 125: 970 e ndash978.

Rogers, P. J., S. V. Heatherley, E. L. Mullings e J. E. Smith. 2013. Mais rápido, mas não mais inteligente: efeitos da cafeína e da retirada da cafeína no estado de alerta e no desempenho. Psicofarmacologia 226 (2): 229 e ndash240.

Sigmon, S. C., R. I. Herning, W. Better, J. L. Cadet e R. R. Griffiths. 2009. Retirada da cafeína, efeitos agudos, tolerância e ausência de efeitos benéficos líquidos da administração crônica: Velocidade do fluxo sanguíneo cerebral, EEG quantitativo e efeitos subjetivos. Farmacologia 204 (4): 573 e ndash585.

Silverman, K., S. M. Evans, E. C. Strain e R. R. Griffiths. 1992. Síndrome de abstinência após a cessação duplo-cega do consumo de cafeína. New England Journal of Medicine 327: 1109 e ndash1114.

Smit, H.J. e P. J. Rogers. 2000. Efeitos de baixas doses de cafeína no desempenho cognitivo, humor e sede em consumidores com baixo e alto teor de cafeína. Psicofarmacologia 152 (2): 167 e ndash173.

Smith, A. P. 2005. Caffeine at work. Psicofarmacologia Humana 20: 441 e ndash445.

Smith, A. P., P. Brockman, R. Flynn, A. Maben e M. Thomas. 1993. Uma investigação dos efeitos do café no estado de alerta e no desempenho durante o dia e a noite. Neuropsicobiologia 27: 217 & ndash233.

Solinas, M., S. Ferr & eacute, Z. B. You, M. Karcz-Kubicha, P. Popoli e S. R. Goldberg. 2002. A cafeína induz a liberação de dopamina e glutamato na casca do nucleus accumbens. Journal of Neuroscience 22: 6321 e ndash6324.

Spear, L. P. 2013. Adolescent neurodevelopment. Journal of Adolescent Health 52: s7 & ndashs13.

Stasio, M. J., K. I. M. Curr, A. L. Wagener e D. M. Glassman. 2011. Acelerar e ficar acordado: uso de bebidas energéticas associado à ansiedade e à qualidade do sono em uma amostra de universitários. Jornal do estudante universitário 45 (4): 738 e ndash748.

Steinberg, L. 2008. A perspectiva da neurociência social em adolescentes assumindo riscos. Revisão de Desenvolvimento 28: 78 & ndash106.

Strain, E. C., G. K. Mumford, K. Silverman e R. R. Griffiths. 1994. Síndrome de dependência de cafeína: Evidência de histórias de casos e avaliações experimentais. Journal of the American Medical Association 272: 1043 e ndash1048.

Striley, C. L. W., R. R. Griffiths e L. B. Cottler. 2011. Avaliação dos critérios de dependência de cafeína. Journal of Caffeine Research 1: 219 e ndash225.

Sturman, D. A. e B. Moghaddam. 2011. A neurobiologia da adolescência: Mudanças na arquitetura do cérebro, dinâmica funcional e tendências comportamentais. Avaliações de neurociência e biocomportamento 35: 1704 e ndash1712.

Svikis, D. S., N. Berger, N. A. Haug e R. R. Griffiths. 2005. Dependência de cafeína em combinação com história familiar de alcoolismo como um preditor do uso continuado de cafeína durante a gravidez. American Journal of Psychiatry 162: 2344 e ndash2351.

Temple, J.L., A.M. Bulkley, L. Briatico e A.M. Dewey. 2009. Diferenças de sexo no reforço do valor de bebidas com cafeína em adolescentes. Farmacologia Comportamental 20: 731 e ndash741.

Temple, J. L., A. M. Dewey e L. N. Briatico. 2010. Efeitos da administração aguda de cafeína em adolescentes. Psicofarmacologia Experimental e Clínica 18: 510 e ndash520.


Conclusão

A revisão e análise dos dados que examinam a relação entre cafeína e melhoria de desempenho confirma o que é conhecido desde a década de 1890, 5 ou seja, a cafeína, mesmo em pequenas doses, resulta em benefícios de desempenho em uma variedade de atividades atléticas. Parece que esses benefícios também são conferidos por bebidas energéticas que contêm cafeína. Embora a cafeína beneficie o desempenho, um possível efeito adverso na tolerância à glicose de todo o corpo também foi demonstrado, com a cafeína prejudicando a tolerância à glicose em aproximadamente 30%. No momento, as consequências de longo prazo da resistência à insulina induzida pela cafeína não são conhecidas e justificam estudos adicionais. Ambos os efeitos parecem ser mediados, pelo menos em parte, pelo músculo esquelético. Apesar do grande volume de literatura sobre o assunto, o conhecimento atual dos mecanismos exatos pelos quais a cafeína melhora o desempenho e causa resistência à insulina no músculo esquelético não é totalmente compreendido.

Os autores agradecem a Virginia L. Johnsen por sua ajuda na edição do documento, bem como pelo excelente suporte técnico de Premila Sathasivam, cuja experiência tornou possíveis vários estudos dos autores. Além disso, o entendimento dos autores dessa área se deve a muitos excelentes ex-alunos de pós-graduação do Dr. Terry Graham, incluindo os drs. D. Battram, M. van Soeren, F S.L. Thong, M. Beaudoin, L. Robinson, L. Greer e colaborações estimulantes com os drs. E. Richter, R. Ross, R. Hudson, L. Spriet e D. Wasserman.


Fundo

As principais funções das gônadas femininas incluem a produção de gametas, oócitos e hormônios sexuais que controlam o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários femininos e apóiam a gravidez. Na fisiologia, essas funções são exercidas ciclicamente entre a puberdade e a menopausa, e são reguladas por fatores endócrinos e parácrinos que interagem com diversos tipos de células localizadas nos ovários [1]. Assim, além de outros resultados patológicos, a regulação disfuncional ou alterada desses mecanismos pode resultar direta ou indiretamente em infertilidade.

De acordo com o Comitê de Prática da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva [2], a infertilidade é uma doença geralmente definida como falha em conceber após doze ou mais meses de tentativas de fertilização natural e é um problema crescente em nossa sociedade hoje. A estimativa mundial da OMS sugere que esta patologia afeta atualmente até 50–80 milhões de mulheres, com uma incidência variável que, em vários casos, pode aumentar até cerca de 50% de todas as mulheres [3].

Vários fatores parecem concorrer para provocar infertilidade em mulheres, principalmente incluindo disfunção ovulatória, fatores tubários, cervicais e / ou uterinos, bem como endometriose, embora 20-30% dos casos permaneçam inexplicados [4]. Recentemente, os efeitos do estilo de vida na saúde reprodutiva feminina têm recebido grande atenção, assim como o índice de massa corporal (IMC), alimentos e nutrientes, esporte e atividade física, empregos estressantes e outras condições, são atualmente amplamente reivindicados como tendo um impacto negativo sobre a fertilidade feminina [5].

Aqui, revisamos criticamente a influência potencial do estado metabólico alterado na saúde reprodutiva das mulheres, enfocando os efeitos da obesidade na fertilidade e o manejo da infertilidade em mulheres obesas e com sobrepeso.

Fisiopatologia da infertilidade da mulher

Uma série de condições diferenciais concorrem para afetar a fertilidade da mulher. Vários deles estão estritamente relacionados à fisiopatologia dos órgãos reprodutivos, enquanto outros são principalmente dependentes de aspectos ocupacionais, incluindo os fatores de estilo de vida como a nutrição hipercalórica geralmente resultando em desarranjos metabólicos e aumento do peso corporal promovendo obesidade.

Abaixo estão listadas as principais causas de infertilidade pertencentes a essas duas condições patogênicas, conforme detalhado a seguir.

Disfunção dos órgãos reprodutivos

Função ovariana desregulada - Como a ovulação é resultado de um complexo equilíbrio e interação de hormônios, qualquer alteração desses mecanismos pode influenciar sua fisiologia. A causa mais comum de falha da ovulação inclui a síndrome dos ovários policísticos (SOP) [6]. Essa condição está relacionada à interrupção da maturação do folículo resultando na formação de pequenos folículos, ovulação defeituosa e dismenorreia. Outras causas incluem disfunções do hipotálamo ou da glândula pituitária levando à produção de óvulos imaturos ou o resultado de cirurgia invasiva para cistos ovarianos repetidos, bem como distúrbios ovulatórios dependentes de patologias extra-ovárias, incluindo hipotireoidismo ou hipertireoidismo.

Infecções tubárias Os fatores responsáveis ​​pela doença tubária são diferentes e derivam de danos pós-infecção, obstrução, adesão pélvica mesmo após a cirurgia e provavelmente outros indefinidos. Neste concurso, a doença inflamatória pélvica é um importante evento etiológico dos distúrbios anatômicos e funcionais das tubas e está predominantemente associada a infecções por Chlamydia Trachomatis e Neisseria Gonorrhea o que pode levar à infertilidade tubária relacionada [7].

Endometriose - É uma condição crônica caracterizada pelo crescimento do tecido endometrial em outras áreas que não a cavidade uterina, mais comumente na cavidade pélvica, incluindo os ovários. O dano tubário pode ocorrer como resultado da inflamação crônica associada ao crescimento do tecido endometrioide e aproximadamente 20-30% das mulheres com endometriose sofrem de subfertilidade [8].

Fator cervical O colo do útero desempenha um papel importante na atividade reprodutiva. Ele fornece a passagem para os espermatozoides, permitindo que eles acessem a cavidade uterina e, por fim, as trompas de falópio. A capacidade do espermatozóide de obter acesso ao trato superior é influenciada pelo muco cervical dentro do canal cervical. Portanto, todas as condições que modificam o filme da mucosa do colo do útero podem concorrer para prevenir a progressão dos espermatozoides em direção às tubas.

Fatores uterinos Disfunções no útero, como defeito de moléculas de adesão, pólipos, miomas submucosos, tumores assintomáticos, abortos espontâneos recorrentes, bem como outras patologias e infecções endometriais, podem afetar dramaticamente o enxerto de blastocisto. A exploração da cavidade uterina por histeroscopia é, portanto, obrigatória na presença de sangramento inexplicável.

Causas desconhecidas de infertilidade Além das principais patologias reprodutivas descritas, outras causas, incluindo alterações hormonais, defeitos constitutivos de fatores inflamatórios solúveis e / ou alterações crônicas das vias metabólicas dos órgãos reprodutivos, estão relacionadas à infertilidade e ainda precisam ser avaliadas em estudos de investigação clínica [9].

Estilo de vida e infertilidade

Recentemente, grande interesse tem sido focado em vários fatores de estilo de vida, incluindo o estado emocional, típico de condição de estresse ou ansiedade, hábitos modificáveis ​​e modos de vida que podem influenciar muito a saúde geral e o bem-estar. Abaixo estão listados vários desses fatores para os quais há uma evidência definida de um impacto negativo na fertilidade.

Estresse psicológico para a vida social e profissional - Particularmente nos países ocidentais, há uma maior incidência de depressão e ansiedade, que está parcialmente relacionada ao estilo de vida e a uma série de empregos estressantes. Assim, os sintomas relacionados à depressão e ansiedade foram relatados como mais proeminentes em mulheres inférteis do que em mulheres férteis. Em uma série de estudos, foi descrito que mulheres inférteis têm maior probabilidade de apresentar níveis mais elevados de sofrimento psicológico [10], bem como altos níveis de depressão reativa [11] e maior probabilidade de ansiedade [12]. Um estudo baseado em probabilidade também sugeriu que os níveis gerais de angústia são mais baixos na presença de status socioeconômico mais alto ou, inversamente, mais altos na presença de empregos altamente estressantes, condições econômicas ruins ou faltas ao trabalho. Esses aspectos concorrem para gerar uma condição persistente de estresse psicológico, além da sensação prejudicial de bem-estar, podendo alterar a maturação fisiológica dos oócitos [13].

Fumar Embora na ausência de mecanismos moleculares definidos, existe uma influência aparentemente negativa do tabagismo, resultando na redução da fertilidade em mulheres fumantes. Vários efeitos sobre as consequências reprodutivas negativas do tabagismo crônico incluem rápida depleção dos folículos ovarianos, atraso na concepção, aumento do risco de aborto espontâneo em ambos os ciclos de concepção natural e assistida, bem como aumento do risco de defeitos congênitos [14].

Drogas, cafeína e álcool Existem vários medicamentos tomados diariamente ou ocasionalmente que afetam a fertilidade. Os antiinflamatórios não esteróides, comumente usados ​​para tratar a dor ou inflamação, são inibidores da ovulação, enquanto os quimioterápicos citotóxicos usados ​​nos tratamentos anticâncer são os principais responsáveis ​​pela insuficiência ovariana em mulheres [15]. Por outro lado, a maior introdução de cafeína tem sido associada a um maior risco de perda da gravidez, enquanto em alcoólatras as alterações metabólicas do fígado e / ou danos psiconeurológicos coincidem com fatores de estresse para restringir a maturação oocitária.

Dieta e variações de peso corporal - Dietas inadequadas como aquelas com baixo teor calórico e protéico ou, vice-versa, baseadas na suposição alimentar hipercalórica habitual, levando a magreza severa ou excesso de peso, definitivamente afetam a função ovariana e aumentam o risco de infertilidade feminina. A este respeito, foi relatado que o tempo para conceber é maior em mulheres com IMC acima de 25 kg / m 2 ou, vice-versa, menos de 19 kg / m 2, e que a obesidade e o sobrepeso estão significativamente associados à diminuição das taxas de gravidez , aumento da necessidade de gonadotrofinas e maior número de abortos espontâneos. O IMC elevado também está associado a resultados adversos da gravidez, como diabetes gestacional, hipertensão e prematuridade.

As evidências sobre o efeito da composição da dieta na fertilidade são escassas. Vários estudos que investigam o efeito de vários fatores dietéticos sobre a fertilidade foram concluídos em dados de estudos estendidos, incluindo 116.678 mulheres no Nurses ’Health Study II. Nesses relatórios, foi descrito um risco reduzido de fertilidade devido ao distúrbio ovulatório em mulheres cuja dieta incluía alimentos com baixo teor glicêmico e ingestão limitada de nutrientes. Esta restrição alimentar, de fato, pode aumentar a resistência à insulina, como menor ingestão de ácidos graxos trans [16], apoiando assim o papel central exercido pela homeostase da glicose e sensibilidade à insulina na função ovulatória normal e fertilidade, como ocorre em mulheres com peso normal.

Atividade física O excesso de atividade física pode estar intimamente ligado a consideráveis ​​efeitos negativos em todo o corpo, incluindo patologias esqueléticas ou distúrbios funcionais nos sistemas endócrino, cardiovascular, reprodutivo e nervoso central. Em contraste com as vantagens das atividades esportivas na redução da gordura abdominal, glicose no sangue, lipídios e resistência à insulina, bem como na regulação da ciclicidade menstrual, ovulação e fertilidade devido aos níveis reduzidos de testosterona e aumento da globulina de ligação do hormônio sexual (SHBG), os esportes agonísticos intensamente exercidos podem produzir tipicamente o 'tríade de atleta feminino ', uma síndrome caracterizada por amenorréia, osteoporose e transtorno alimentar, conforme definido pelo American College of Sports Medicine [17].

Poluentes ambientais - Com base em vários estudos investigativos, a OSHA (Administração de Segurança e Saúde Ocupacional, EUA) forneceu evidências de que a exposição crônica a produtos químicos específicos como solventes orgânicos, aminas aromáticas, metais pesados, fitodármacos, toxinas vegetais e outros está associada à redução da fertilidade, bem como ao aumento da tendência a abortos ocasionais ou recorrentes [18]. Os mecanismos patogênicos que levam à fertilidade malsucedida por essas condições não são claros e mais estudos são necessários para esclarecer o efeito dos poluentes ambientais na fertilidade feminina.

O crescente interesse e a quantidade de pesquisas neste campo enfatizam o papel dos fatores de estilo de vida em afetar a fertilidade da mulher e, particularmente, a obesidade pode representar uma condição importante na qual tanto a alteração das vias metabólicas quanto os fatores inflamatórios concorrem para reduzir a viabilidade do oócito levando à subfertilidade ou infertilidade.

Influência molecular e endocrinológica da obesidade na fertilidade da mulher

Nas fêmeas de mamíferos, uma série de mecanismos evolutivos são registrados para integrar pistas ambientais, nutricionais e hormonais a fim de garantir a reprodução em condições energéticas normais e, vice-versa, para inibi-la em caso de escassez de alimentos. Esta estratégia metabólica pode ser uma vantagem em ambientes nutricionalmente pobres, mas hoje em dia está afetando a saúde das mulheres, uma vez que os estados de energia podem influenciar a saúde reprodutiva feminina em condições de baixo ou sobrepeso.

A obesidade e a atividade física extenuante são condições que alteram o perfil de hormônios específicos como a insulina e as adipocinas e, portanto, comprometem definitivamente a fertilidade da mulher. Além disso, há, sem dúvida, uma forte interconexão entre o metabolismo energético e a fertilidade, principalmente nas mulheres.

A obesidade é um problema comum entre as mulheres em idade reprodutiva. A obesidade e o sobrepeso envolvem um acúmulo anormal e excessivo de gordura que afeta negativamente o estado de saúde. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), se o IMC for igual ou superior a 25 kg / m 2, é considerado sobrepeso, enquanto o IMC superior a 30 kg / m 2 define a obesidade [19]. A OMS relata que 60% das mulheres estão com sobrepeso nos Estados Unidos e na maioria dos países europeus, enquanto 30% da população feminina é obesa. Além disso, 6% de todas as mulheres são obesas mórbidas (IMC ≥ 35 kg / m 2) [20]. Os efeitos negativos da obesidade na fisiologia reprodutiva são conhecidos, uma vez que mulheres obesas freqüentemente apresentam irregularidade menstrual com distúrbios ovulatórios, patologia endometrial e infertilidade.

O impacto da obesidade na função reprodutiva, especialmente distúrbios ovulatórios, são atribuíveis principalmente aos mecanismos endócrinos [21], que interferem nas funções neuroendócrina e ovariana, e reduzem a ovulação omeostática [22]. Em mulheres obesas, a secreção de gonadotrofina é afetada como efeito do aumento da aromatização periférica de andrógenos em estrógenos, enquanto a resistência à insulina e hiperinsulinemia levam à hiperandrogenemia. Além disso, a globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG), o hormônio do crescimento (GH) e as proteínas de ligação ao fator de crescimento semelhantes à insulina (IGFBP) estão diminuídos e os níveis de leptina aumentados. Assim, a neurorregulação do eixo hipotálamo-hipófise-ovariana (HPO) pode ser gravemente desarranjada, enquanto a condição de obesidade também aumenta o risco de aborto espontâneo, resultados ruins de gravidez e bem-estar fetal prejudicado [23].

O risco de infertilidade tem se mostrado três vezes maior em mulheres obesas do que em não-obesas, e vários estudos demonstraram que as mulheres obesas precisam de mais tempo para engravidar. Em particular, dois estudos realizados em grandes coortes de mulheres dinamarquesas que planejam engravidar mostraram uma relação inversa da fecundidade com relação ao aumento do IMC [24]. É digno de nota que mulheres obesas permanecem subférteis mesmo na ausência de disfunção ovulatória e Gesink e colegas de trabalho mostraram fecundidade reduzida em mulheres obesas eumenorréicas examinando uma grande coorte americana de mais de 7.000 mulheres nas quais a probabilidade de concepção espontânea diminuiu linearmente com cada ponto de IMC & gt 29 kg / m 2 como em um estudo paralelo concluído em uma coorte holandesa de mais de 3.000 mulheres com ciclos normais [25].

Além disso, a fertilidade em mulheres obesas parece ser prejudicada também em programas de concepção assistida. Na verdade, o sobrepeso e a obesidade também estão associados a resultados negativos para pacientes em fertilização in vitro (FIV) devido à baixa qualidade do oócito, bem como à menor taxa de pré-implantação e receptividade uterina. Portanto, nessas mulheres é altamente recomendável a perda de peso para melhorar as funções de fertilidade [26].

Os aspectos moleculares e endocrinológicos da obesidade, seus efeitos e consequências no sistema reprodutivo, bem como os benefícios da modificação do estilo de vida que melhora os resultados reprodutivos, são revisados ​​a seguir.

Adipocinas como principais produtos solúveis de tecido adiposo

O tecido adiposo é considerado um órgão endócrino que desempenha papéis importantes na regulação de diversos eventos fisiológicos, como reprodução, resposta imune, metabolismo de glicose e lipídios, por meio da secreção de uma variedade de citocinas bioativas, denominadas adipocinas, comumente envolvidas na regulação metabólica e processos inflamatórios.

Durante os últimos anos, a disfunção do tecido adiposo tem sido implicada na fisiopatologia da infertilidade com base nos efeitos recentemente descobertos das adipocinas. Seus níveis normais são críticos para manter a integridade do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, bem como para regular os processos ovulatórios, a implantação embrionária bem-sucedida e, em geral, a gravidez fisiológica.

A família de adipocinas inclui as citocinas adiposas específicas, nomeadamente secretadas por adipócitos, como a leptina, adiponectina (APN), resistina, visfatina e omentina, e as citocinas não adiposas específicas, como a proteína de ligação ao retinol-4 (RBP4), lipocalina- 2 (LCN2), chemerin, interleucina 6 (IL6), interleucina 1β (IL1β) e fator de necrose tumoral α (TNFα). O painel de adipocinas é ilustrado na Tabela 1.

Demonstrou-se que os níveis anormais desses fatores estão fortemente associados à resistência à insulina (RI) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e, em pacientes com SOP, foi observada uma disfunção grave do tecido adiposo, levando à superprodução de pró -adipocinas inflamatórias como TNFα e, concomitantemente, redução de algumas “adipocinas benéficas” como APN. As peculiaridades de cada citocina bioativa são resumidas a seguir.

Leptina - A leptina é uma proteína de 167 aminoácidos codificada pela “ob ” gene. É um hormônio importante envolvido na regulação da ingestão de alimentos, balanço energético e peso corporal. A leptina é a primeira adipocina descoberta a realizar as funções endócrinas do tecido adiposo. Fig. 1. É secretada predominantemente pelo tecido adiposo e amplamente disponível em muitos órgãos como estômago, placenta, hipotálamo, hipófise e glândula mamária. O receptor de leptina (LEPR) é um único receptor de domínio transmembrana que é altamente expresso no plexo coróide. Existem seis isoformas do LEPR (Ob-Ra, b, c, d, e e f) devido ao splicing alternativo do RNA. A leptina é secretada constitutivamente pelos adipócitos em relação à extensão da massa adiposa e é abundante em indivíduos com extensa gordura abdominal. Ele suprime a ingestão de alimentos e promove o gasto de energia principalmente por meio de seus efeitos diretos sobre os neurônios hipotalâmicos, sendo, portanto, considerado um hormônio anti-obesidade. Seus níveis diminuem com o jejum e aumentam após a ingestão de alimentos [27].

Propriedades funcionais de adipócitos

Níveis circulantes mais elevados de leptina podem levar à regulação negativa crônica de LEPR no cérebro de mulheres obesas, e razões mais altas de leptina-IMC podem explicar taxas mais baixas de gravidez com fertilização in vitro. Jain et al., Descobriram que a amplitude da pulsatilidade do LH era significativamente menor em mulheres obesas eumenorréicas, sugerindo um defeito central. Além disso, níveis séricos mais elevados de leptina em mulheres obesas se correlacionam com níveis mais elevados de leptina no fluido folicular. Estudos in vitro demonstraram que a leptina afeta as vias esteroidogênicas nas células da granulosa e diminui a produção de estrogênio e progesterona de maneira dose-dependente [28]. Este efeito negativo da obesidade na fisiologia do oócito pode ter efeitos a jusante na receptividade endometrial e implantação de embriões.

Adiponectina - A adiponectina (APN) é a proteína secretada mais abundante expressa exclusivamente no tecido adiposo. Existem três formas de APN: em baixo peso molecular (APN-LMW) em peso molecular médio (APN-MMW) e em alto peso molecular (APN-HMW). Assim, três receptores foram identificados para APN: AdipoR1, AdipoR2 e caderina-T.

Os receptores AdipoR1 e AdipoR2 são expressos de forma ubíqua e amplamente nos tecidos reprodutivos femininos, incluindo ovário, placenta, endométrio e oviduto [29]. Foi demonstrado que o APN inibe a liberação de LH e GNRH, indicando seu possível papel na modulação do eixo endócrino reprodutivo central [30].

Os níveis circulantes de APN diminuem com a obesidade e aumentam com a perda de peso e os principais efeitos do APN são destinados a aumentar a sensibilidade à insulina, estimulando a captação de glicose no fígado e músculos, enquanto diminui a gliconeogênese hepática e promove a β-oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético. Consequentemente, o APN reduz o acúmulo de triglicerídeos (TG) e aumenta a sensibilidade à insulina [31].

A expressão reduzida de AdipoR1 e AdipoR2 também foi observada em endometria de mulheres com falha de implantação recorrente em comparação com mulheres férteis, sugerindo um papel importante da sinalização de APN na receptividade uterina e sua possível contribuição para falhas de implantação e perda de gravidez em mulheres com condições metabólicas maternas, como como obesidade e SOP [32].

Resistin - A resistina é um pequeno polipeptídeo de 94 aminoácidos rico em cisteína. Essa adipocina é considerada um elo potencial entre a obesidade e o DM2, devido ao seu efeito inibitório na diferenciação dos adipócitos e sua associação com a RI. A resistina é secretada principalmente por células mononucleares do sangue periférico, incluindo macrófagos e por células do estroma no tecido adiposo, mas seu mRNA também foi encontrado no eixo hipotálamo-hipófise [33].

O polimorfismo do gene da resistina está associado ao IMC em mulheres com SOP, sugerindo que possa estar relacionado à adiposidade na SOP. Um estudo randomizado controlado por placebo mostrou recentemente que o tratamento com o sensibilizador de insulina rosiglitazona reduz significativamente os níveis de resistina sérica em mulheres com sobrepeso com SOP, implicando assim na contribuição desta adipocina para a melhora da sensibilidade à insulina durante o tratamento [34]. Em resumo, a resistina parece ser uma importante adipocina envolvida na obesidade, RI, SOP e disfunção endócrina.

Visfatina - A visfatina é uma proteína expressa por uma variedade de tecidos e tipos de células, incluindo adipócitos, linfócitos, medula óssea, fígado, músculo, trofoblasto e membranas fetais.

Estudos in vitro demonstraram que a visfatina estimula a captação de glicose tanto nos adipócitos quanto nas células musculares, ao mesmo tempo que suprime a liberação de glicose pelos hepatócitos. Uma meta-análise recente revelou que a visfatina plasmática está significativamente aumentada em indivíduos com sobrepeso e obesos, ou em pacientes com DM2 e síndrome metabólica [35]. Também foi relatado que a expressão gênica e os níveis circulantes de visfatina estão aumentados em mulheres com SOP em comparação com controles pareados por idade e IMC. Uma correlação positiva, entretanto, foi encontrada entre a concentração plasmática de visfatina e a insulina em jejum em um modelo de avaliação de homeostase (HOMA) -IR [36].

Omentin - Omentin-1, também denominado intelectina-1, um peptídeo de 313 aminoácidos, é uma adipocina antiinflamatória expressa preferencialmente nas células vasculares do estroma do tecido adiposo visceral. Sugere-se que essa substância contribui de maneira importante para a diferença fisiológica entre o tecido adiposo visceral e o subcutâneo. Também é abundante na vasculatura, intestino delgado, cólon, timo e coração.

Omentin-1 é a principal forma circulante, mas outros homólogos são conhecidos. Os genes de omentin-1 e omentin-2 estão localizados adjacentes um ao outro em 1q22-q23, exatamente na região ligada ao diabetes mellitus tipo 2. Tanto os homólogos de omentina quanto as formas circulantes se correlacionam com a expressão no tecido adiposo visceral [37]. Omentin-1 aumenta a transdução do sinal de insulina, bem como o transporte de glicose estimulado pela insulina em adipócitos humanos, embora sem efeito na captação de glicose basal, e contribui para a regulação do metabolismo lipídico. Seu papel, no entanto, na fisiologia da reprodução não é claro.

Efeitos disendócrinos da obesidade: hiper e hipo-androgenismo

Obesidade, hiperandrogenismo e anovulação - A obesidade, a localização da gordura corporal como disposição superior versus inferior do corpo e a massa muscular têm efeitos importantes na função reprodutiva e na fertilidade. A maioria das mulheres obesas tem ciclos menstruais ovulatórios normais, permanecem férteis e não apresentam hiperandrogenismo aparente, sugerindo que a obesidade em si não é o único fator envolvido na gênese do hiperandrogenismo e disfunção ovulatória. No entanto, níveis elevados de androgênio em mulheres obesas parecem ser um achado comum na presença de amenorréia. O mecanismo pelo qual o excesso de tecido adiposo pode estar associado ao hiperandrogenismo permanece controverso, embora a hiperinsulinemia desempenhe um papel fundamental em influenciar a obesidade no hiperandrogenismo.

A hiperinsulinemia e a resistência à insulina são as causas subjacentes que levam à obesidade, acompanhada de hiperandrogenismo e alterações na esteroidogênese, nas pacientes com hiperplasia estromal dos ovários. Tanto a hiperinsulinemia quanto o hiperandrogenismo afetam a função ovariana em mulheres obesas e não obesas, embora o mecanismo pelo qual o hiperandrogenismo e / ou hiperinsulinemia inibem a ovulação regular não tenha sido totalmente compreendido. Foi demonstrado experimentalmente que a insulina tem ações específicas na esteroidogênese por meio de seu próprio receptor, uma vez que estimula as células da teca a produzir andrógenos e exercer um efeito estimulador de crescimento nas células do estroma, iniciando assim a produção de extradiol [38] Fig. 2. Outra proposta proposta O mecanismo do hiperandrogenismo induzido pela hiperinsulinemia, que pode ser encontrado na paciente com SOP obesa ou não, ocorre por meio do fator de crescimento semelhante à insulina-I (IGF-I) que é secretado pelo tecido ovariano humano enquanto seus receptores também estão localizados nos ovários.

Fisiopatologia da resistência à insulina. Esta figura ilustra as complexas interações subjacentes à fisiopatologia da SOP. A resistência à insulina e a hiperinsulinemia resultante são responsáveis ​​pela maioria das alterações encontradas na SOP. A resistência à insulina na SOP não ocorre em todos os tecidos, mas parece ser específica do tecido. O músculo esquelético e o tecido adiposo tornam-se resistentes à insulina, resultando em diminuição da captação de glicose e aumento da lipólise, respectivamente, enquanto o ovário, a adrenal e o fígado permanecem sensíveis à insulina. Na SOP, a hiperinsulinemia ocorre como uma resposta compensatória à resistência à insulina. A hiperinsulinemia resultante tem um efeito estimulador sobre os ovários e as glândulas supra-renais que leva ao aumento da produção de andrógenos por esses órgãos. Mais especificamente, o excesso de insulina aumenta a produção de andrógenos nas células da teca ovariana em resposta à estimulação do hormônio luteinizante (LH), resultando em parada folicular e anovulação. Em contraste, a hiperinsulinemia atua suprimindo a produção hepática de globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG), a proteína primária de ligação da testosterona no soro. Portanto, a resistência à insulina com hiperinsulinemia compensatória resulta em hiperandrogenemia

A insulina pode se ligar aos receptores IGF-I (IGF-IR), bem como aos seus próprios receptores e ativa a tirosina quinase da subunidade β, resultando no desencadeamento dos eventos intracelulares que potencializam aqueles normalmente mediados pelo IGF-I. Portanto, as proteínas de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP) incluem um grupo de proteínas secretadas que se ligam ao IGF-I e IGF-II com alta afinidade e modulam as ações biológicas do IGF [38]. Quando os IGFBPs se ligam e ativam o IGF-IR, a síntese hepática de IGFBP-I é diminuída, tornando o IGF-I mais biologicamente disponível com o efeito final de aumentar a produção de andrógenos pelas células intersticiais e estromais da teca Fig. 3.

Receptor de insulina tirosina quinases. A subunidade α se liga à insulina e a β transmite um sinal da insulina ligada ao citoplasma. O sinal de insulina ativa o domínio das proteínas quinases do receptor no citoplasma. As proteínas quinases do receptor fosforilam substratos de resposta à insulina, desencadeando outras respostas químicas dentro da célula. Quando IGFBPs se liga e, portanto, ativa o IGF-Ir, a síntese hepática de IGFBP-I é diminuída, tornando o IGF-I mais biologicamente disponível, aumentando assim a produção de andrógenos pelas células intersticiais e estromais da teca

Willis et al., Mostraram que a insulina também reforça a atividade do LH nas células da granulosa, exercendo dois efeitos distintos no folículo pré-ovulatório, a saber, a ativação da esteroidogênese e a inibição da mitose, restringindo assim a diferenciação terminal dessas células [39]. Como resultado do aumento da esteroidogênese devido à insulina e sua interação com o LH, o meio desfavorável produz o bloqueio do crescimento do folículo. Assim, a luteinização prematura e a conseqüente parada folicular resultam em distúrbios do ciclo menstrual e oligoanovulação que aparece estritamente relacionada à obesidade [40]. O aumento da produção de estrogênio, devido à conversão periférica, prejudica a função do eixo HPG e torna o excesso de estrogênio e o hiperandrogenismo as principais causas de anovulação nessas pacientes.

Um experimento natural da associação obesidade / infertilidade está relacionado à síndrome de Laron (LS), uma doença hereditária autossômica recessiva rara descrita em famílias consanguíneas originárias das regiões do Mediterrâneo, Oriente Médio ou sul da Ásia [41]. Esta síndrome é caracterizada por uma insensibilidade ou resistência primária ao GH causada por deleções ou mutações no gene do receptor do GH, o que leva à ausência da atividade do GH e deficiência congênita de IGF-I [42]. No entanto, uma das características intrigantes da LS, além do nanismo, é a obesidade crônica que ocorre na primeira infância e não diminui com o tratamento a longo prazo com IGF-I. Paralelamente a um aumento notável da gordura subcutânea e visceral, a maioria dos pacientes com SL desenvolve progressivamente sinais de síndrome metabólica como hiperlipidemia e doença hepática gordurosa não alcoólica. Com base neste metabolismo profundamente alterado de lipídios, as mulheres com SL são geralmente subférteis e requerem um tratamento para induzir a ovulação para os defeitos crônicos em sua função reprodutiva [43]. Portanto, dada a estreita interconexão entre o metabolismo energético e a reprodução, o impacto que a obesidade induz na fertilidade dessas mulheres pode ser considerado um fator agravante dessa condição clínica.

Obesidade, ciclo menstrual e fertilidade em mulheres hipoandrogênicas - Se a maioria dos estudos sobre o ciclo menstrual e fertilidade na obesidade foram concluídos em mulheres hiperandrogênicas, muito poucos estudos examinaram mulheres sem hiperandrogenismo e / ou com ciclo menstrual normal.

Um estudo transversal realizado em mais de 250 mulheres não hiperandrogênicas com sobrepeso e obesas, alegando parcialmente problemas de infertilidade, mostrou que 64% dessas mulheres eram eumenorréicas com ciclos menstruais normais, enquanto na população original 21% delas tinham oligomenorreia e apenas 14% eram hiper ou polimenorreicas, comprovando que a oligomenorreia é a alteração mais frequente do ciclo menstrual em mulheres obesas aparentemente férteis [44].

O mesmo estudo mostrou que o acúmulo de gordura abdominal, medido pela circunferência da cintura, é o parâmetro mais preditivo de oligomenorreia em mulheres aparentemente férteis, independentemente de hiperinsulinemia, resistência à insulina ou outros parâmetros. No entanto, mulheres obesas não hiperandrogênicas, mesmo com ciclos menstruais normais e fertilidade normal aparente, têm níveis circulantes mais baixos de gonadotrofinas, estradiol e inibina durante a fase folicular, sugerindo assim um efeito inibitório da obesidade per se na produção desses hormônios [45 ] Em contraste, o número de folículos ovários não parece ser influenciado pela insulina e pela massa corporal nessas pacientes 46].

Por último, os níveis de testosterona livre (FT) são geralmente mais altos em mulheres obesas na pré-menopausa sem hirsutismo e níveis circulantes normais / mais baixos de outros andrógenos, incluindo dehidro-epiandrosterona (DHEA), DHEA-sulfato, androstenediona e 17-OH-progesterona [46], aumentando a possibilidade de que concentrações aumentadas de FT possam ter um efeito negativo na fertilidade. DHEA é um hormônio intermediário na via da testosterona e do estrogênio. Seus níveis plasmáticos são significativamente mais baixos na obesidade mórbida [47] e são inversamente correlacionados com a gordura corporal total. Essas relações podem ser a expressão de uma menor produção de DHEA pelas glândulas supra-renais e / ou de uma maior captação de DHEA no tecido adiposo, bem como de um efeito lipomobilizador de DHEA. Por outro lado, esse hormônio estimula a taxa metabólica de repouso (RMR) e a oxidação lipídica ao nível do tecido adiposo visceral em particular, e aumenta a eliminação de glicose, aumentando a expressão de GLUT-1 e GLUT-4 na membrana plasmática da célula de gordura [ 48]. Por essas razões, várias unidades de fertilização in vitro administram DHEA para melhorar o ambiente endócrino e as influências sobre os oócitos.

Portanto, com base nessas informações, fica evidente que a diminuição dos níveis de DHEA pode aumentar ainda mais o acúmulo de gordura, gerando um círculo vicioso na obesidade e contribuindo para maiores concentrações de insulina e menor fertilidade em mulheres obesas.

Efeitos da obesidade no aparelho de reprodução

A obesidade pode afetar a fertilidade da mulher por uma série de eventos, como comprometimento do desenvolvimento dos folículos ovarianos, defeitos qualitativos e quantitativos da maturação do oócito, fertilização alterada, distúrbios da meiose e da dinâmica mitocondrial que levam ao pré-implante anormal do embrião [49]. O excesso de ácidos graxos livres pode exercer um efeito tóxico nos tecidos reprodutivos, produzindo um dano celular persistente e um estado inflamatório crônico de baixo grau. Nesse sentido, vários mecanismos têm sido postulados para explicar por que a obesidade e / ou o sobrepeso afetam a qualidade dos gametas femininos e várias hipóteses estão relacionadas aos níveis plasmáticos dos hormônios reprodutivos e seu metabolismo.

Neste concurso, Machtinger et al., Exploraram os oócitos que não foram fertilizados em ciclos de FIV de mulheres com obesidade mórbida e descreveram fusos meióticos desordenados com cromossomos metafásicos desalinhados [50]. Independentemente da aneuploidia, a obesidade também parece alterar a função mitocondrial no oócito. Um mecanismo potencial para danos às organelas do oócito na obesidade é a lipotoxicidade. Na verdade, o excesso de ácidos graxos obtidos da dieta pode ser armazenado como triglicerídeos nos adipócitos, embora sejam aparentemente incapazes de induzir o dano celular neste compartimento de armazenamento. No entanto, quando essa capacidade é sobrecarregada com o excesso alimentar contínuo, os ácidos graxos se acumulam em outros tecidos e exercem seus efeitos tóxicos conhecidos como lipotoxicidade [51].

Além disso, as mulheres obesas têm níveis mais elevados de ácidos graxos livres circulantes, que danificam as células não adiposas, aumentando as espécies reativas de oxigênio (ROS) que, por sua vez, induzem estresse mitocondrial e ER, resultando na apoptose de vários tipos de células, incluindo oócitos [52]. Este efeito está relacionado ao estado inflamatório crônico de baixo grau relacionado à obesidade que é comprovado pelo aumento dos níveis circulantes de proteína C reativa (PCR), bem como das concentrações de lactato e triglicerídeos no fluido folicular, e pela expressão aumentada de pró genes inflamatórios (CXCL2) e relacionados ao estresse oxidativo (DUSP) [53].

O embrião pré-implantação também é afetado pelo ambiente obeso endometrial. A comparação de ciclos de FIV humana com oócitos autólogos mostra que mulheres obesas são mais propensas a criar embriões de baixa qualidade [54] como efeito da lipotoxicidade das células embrionárias de maneira semelhante à descrita para o oócito. No entanto, existem dados conflitantes sobre se a obesidade tem um efeito significativo no endométrio.Embora muitos fatores contribuam para restringir os resultados reprodutivos em mulheres obesas, Rhee JS et al., Em seu estudo enfatizam a importância dos defeitos de decidualização em mulheres obesas que alterariam a receptividade endometrial resultando em implantação deficiente [55].

A fertilidade "em risco" em mulheres obesas

Embora em uma alta porcentagem de mulheres obesas a gravidez ocorra de forma normal, vários riscos em seus planos de concepção precisam ser considerados e são brevemente discutidos.

Impacto na viabilidade e qualidade do ovo

A reserva ovariana constitutiva em mulheres férteis não é ilimitada e o número de oócitos em maturação geralmente diminui com o envelhecimento. Por esta razão, o impacto do ambiente materno e da obesidade na diferenciação dessas células é particularmente consequente e exposições ambientais negativas podem afetar a competência de desenvolvimento do oócito, definida como a capacidade dos oócitos maduros de serem fertilizados e apoiar o desenvolvimento do embrião [56 ] Assim, com base no estado inflamatório sistêmico associado à obesidade, a maturação do oócito é variavelmente afetada pelo equilíbrio alterado dos hormônios drivers como SHBG com outros fatores solúveis, incluindo insulina, glicose, lactato, triglicerídeos e proteína C reativa [53].

Valores elevados de IMC também alteram a concentração de certas adipocinas. Em modelos de roedores, altas concentrações de leptina prejudicam o desenvolvimento folicular, ovulação e maturação do oócito [57], enquanto camundongos com deficiência de leptina (ob / ob) são o modelo experimental animal para investigar os efeitos da obesidade, e camundongos ob / ob fêmeas se desenvolvem baixo número de folículos antrais resultando em foliculogênese prejudicada, taxa de ovulação reduzida e apoptose acelerada de células da granulosa [58].

Além disso, níveis elevados de leptina associados a alto IMC também prejudicam a esteroidogênese. Os mecanismos pelos quais a leptina regula a esteroidogênese em células da granulosa humana foram investigados por Lin Q. et al., Em estudos experimentais concluídos em 40 linhas de células da granulosa obtidas a partir de amostras da granulosa humana explantadas durante o programa de fertilização in vitro [59]. Eles mostram que as células da granulosa humana após a exposição a alta dosagem de leptina humana recombinante, inibem a produção de progesterona estimulada por 8-bromo cAMP de uma maneira dependente da dose com regulação negativa dos níveis de mRNA de StAR, uma proteína reguladora esteroidogênica, produzida para a síntese de progesterona. Portanto, eles sugerem que a leptina interfere com a secreção de proge-esterona estimulada por gonadotrofina nessas células e com a indução da proteína StAR pelo cAMP que, portanto, é significativamente reduzida. Eles também provaram que ambas as enzimas esteroidogênicas reguladas por cAMP e a produção de progesterona podem ser inibidas pela leptina através da via MAPK. Estes resultados confirmam que a leptina atua através de seu receptor para iniciar a via MAPK e desregula a esteroidogênese induzida por cAMP em células da granulosa humana [59].

Os receptores de leptina são estruturalmente semelhantes à família de receptores de citocinas de classe I [53]. Em humanos, o receptor de leptina (OB-R) é produzido em várias formas de splicing alternativo, designadas OB-Ra, OB-Rb, OB-Rc, OB-Re [60]. Cada uma dessas isoformas mostra um domínio extracelular e um domínio transmembrana em comum, com um domínio intracelular variável típico para cada isoforma. Com base no domínio intracelular variável, essas isoformas são classificadas como receptor de leptina curta (OB-Ra), longa (OB-Rb) e secretada (OB-Re). Além das vias de sinalização JAK / STAT clássicas, a leptina pode atuar através de OB-Ra ou OB-Rb para desencadear a cascata de MAPK de duas maneiras diferentes, nomeadamente através da fosforilação da tirosina da ativação associada ao receptor JAK2 ou independentemente da fosforilação do receptor [61 ] Assim, a estimulação das células da granulosa pela leptina foi usada para investigar a ativação da via MAPK, sugerindo que as cascatas da MAPK estão envolvidas na inibição da esteroidogênese mediada pela leptina em células da granulosa pela fosforilação de ERK, p38 e JNK.

A adiponectina é secretada principalmente pelos adipócitos, mas seus níveis séricos caem na obesidade e na resistência à insulina, enquanto aumentam com a perda de peso [62]. Foi demonstrado que em mulheres obesas onde os níveis circulantes são mais baixos, isso refletiria apenas a sensibilidade à insulina e que esse efeito pode influenciar negativamente o controle da ovulação, uma vez que a adiponectina é detectável de forma variável nos ovários, fluido folicular, oócito, corpo lúteo, células da teca , enquanto é fracamente expresso pelas células da granulosa [63]. No entanto, o efeito direto da adiponectina na função ovariana permanece obscuro. Em modelos animais, a proteína foi descrita para influenciar a foliculogênese e a remodelação folicular, bem como para modular a secreção de esteróides sexuais por meio da ativação de seus próprios receptores R1 e R2, e pela modulação do sistema insulina / IGF [64].

Ledoux e colegas examinaram os efeitos da adiponectina suína recombinante nas células da granulosa ovariana suína in vitro e demonstraram que a proteína em níveis fisiológicos iguais a 10-25 μg / ml, provoca a expressão de genes comprometidos com a remodelação periovulatória do folículo ovariano ao longo um período de tempo de 6-24 h. Estes incluem ciclooxigenase-2, prostaglandina E sintase e fator de crescimento endotelial vascular. Portanto, a adiponectina modula a expressão do gene da proteína sintética esteróide, aumentando o transcrito da proteína reguladora aguda esteroidogênica e, concomitantemente, reduzindo a aromatase do citocromo P450. Finalmente, esses estudos demonstraram que a via MAPK, via fosforilação de ERK1 / 2, está envolvida na mediação do sinal de adiponectina em células da granulosa ovariana, em vez da proteína quinase A ou da proteína quinase ativada por AMP do transdutor de adiponectina clássico. Esses resultados sugeriram que, uma vez que a síntese de adiponectina é reduzida na obesidade, esse defeito pode desempenhar um papel substancial na disfunção ovariana relacionada à obesidade [64].

Outras adipocinas como a interluekin-6 (IL6), o inibidor do ativador do plasminogênio (PAI) tipo 1 ou membros da família TNF podem afetar a competência ou maturação do oócito por meio de alterações na esteroidogênese e interação com outros hormônios metabólicos [65]. Embora os mecanismos pelos quais as adipocinas impactam a qualidade do oócito ainda não tenham sido elucidados, suas concentrações alteradas devido à obesidade representam o principal fator potencial pelo qual a obesidade pode impactar negativamente na saúde do oócito, afetando assim a fertilidade nas mulheres.

Taxa de obesidade e aborto

A associação entre obesidade e aborto espontâneo foi avaliada em uma série de estudos em ambas as concepções natural e assistida em que o risco de aborto foi tão alto quanto aproximadamente 40% em mulheres obesas em relação a menos de 15% em mulheres com IMC normal . No entanto, apesar desses achados, não há consenso sobre os mecanismos causais em mulheres obesas [66].

Um fator patogênico importante pode estar relacionado à decidualização estromal prejudicada em mulheres obesas, que é responsável por anormalidades placentárias, natimortalidade e pré-eclâmpsia [67], embora a causa mais frequente de abortos espontâneos no primeiro trimestre geralmente relacionados a patologias cromossômicas embrionárias, não parece ser aumentou em mulheres com sobrepeso [68].

AMH em pacientes obesos

O hormônio antimulleriano (AMH) é um produto das células da granulosa de pequenos folículos antrais e pré-antrais e, clinicamente, pode ser reflexo da previsão de reserva ovariana em mulheres submetidas a avaliação e tratamento de fertilidade [69]. Por esse motivo, é importante avaliar a mudança nos níveis de AMH, como parâmetro de fertilidade em mulheres obesas com ou sem SOP, submetidas a exercícios aeróbicos com o objetivo de perder peso. O emagrecimento por meio de exercícios ou dieta é considerado um dos alvos mais importantes em programas de modificação do estilo de vida, capazes de induzir uma melhora na função reprodutiva em mulheres obesas com SOP [70]. Intervenções de exercícios de atividade moderada são uma das modificações de estilo de vida mais importantes que influenciam positivamente na fertilidade e nos resultados da tecnologia de reprodução assistida [71].

Einas AE e colaboradores estudaram a possível correlação com adiposidade, parâmetros clínicos e hormonais em mulheres com SOP e normo-ovulatórias, realizando um estudo de um ano em mulheres obesas com ou sem síndrome dos ovários policísticos. Todos os pacientes foram classificados em três grupos pareados por idade: grupo A: controles, grupo B: pacientes com SOP e grupo C: mulheres obesas. O AMH foi medido no início e após 12 semanas de exercício aeróbio supervisionado. Eles concluíram que a mudança nos níveis de AMH se correlacionou significativamente com a atividade física, portanto, os autores afirmam que um treinamento aeróbico moderado por 12 semanas teve um efeito positivo significativo nas funções reprodutivas por meio da modulação da adiposidade, AMH e fertilidade em mulheres obesas com ou sem SOP [72 ]

Influência da obesidade nos tratamentos de fertilidade

Mulheres com sobrepeso e obesas têm resultados mais baixos após tratamentos de fertilidade do que a população normal. Eles respondem mal à indução da ovulação, requerem doses mais altas de gonadotrofinas e cursos de tratamento mais longos para o desenvolvimento folicular e os ciclos ovulatórios. Além disso, a produção de oócitos é menor em mulheres obesas, resultando em uma maior taxa de cancelamento do ciclo [73]. A estimulação ovariana para reprodução assistida produz menos folículos, levando à colheita de menos oócitos. Assim, as taxas de fertilização são escassas e a qualidade do embrião é prejudicada em obesos mais jovens submetidos a tratamentos de fertilidade que definitivamente apresentam baixa taxa de gravidez com risco aumentado de perda precoce da gravidez.

Glueck CJ et al., Relatam em seu estudo que os agentes hipersensibilizantes da insulina melhoram os distúrbios reprodutivos e metabólicos, típicos do paciente obeso [74]. A ação da metformina é amplamente discutida na literatura, considerada o medicamento de primeira linha para o tratamento do diabetes tipo 2. Mulheres com SOP que receberam metformina melhoraram os resultados da gravidez, e isso foi atribuído à sua capacidade de reduzir a resistência à insulina, bem como hiperinsulinemia e o inibidor do ativador do plasminogênio hipofibrinolítico, resultando na melhoria da qualidade do oócito e foliculogênese para melhoria da SOP.

Os principais efeitos da metformina incluem sua propriedade de diminuir a produção de glicose no fígado suprimindo a gliconeogênese hepática, bem como o aumento da sensibilidade à insulina e captação periférica de glicose [75]. O mecanismo molecular da metformina não é completamente compreendido. Múltiplos mecanismos potenciais de ação foram propostos, incluindo a inibição da cadeia respiratória mitocondrial (complexo I), ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), inibição da elevação induzida por glucagon de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) com ativação reduzida de proteína quinase A (PKA), inibição da glicerofosfato desidrogenase mitocondrial e um efeito na microbiota intestinal [76]. Todas essas atividades podem ter contribuído para melhorar a maturação oocitária na SOP e exercer um efeito definitivo favorável na infertilidade associada à diferenciação e maturação oocitária ineficiente.

Benefícios da perda de peso

Foi demonstrado que a perda de peso melhora os resultados reprodutivos ao melhorar a fertilidade, bem como regularizar os ciclos menstruais e aumentar a chance de ovulação e concepção espontâneas em mulheres anovulatórias com sobrepeso e obesas.

Os dados disponíveis sugerem que a perda de peso igual a 5% -10% do peso corporal pode definitivamente melhorar a taxa de fertilidade [77], enquanto outros estudos provam que 5% da perda de peso resulta em melhora significativa dos parâmetros endócrinos, como diminuição de testosterona livre e níveis de LH e insulina, com melhora da frequência de ovulação [78].

Sim e colaboradores investigaram os efeitos da perda de peso em mulheres com sobrepeso e / ou obesas submetidas a procedimentos reprodutivos assistidos no resultado subsequente da gravidez. Em sua observação, a perda de peso alcançada pela mudança na dieta e no estilo de vida resultou em um aumento significativo nas taxas de gravidez e / ou nascidos vivos em mulheres com sobrepeso e / ou obesas submetidas à tecnologia de reprodução assistida (ART) em 8 dos 11 estudos revisados. Além disso, foi relatada a regularização do padrão menstrual, diminuição nas taxas de cancelamento, aumento no número de embriões disponíveis para transferência, redução no número de ciclos de TARV necessários para atingir a gravidez e uma diminuição significativa nas taxas de aborto. Curiosamente, um aumento do número de concepções naturais em cinco dos seis estudos também foi relatado [79].

No entanto, a decisão de adiar o tratamento da fertilidade para permitir a perda de peso muitas vezes resulta em um novo aumento da idade materna em mulheres que não são muito jovens. Um estudo recente demonstrou que o efeito do IMC no sucesso da FIV foi fortemente influenciado pela idade. Na verdade, o efeito da redução do IMC por si só é aparentemente reduzido com o aumento da idade e em mulheres com 36 anos. ou mais velhos, a perda de peso pode às vezes resultar não funcional em favorecer a fertilidade da mulher [80].


Efeitos centrais e periféricos da cafeína

Os efeitos gerais da cafeína nas funções do corpo estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1. Resumo das medidas de resultado investigadas.

Efeitos Cognitivos

A cafeína pode influenciar o desempenho cognitivo objetivo e percebido, aumentando o estado de alerta e a vigília (66 & # x0201368). A cafeína aguda também pode melhorar o desempenho em tarefas de memória (69, 70). Finalmente, a cafeína melhora a vigilância psicomotora, como o tempo de reação (71 & # x0201373). O impacto da cafeína parece ser maior em condições que afetariam negativamente o desempenho, como a abstinência aguda de cafeína (74 & # x0201376) ou privação de sono (71, 77). Na verdade, os estudos que empregaram a metodologia de retirada de cafeína de longo prazo falharam consistentemente em encontrar os efeitos de aumento cognitivo da cafeína aguda (78 & # x0201382). No entanto, em 2001, o Food and Nutrition Board Committee on Military Nutrition Research do Institute of Medicine & # x02019s relatou que a ingestão de 150 mg de cafeína melhora o desempenho cognitivo por pelo menos 10 h (83), e esta recomendação não foi atualizada à luz de mais descobertas empíricas recentes.

Numerosos estudos pré-clínicos descobriram que antagonizar os receptores de adenosina, incluindo com a cafeína, tem efeitos neuroprotetores durante o envelhecimento e em distúrbios neurológicos ao diminuir o declínio cognitivo e a progressão dos distúrbios [revisado na Ref. (84, 85)]. Com base nesses estudos com animais, vários grandes estudos clínicos longitudinais em diferentes países estabeleceram uma relação inversa entre o consumo de café e o declínio da memória durante o envelhecimento normal (86 & # x0201388). No entanto, um estudo com 4.200 mulheres e 1.800 homens relatou que o consumo de cafeína reduziu o declínio cognitivo apenas nas mulheres (69). Além disso, um estudo mais recente em um pequeno grupo de mulheres (89) não conseguiu replicar as descobertas do estudo Ritchie, demonstrando que mais trabalho é necessário para entender a relação entre o consumo habitual de cafeína e o desempenho cognitivo. Finalmente, grandes estudos de coorte de homens e mulheres também encontraram uma relação inversa entre o consumo de cafeína e o risco de doença de Parkinson & # x02019s (90 & # x0201392) e doença de Alzheimer & # x02019s (93 & # x0201395).

Alívio da dor

A cafeína é usada há muito tempo para tratar a dor. No entanto, seus efeitos de redução da dor não foram devidamente estudados até 1984, quando Lachance (96) documentou que a cafeína aditiva reduzia a dose de paracetamol necessária para atingir a meta de redução de 40% nos escores de dor (96). Desde então, a ação vasoconstritora da cafeína, secundária ao antagonismo do receptor de adenosina, tem sido associada ao alívio da dor (97). Vários estudos relataram que o consumo agudo de cafeína na dieta pode reduzir a dor (98, 99). Além disso, a cafeína em doses entre 300 e 500 mg pode aliviar as cefaleias pós-punção dural, que é a complicação mais comum dos procedimentos de punção lombar (100).

Efeitos cardiovasculares

Em geral, a ingestão aguda de cafeína estimula um aumento modesto na pressão arterial (sistólica e diastólica), efeitos na frequência cardíaca (bradicardia ou taquicardia, dependendo da dose) e efeitos neuroendócrinos (liberação de epinefrina, norepinefrina e renina) (101 ) Esses efeitos sugerem que o mecanismo de ação é um aumento nas concentrações intracelulares de cálcio, a liberação de norepinefrina e a sensibilização dos receptores de dopamina. Esses eventos podem levar a taquiarritmias supraventriculares e ventriculares, especialmente em altas doses. Um mecanismo proposto para arritmias cardíacas relacionadas à cafeína é, novamente, o bloqueio dos receptores de adenosina (102, 103).

Pacientes com doenças cardíacas são freqüentemente alertados sobre os potenciais efeitos nocivos da cafeína. Por exemplo, 94% de várias centenas de médicos de Minnesota e Vermont recomendaram reduzir ou interromper a cafeína para pacientes que relataram palpitações cardíacas (104). No entanto, esse conselho foi baseado principalmente em anedotas e folclore (105, 106). Muitos dos efeitos da cafeína na saúde ocorrem após a excitação simpática. Hoje, no entanto, os dados sugerem que a cafeína tem efeitos cardíacos, e a arritmia está entre eles (107). Além disso, os efeitos existentes diferem por dose e entre usuários habituais e não habituais. A gravidade dessas ameaças geralmente depende de fatores como condições médicas preexistentes, bem como da quantidade dos ingredientes ingeridos e do tempo de exposição a essas substâncias. Muitos dos ingredientes que incluem cafeína sozinha ou em combinação com outras substâncias ativas têm o potencial de interagir com medicamentos prescritos e sem receita. Em doses típicas de cafeína, no entanto, estudos documentaram mudanças leves na freqüência cardíaca e pressão arterial, um ligeiro aumento na atividade simpática e pequenas mudanças nas propriedades eletrofisiológicas cardíacas (105, 108 & # x02013110).

Efeitos do sistema vascular

Acredita-se que a cafeína melhora a função das células endoteliais em repouso, aumentando as concentrações intracelulares de cálcio, o que estimula a expressão da óxido nítrico sintase endotelial, que por sua vez estimula as células endoteliais a produzirem óxido nítrico. O óxido nítrico então se difunde no músculo liso vascular, que fica logo abaixo das células endoteliais, causando vasodilatação (111). A cafeína também pode se ligar diretamente aos receptores das células do músculo liso vascular e, por meio de mecanismos semelhantes, causar vasoconstrição (112).

Apesar das informações acima, consumir cafeína imediatamente antes ou durante o exercício pode ser prejudicial e pode aumentar o risco de isquemia miocárdica (113). Medidas laboratoriais indiretas indicam que a cafeína consumida imediatamente antes do exercício reduz substancialmente o fluxo sanguíneo miocárdico em indivíduos saudáveis ​​(114). Vários mecanismos podem explicar essa redução (114), incluindo a capacidade da cafeína de bloquear os receptores de adenosina que modulam o tônus ​​vasomotor coronário. Este efeito vasoconstritor pode ser mais pronunciado entre indivíduos que não usam cafeína e # x000EFve ou naqueles que ingerem rapidamente grandes quantidades de cafeína: por exemplo, consumindo bebidas energéticas.Quando a cafeína bloqueia os receptores de adenosina, ela reduz a capacidade das artérias coronárias de melhorar seu fluxo proporcional ao aumento da demanda miocárdica de exercícios, o que poderia resultar em isquemia de oferta e demanda (114).


Reconhecimentos

Este trabalho foi apoiado pelo Caffeine Working Group do North American Branch do International Life Sciences Institute (ILSI). O ILSI North America é uma fundação pública sem fins lucrativos que oferece um fórum para o avanço da compreensão de questões científicas relacionadas à qualidade nutricional e segurança do abastecimento alimentar, patrocinando programas de pesquisa, seminários educacionais, workshops e publicações. O ILSI América do Norte recebe apoio principalmente de seus associados da indústria e, secundariamente, recebe subsídios de agências governamentais. Três outros cientistas foram contatados pelo Comitê de Cafeína do ILSI para revisar os estudos epidemiológicos recentes que tratam dos efeitos reprodutivos e de desenvolvimento da cafeína (Peck et al., 2010). Esses epidemiologistas revisaram os resultados da exposição à cafeína em estudos relacionados à perda de gravidez (SAs e aborto espontâneo), malformações congênitas (MCs), retardo de crescimento, natimortalidade, prematuridade e fertilidade.

Drs. Brent e Christian receberam doações irrestritas do ILSI por seu trabalho de revisão, análise e resumo das informações contidas neste artigo. O Dr. Brent foi membro do conselho acadêmico do HESI por 18 anos, uma divisão do ILSI. Os nomeados acadêmicos não recebem remuneração por seus serviços. Os autores não participaram como especialistas em litígios sobre cafeína e não têm conflito de interesses com relação ao material apresentado nesta publicação. As opiniões aqui expressas são de responsabilidade dos autores e não representam necessariamente as opiniões do ILSI América do Norte.

Os autores agradecem a interação com o programa TERIS e seus consultores, especificamente no que diz respeito à avaliação dos estudos epidemiológicos dos efeitos reprodutivos e de desenvolvimento da cafeína. Vinte e cinco anos atrás, TERIS foi financiado por uma bolsa do departamento de HHS e agora está baseado na Universidade de Washington como uma seção do Departamento de Pediatria como um programa sem fins lucrativos. Os membros do grupo de consultores de avaliação TERIS são:

Jan Friedman, Diretor da TERIS, pediatra, geneticista, teratologista e epidemiologista da University of British Columbia.

David Erickson, pediatra e epidemiologista de defeitos congênitos do CDC.

Thomas Shepard, MD, Pediatra, endocrinologista, embriologista e teratologista da Universidade de Washington.

Gary Shaw, epidemiologista de defeitos congênitos no Hospital Infantil de Oakland.

Richard Miller, Toxicologista, teratologista e embriologista, University of Rochester.

Janine Polifka, Diretora Associada da TERIS, teratologista da Universidade de Washington.

Robert Brent, pediatra, embriologista e teratologista, Alfred I. duPont Hospital for Children.

Kenneth Lyon Jones, Pediatra, teratologista clínico e epidemiologista, U of Ca, SD.

Informações adicionais de suporte podem ser encontradas na versão online deste artigo

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