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Aprendizagem espacial em microrganismos

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Já houve um experimento realizado que demonstrou uma forma de 'memória espacial' em um organismo unicelular? Estou imaginando algo análogo aos experimentos clássicos de 'rato no labirinto', mas obviamente em uma escala muito menor. Possivelmente até algo tão simples como seguir um gradiente de concentração, mas escolher ir a montante ou a jusante com base em algum tipo de recompensa anterior em uma circunstância semelhante.


Para construir a resposta do busukxuan, existem muitas respostas de organismos unicelulares que se assemelham à memória:

O bolor limoso usa uma 'memória' espacial externalizada para navegar em ambientes complexos - essencialmente, um bolor limoso deixa para trás um rastro, que então evita, permitindo-lhe evitar por onde viajou no passado.

Se você aplicar um estímulo periódico ao Physarum, ele antecipará o próximo estímulo: Artigo de periódico com Paywalled de resumo popular e abertamente acessível.

Se a ameba Dictyostelium observar um gradiente crescente de cAMP, ela seguirá esse gradiente - e então será menos sensível a uma reversão no gradiente: Memória celular na quimiotaxia eucariótica

Na verdade, mesmo as bactérias têm alguma memória - elas podem descobrir se estão ou não subindo um gradiente quimioatraente, fazendo uma comparação com o sinal que observaram há alguns segundos: comparações temporais na quimiotaxia bacteriana


As ferramentas de IA nos ajudarão a aproveitar ao máximo a biologia espacial

27 de abril de 2020 | Ultimamente, ouvimos muito sobre biologia espacial de células e tecidos, e por boas razões. Os tecidos são misturas heterogêneas de células, o que é particularmente importante na doença. As células também são a unidade básica da vida e são moldadas pelas células próximas a elas. Não surpreendentemente, o campo de pesquisa procurou pesquisar a heterogeneidade celular e tecidual. A última década viu a adoção maciça do RNA de sequenciamento de uma única célula. Esta abordagem requer que desagregemos as células, levando à contabilização e caracterização das populações de células, mas ao mesmo tempo perdendo seu contexto espacial, como sua proximidade com outras células ou onde se encaixam com abordagens tradicionais como a histopatologia.

Entrar na Genômica Espacial

É por isso que acolhemos a transcriptômica espacial e o foco no mapeamento de transcrições de RNA para sua localização dentro de um tecido. Afinal, compreender a patologia da doença requer que entendamos não apenas a genômica e a transcriptômica subjacentes, mas também a relação entre as células e suas localizações relativas dentro de um tecido. Junto com o passeio: novos caminhos para o estudo do câncer, imunologia e neurologia, entre muitos outros. O que mudou é o surgimento de novas ferramentas para resolver a heterogeneidade espacial. SeqFISH e MerFISH são novas abordagens para mapear a expressão de genes em sistemas modelo. Várias empresas, como 10x Genomics e NanoString, estão democratizando o acesso à transcriptômica espacial, introduzindo novas tecnologias e ensaios. Eles estão abrindo o estudo da patologia das doenças.

IA e aprendizado profundo: adicionando ao nosso vocabulário

Novos métodos experimentais geralmente começam com abordagens de análise histórica. Vamos considerar a primeira etapa da análise: encontrar grupos de manchas / células com expressão gênica semelhante e, em seguida, visualizar reduzindo as dimensões. No RNA-seq de uma única célula, a projeção tSNE e o agrupamento por código de cores podem ser a trama característica, muito parecido com a trama de Manhattan para o GWAS.

No entanto, criticamente, não aproveitamos a imagem histopatológica subjacente - a base do diagnóstico e estudo da doença. Não aproveitamos o fato de que dois pontos são vizinhos. O que acontece quando fazemos? O que acontece nas bordas entre dois clusters? O que acontece quando os tipos de células se intercalam ou se infiltram, como na resposta imunológica? Existem métodos de análise de imagem que não estamos considerando e que têm um alto potencial de impacto?

Na verdade, conceitos como redes neurais convolucionais (CNNs) e redes adversárias geradoras (GANs) têm sido fundamentais na classificação de recursos e camadas ocultas subjacentes. Podemos ir além do tSNE na transcriptômica espacial - e a questão deveria ser sobre a visualização do espaço latente (a representação dos dados que impulsiona a classificação de regiões e a descoberta da biologia oculta). Esses termos e conceitos são fundamentais quando se trata de inteligência artificial e precisam estar na frente e no centro da análise transcriptômica espacial.

Claro, o uso de IA e terminologia de aprendizado profundo é onipresente. Fugindo do hype, de carros autônomos para os sucessos em reconhecimento de imagem (ImageNet Challenge), algumas das conquistas mais notáveis ​​alavancam dados espaciais e de imagem. Os dados são importantes e então se pergunta: devemos considerar uma única seção da transcriptômica espacial como um ponto de dados experimental, ou são 4.000 imagens e 4.000 transcriptomas?

Em biologia espacial, podemos antecipar que a aplicação de IA a mapas célula por célula da atividade de genes ou proteínas abrirá o caminho para descobertas significativas que talvez nunca possamos alcançar por conta própria. Incorporar dados resolvidos espacialmente pode ser o próximo salto em nossa compreensão da biologia. Haverá perguntas que nunca soubemos fazer que podem ser respondidas combinando a transcriptômica espacial e a proteômica espacial. Mas, para chegar lá, precisamos nos unir e trabalhar como uma comunidade para construir os conjuntos de dados de treinamento e outros recursos que serão essenciais para dar à IA a melhor chance de sucesso.

Ainda temos que aproveitar ao máximo os dados de biologia espacial que foram gerados. Se não resolvermos essa limitação, continuaremos perdendo, mesmo que produzamos cada vez mais essas informações.


Termos chave

  • mutualismo: Qualquer interação entre duas espécies que beneficie ambas normalmente envolve a troca de substâncias ou serviços.
  • parasitismo: Interação entre dois organismos, na qual um organismo (o parasita) se beneficia e o outro (o hospedeiro) é prejudicado.
  • comensalismo: Descreve uma relação entre dois organismos vivos em que um se beneficia e o outro não é significativamente prejudicado ou ajudado.

Aprendizagem espacial e memória prejudicadas após infecção do vírus da influenza não neurotrópico em camundongos machos BALB / c

Durante a pandemia de influenza ou surto de influenza sazonal, a infecção por influenza pode causar encefalopatia / encefalite associada à influenza aguda (IAE), até mesmo a morte. Pacientes com IAE grave também terão sequelas neurológicas graves. Distúrbios neurológicos foram demonstrados em camundongos tratados com infecção por vírus influenza periférico, sejam vírus neurotrópicos ou não neurotrópicos. No entanto, estudos anteriores focaram na fase aguda da infecção e raramente prestaram atenção a uma gama mais longa de observações. Portanto, o efeito de longo prazo da infecção por vírus não neurotrópicos no hospedeiro não é muito claro. Neste estudo, camundongos adultos foram infectados com o vírus influenza H1N1 / PR8. Em seguida, foram observados comportamento espontâneo, peso corporal, expressão de citocinas no cérebro, capacidade de aprendizagem espacial e capacidade de memória espacial, até o período de recuperação completa. Os resultados mostraram que as citocinas no cérebro eram altamente expressas na fase de convalescença (14 dias pós-inoculação, dpi), especialmente BDNF, IBA1, CX3CL1 e CD200 ainda eram altamente expressas na fase de recuperação (28 dpi). Caso contrário, a capacidade de memória emocional e espacial dos ratos foi afetada na fase de convalescença (14 dpi) e na fase de recuperação (28 dpi). Em resumo, em camundongos BALB / c infectados com o vírus da gripe H1N1 não neurotrópico, o peso e a capacidade motora diminuíram no estágio agudo. Durante o período de recuperação, o peso corporal e a capacidade de atividade foram completamente restaurados, enquanto a emoção desordenada e a capacidade de aprendizagem espacial e memória foram impactadas nos camundongos infectados. Esse impacto no comportamento de longo prazo pode ser a lesão de lag causada pela infecção não neurotrópica de influenza.

Palavras-chave: Comportamento Infecção Influenza virus H1N1 Motor Spatial learning Memória espacial.

Copyright © 2021 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados.

Declaração de conflito de interesse

Declaração de conflito de interesses Os autores declaram não ter interesses conflitantes.


Novas experiências aprimoram o aprendizado ao redefinir o circuito principal do cérebro

Um estudo de aprendizagem espacial em ratos mostra que a exposição a novas experiências amortece representações estabelecidas no hipocampo do cérebro e córtex pré-frontal, permitindo que os ratos aprendam novas estratégias de navegação. O estudo, publicado em Natureza, foi apoiado pelo National Institutes of Health.

“A capacidade de aprender com flexibilidade em novas situações torna possível a adaptação a um mundo em constante mudança”, observou Joshua A. Gordon, MD, Ph.D., autor sênior do estudo e diretor do Instituto Nacional de Saúde Mental , parte do NIH. “Compreender a base neural desse aprendizado flexível em animais nos dá uma ideia de como esse tipo de aprendizado pode ser interrompido em humanos.”

Dr. Gordon co-supervisionou o projeto de pesquisa com Joseph A. Gogos, M.D., Ph.D. e Alexander Z. Harris, M.D., Ph.D. , ambos da Columbia University, New York City.

Sempre que encontramos novas informações, essas informações devem ser consolidadas em uma memória estável e duradoura para que possamos relembrá-la mais tarde. Um mecanismo chave nesse processo de consolidação da memória é a potenciação de longo prazo, que é um fortalecimento persistente das conexões neurais com base em padrões recentes de atividade. Embora esse fortalecimento das conexões neurais possa ser persistente, não pode ser permanente, ou não seríamos capazes de atualizar as representações da memória para acomodar novas informações. Em outras palavras, nossa capacidade de lembrar novas experiências e aprender com elas depende de uma codificação de informações que seja duradoura e flexível.

Para compreender os mecanismos neurais específicos que tornam essa plasticidade possível, a equipe de pesquisa, liderada por Alan J. Park, Ph.D. , de Columbia, examinou a aprendizagem espacial em ratos.

O aprendizado espacial depende de um circuito-chave entre o hipocampo ventral (uma estrutura localizada no meio do cérebro) e o córtex pré-frontal medial (localizado logo atrás da testa). A conectividade entre essas estruturas cerebrais se fortalece ao longo do aprendizado espacial. Se a conectividade permanecer com força máxima, no entanto, ela prejudicará a adaptação posterior a novas tarefas e regras. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que a exposição a uma nova experiência pode servir como um gatilho ambiental que amortece a conectividade pré-frontal hipocampal estabelecida, permitindo um aprendizado espacial flexível.

Na primeira tarefa, os pesquisadores treinaram ratos para navegar por um labirinto de uma certa maneira para receber uma recompensa. Alguns dos ratos foram então autorizados a explorar um espaço que não tinham visto antes, enquanto outros exploraram um espaço familiar. Os ratos então se engajaram em uma segunda tarefa espacial, que exigia que eles mudassem para uma nova estratégia de navegação para obter uma recompensa.

Como esperado, todos os ratos favoreceram sua estratégia de navegação original no início. Mas os ratos que exploraram um novo espaço gradualmente superaram esse preconceito e aprenderam com sucesso a nova estratégia de navegação na metade da sessão de treinamento de 40 tentativas. Quando os pesquisadores testaram um subconjunto de ratos na primeira tarefa novamente, eles descobriram que os ratos expostos à novidade foram capazes de voltar para a estratégia original, indicando que eles atualizaram e escolheram sua estratégia de acordo com as demandas da tarefa.

Descobertas adicionais mostraram que os efeitos da novidade se estendiam além de novos espaços: encontrar novos ratos antes da segunda tarefa também melhorou o aprendizado da nova estratégia de recompensa.

Mudanças na atividade cerebral ao longo do treinamento revelaram os mecanismos neuronais que impulsionam esse aprendizado aprimorado pela novidade. Em roedores, existe um padrão de disparo bem definido no hipocampo, conhecido como onda teta, que desempenha um papel central na aprendizagem e na memória. Quando Park e co-autores examinaram as gravações do hipocampo ventral, eles descobriram que a onda teta se tornou mais forte durante a exploração da nova arena e a hora que se seguiu à onda teta diminuiu conforme os ratos se familiarizaram com a arena nos dois dias seguintes. Os pesquisadores descobriram que a exposição à novidade também interrompeu a codificação da estratégia de navegação original, reorganizando o padrão de disparo de neurônios individuais no hipocampo ventral para colocá-los em sincronia com a onda teta.

Ao mesmo tempo, os neurônios no córtex pré-frontal medial mostraram diminuição da sincronia da onda teta e as correlações entre a atividade hipocampal e a atividade pré-frontal enfraquecidas. Essas e outras descobertas sugerem que a exposição à novidade amorteceu as conexões sinápticas entre o hipocampo ventral e o córtex pré-frontal medial, reiniciando o circuito para permitir o fortalecimento subsequente da conectividade associada ao aprendizado.

Ao desencadear essa redefinição, a novidade parece facilitar a atualização da estratégia em resposta à estrutura de recompensa específica da tarefa. As análises de aprendizado de máquina indicaram que, após a exposição à novidade, os neurônios do hipocampo ventral trocaram a codificação de uma estratégia que previa recompensa na primeira tarefa para uma que previa recompensa na segunda tarefa. A informação específica da tarefa foi então retransmitida para os neurônios pré-frontais mediais, que atualizaram a codificação de acordo.

Em nível químico, o neurotransmissor dopamina atua como um mediador-chave dessa plasticidade. Vários experimentos mostraram que a ativação dos receptores D1 da dopamina no hipocampo ventral levou a efeitos inovadores, incluindo diminuição da conectividade pré-frontal do hipocampo e aprendizado aprimorado. O bloqueio dos receptores D1 evitou esses efeitos induzidos pela novidade.

Juntas, essas descobertas lançam luz sobre alguns dos mecanismos cerebrais que desempenham um papel na codificação flexível de informações.

“Nosso estudo aponta para a novidade como uma forma de acionar a redefinição do circuito que facilita o aprendizado espacial em ratos”, disse Park. “A próxima etapa é desenvolver essas descobertas e explorar se a novidade desempenha um papel semelhante na memória e no aprendizado humanos.”


Discussão

Os resultados dos experimentos aqui relatados mostram que o aprendizado espacial promove a sobrevivência de neurônios nascidos em adultos relativamente mais maduros, induz a morte de células mais imaturas e, por fim, estimula a proliferação de precursores. O bloqueio da morte celular induzida pela aprendizagem mostrou uma interdependência desses eventos e seu envolvimento na aprendizagem. Assim, o bloqueio da apoptose induzida pelo aprendizado inibe a sobrevivência e a proliferação celular e prejudica as habilidades de memória. Esses resultados indicam que a aprendizagem espacial pode envolver uma cascata de eventos semelhante ao processo de estabilização seletiva pelo qual as redes neuronais são esculpidas adicionando e removendo populações específicas de células em função de sua maturidade e relevância funcional.

A apoptose induzida pelo aprendizado é um fenômeno muito específico. É induzida seletivamente por uma fase específica de aprendizagem espacial, a fase tardia, durante a qual o desempenho se estabiliza. Em contraste, a apoptose de neurônios recém-nascidos não parece ser influenciada pelo estresse e / ou atividade física: (1) os animais foram habituados à piscina antes do treinamento para diminuir seu componente estressante (mas ver também [28]) (2) o aprendizado não induziu a morte celular durante os primeiros 3 dias de treinamento, durante os quais a atividade física está em seu máximo e (3) nenhuma modificação na apoptose foi observada em animais Yoked expostos à piscina por 6 ou 8 dias. Além disso, a apoptose não foi influenciada pelo aprendizado independente do hipocampo no labirinto aquático, como o aprendizado orientado da posição da plataforma. Finalmente, o aumento da morte celular induzido pela aprendizagem está correlacionado com as habilidades espaciais, ou seja, os ratos com o maior número de células morrendo apresentam os melhores desempenhos de memória. Essa observação confirma que o aprendizado espacial, e não o treinamento, a atividade física ou o estresse, aumenta a apoptose.

A apoptose induzida por aprendizagem espacial tem como alvo uma população de neurônios recém-nascidos que estão dentro de uma janela de tempo específica. De fato, o aprendizado não promoveu a morte de células recém-nascidas com menos de 5 dias ou mais de 13 dias na época do sacrifício. Em contraste, promove a morte de células com 7 e 9 dias de idade no momento do sacrifício. Esses resultados são consistentes com estudos recentes que mostram que a regulação seletiva de sobrevivência / morte por atividade de entrada ou a resposta a modificações específicas da experiência de neurônios nascidos em adultos ocorrem em um período crítico durante um estágio imaturo [29,30].

Também mostramos que a administração do agente antiapoptótico zVAD induz déficits na memória espacial. Isso é consistente com uma observação anterior mostrando que a administração de anticaspases prejudicou a memória espacial [31]. Aqui, mostramos que o comprometimento da memória espacial após a inibição da caspase é devido ao bloqueio da apoptose neuronal induzida pelo aprendizado. A implicação da apoptose na aprendizagem parece bastante específica. Assim, quando o inibidor de caspase zVAD foi infundido durante o aprendizado, mas fora da janela de apoptose induzida por aprendizado, nenhum efeito sobre o aprendizado espacial foi observado. Além disso, as injeções de zVAD per se não alteraram a capacidade de resposta neurofisiológica do hipocampo em uma área não neurogênica. Em conjunto, esses dados mostram que é a apoptose induzida pelo aprendizado no GD que está envolvida na memória espacial.

A relação descrita aqui entre aumentos de sobrevivência induzidos pela aprendizagem, apoptose e proliferação de células recém-nascidas fornece um quadro de três etapas da relação entre neurogênese e aprendizagem espacial (Figura 8). Em primeiro lugar, a aquisição da tarefa induz um aumento na sobrevivência dos neurônios recém-nascidos gerados 1 semana antes da tarefa e que consequentemente atingiram um nível intermediário de maturidade. Em segundo lugar, uma vez que a tarefa começa a ser dominada, o aprendizado induz a apoptose de neurônios recém-nascidos que são alguns dias mais jovens do que aqueles para os quais a sobrevivência foi aumentada. Terceiro, a apoptose induzida por aprendizagem é seguida por um aumento na proliferação celular que fornece ao hipocampo um novo pool de neurônios jovens [16,20].

A fase inicial de aprendizagem no labirinto aquático, caracterizada por uma rápida melhora no desempenho, aumenta a sobrevivência dos neurônios recém-nascidos que foram produzidos 1 semana antes da exposição à tarefa. Uma vez que a tarefa tenha começado a ser dominada, durante a fase tardia do aprendizado, o aprendizado induz a apoptose de neurônios recém-nascidos que são alguns dias mais jovens do que aqueles para os quais a sobrevivência foi aumentada. Essa onda de morte celular é seguida por um aumento na proliferação celular. A apoptose induzida pelo aprendizado desempenha um papel central nessa cadeia misturada de eventos, uma vez que é necessária para a sobrevivência dos neurônios mais velhos recém-nascidos, mas também para o aumento da proliferação celular que ocorre durante a fase tardia do aprendizado.

Esta regulação homeostática da neurogênese por aprendizagem é consistente com a teoria de estabilização seletiva, segundo a qual eventos regressivos irão estabilizar um determinado conjunto de contatos entre muitos outros, esculpindo assim os circuitos precisos que são cruciais para uma dada função [32]. Foi estimado que durante o desenvolvimento, após uma fase inicial de proliferação durante a qual um grande número de neurônios recém-nascidos são produzidos, pelo menos metade da população neuronal inicial é eliminada por apoptose [33]. Essa eliminação neuronal tem várias funções, entre as quais a regulação da inervação do alvo. Na verdade, a função neural depende de uma relação quantitativa precisa entre os neurônios: cada axônio inerva um número apropriado de células-alvo e cada célula-alvo é inervada por um número apropriado de axônios. A decisão de sobrevivência ou morte durante o desenvolvimento é governada por aferências e / ou eferências [34,35].

No caso de neurônios nascidos no hipocampo de adultos, pode-se supor que as células que se conectam com sucesso, tanto em termos de saída eferente quanto de entrada aferente, são aquelas que podem ser resgatadas pelos estímulos gerados no decorrer do aprendizado. Em favor dessa hipótese, foi demonstrado que o aumento da atividade sináptica aumenta a sobrevivência celular [36]. Em contraste, a apoptose pode constituir um mecanismo de corte que suprime os neurônios mais imaturos que não foram selecionados pela aprendizagem. Sua supressão pode favorecer a integração de células mais velhas que foram estabilizadas por estímulos dependentes de atividade gerados no decorrer do aprendizado. Esses eventos regressivos também podem, ao limpar a rede de ruídos inespecíficos devido a novos neurônios supérfluos, aumentar a relação sinal-ruído. Apoiando essa ideia, uma melhoria na relação sinal-ruído das células do córtex motor durante o aprendizado de habilidades motoras foi associada a uma melhoria relacionada à prática no desempenho comportamental [37].

Os mecanismos precisos pelos quais o aprendizado promove a sobrevivência ou apoptose de neurônios recém-nascidos imaturos são atualmente desconhecidos. No entanto, a análise do padrão de desenvolvimento dos neurônios recém-nascidos fornece um certo número de explicações putativas. Neurônios recém-nascidos seguem uma maturação precisa de conectividade neuronal e função que requer cerca de 1 mês. Eles estendem sua árvore dendrítica em tempos variáveis ​​após a mitose, e por 3 semanas, sua arborização dendrítica se assemelha à dos neurônios maduros [12,38]. Além disso, logo 10 dias após o nascimento, as células recém-nascidas estendem os axônios para o subcampo CA3 do hipocampo [9,12]. Após a primeira semana de maturação, eles também recebem entradas de GABA despolarizantes [39–44]. Perto do final da segunda semana, as entradas de GABA tornam-se progressivamente hiperpolarizantes e os neurônios nascidos no adulto começam a receber aferentes despolarizantes glutamatérgicos funcionais [11,29,40,41], um processo que ocorre em paralelo com a formação de espinhas dendríticas.

Com base nesse padrão de desenvolvimento, parece provável que os neurônios recém-nascidos com menos de 5 dias não sejam influenciados pelo aprendizado porque não têm entradas aferentes e ainda não alcançaram os territórios de projeção. Os neurônios que estão na janela durante a qual o aprendizado induz apoptose devem ter recebido entradas de GABA despolarizantes funcionais, embora sua árvore dendrítica ainda esteja pouco desenvolvida e essas células recém-nascidas não devam ter atingido sua área-alvo. Assim, em resposta à despolarização impulsionada pelo aprendizado, esse desequilíbrio entre a atividade de entrada e saída pode impedir a sobrevivência dessas células e levar à sua morte. Neurônios mais velhos que sobrevivem como consequência do aprendizado têm uma árvore dendrítica mais desenvolvida que recebe entradas de GABA despolarizantes e passa a ter algumas glutamatérgicas. Além disso, esses neurônios recém-nascidos também alcançaram o subcampo CA3. É então provável que esses neurônios recém-nascidos que atingiram um estágio superior de maturação, com conexões de entrada / saída balanceadas, possam se beneficiar dos efeitos pró-diferenciadores da ativação pelo GABA e das entradas glutamatérgicas pelo aprendizado [45].

Se os neurônios recém-nascidos, cuja sobrevivência aumenta com o aprendizado, participam ou não do processo de memória, permanece uma questão em aberto. Embora os neurônios recém-nascidos precisem de várias semanas antes de atingir a maturação funcional completa (para revisão, ver [45]), eles podem participar do processamento da memória em estágios imaturos devido ao seu alto nível de plasticidade [46,47]. Essas propriedades peculiares podem explicar por que os neurônios imaturos respondem às experiências de vida dentro de um período crítico de tempo [30]. A sobrevivência de neurônios recém-nascidos com datas de nascimento semelhantes pode induzir a formação de conjuntos neuronais funcionais no subcampo CA3, e os novos circuitos resultantes podem armazenar traços de memória [48]. Alternativamente, a adição desses novos circuitos poderia codificar o tempo de novas memórias [49]. No entanto, estudos recentes mostraram que, embora os comportamentos espaciais ativassem preferencialmente novos neurônios no giro dentado [50,51], esse recrutamento não ocorreu até que eles tivessem pelo menos 4 semanas de idade [50]. Assim, se os neurônios cuja sobrevivência é aumentada pelo aprendizado não forem recrutados pelo comportamento contínuo, eles podem apoiar uma experiência de aprendizado subsequente. Investigações adicionais são necessárias para determinar se os neurônios nascidos em adultos exercem um papel funcional na formação da memória antes ou depois de atingir a maturidade completa.

Nossas observações também mostram que a aprendizagem espacial não se baseia apenas na adição de novos neurônios ou conexões sinápticas, mas também em eventos regressivos que culminam na remoção de neurônios da rede celular do sistema nervoso central adulto. Uma interação entre a adição e remoção de neurônios nascidos em adultos como um mecanismo que sustenta o comportamento aprendido já foi relatada para pássaros canoros adultos [52,53]. Curiosamente, nossos resultados mostram que as relações entre aprendizagem, neurogênese e apoptose são bastante diferentes em mamíferos e em aves. No canário adulto masculino, por exemplo, a neurogênese é desencadeada por uma onda de apoptose de neurônios adultos dentro do centro vocal superior [54]. A interpretação atual desses processos é que a morte de neurônios mais antigos e sua substituição por novos permite aos canários esquecer o repertório de canções aprendido no ano anterior e substituí-lo por um novo [52]. Nos mamíferos, durante a codificação de novas informações, é a apoptose dos neurônios mais jovens que facilita a sobrevivência dos mais velhos. Como conseqüência, enquanto a apoptose em pássaros subsiste à substituição de aprendizado antigo por novo, em mamíferos, a apoptose parece permitir a adição eficiente de novas informações.

Em conclusão, nossos resultados mostram que a aprendizagem espacial envolve um mecanismo muito semelhante ao processo de estabilização seletiva observado durante o desenvolvimento do cérebro, no qual a produção de novos neurônios é seguida por uma seleção ativa de alguns e remoção de outros. Como consequência, o aprendizado espacial não se baseia apenas em processos aditivos, que vão do fortalecimento sináptico à formação de novas sinapses e novos neurônios, mas também em fenômenos regressivos, como a apoptose neuronal. Esta especificação epigenética de redes por remoção de neurônios no cérebro adulto fornece evidências de um mecanismo adicional que contribui para o estabelecimento da formação da memória em mamíferos.


Novos insights sobre seu tecido. Visualizado.

A relação entre as células e suas localizações relativas no tecido é crítica para a compreensão do desenvolvimento normal e da patologia da doença. A transcriptômica espacial é um método inovador de perfilamento molecular que permite aos cientistas medir toda a atividade do gene em uma amostra de tecido e mapear onde a atividade está ocorrendo. Essa tecnologia já está levando a novas descobertas que estão se provando úteis para ajudar os cientistas a obter uma melhor compreensão dos processos biológicos e das doenças.

Alimente suas descobertas espaciais com tecnologia de captura espacial

A tecnologia de captura espacial capacita a plataforma Visium Spatial por meio do uso de oligonucleotídeos de ligação de mRNA com código de barras espacial. Existem dois métodos de como as moléculas de mRNA obtêm um código de barras espacial.

Em tecidos frescos congelados, o tecido é fixado e permeabilizado para liberar RNA que se liga a sondas de captura adjacentes, permitindo a captura de informações de expressão gênica. O cDNA é então sintetizado a partir do RNA capturado e as bibliotecas de sequenciamento são preparadas.

Em tecidos FFPE, o tecido é permeabilizado para liberar pares de sondas ligadas que se ligam a sondas de captura adjacentes na lâmina, permitindo a captura de informações de expressão gênica. Pares de sondas específicas para cada gene no transcriptoma que codifica a proteína são hibridizados com seu gene alvo e então ligados um ao outro. Os pares de sondas são estendidos para incorporar complementos dos códigos de barras espaciais e bibliotecas de sequenciamento preparadas.

Examine a expressão do gene no contexto do microambiente do tecido

A inovação em metodologias de transcriptômica espacial está permitindo que os cientistas obtenham uma compreensão holística das células em seu contexto morfológico. Nesta apresentação, você ouvirá em primeira mão 10x cientistas da Genomics sobre melhorias inovadoras na tecnologia e aplicativos interessantes apresentados pelos usuários.


Aprendizagem espacial sexualmente dimórfica em ratos-do-campo Microtus pennsylvanicus e camundongos veados Peromyscus maniculatus.

L A Galea, M Kavaliers, K P Ossenkopp Aprendizagem espacial sexualmente dimórfica em ratos do campo Microtus pennsylvanicus e camundongos veados Peromyscus maniculatus .. J Exp Biol 1 de janeiro de 1996 199 (1): 195–200. doi: https://doi.org/10.1242/jeb.199.1.195

Uma série de estudos examinando os aspectos de desenvolvimento, neural e hormonal da aprendizagem espacial sexualmente dimórfica (labirinto aquático Morris) em ratos do campo (Microtus pennsylvanicus) e camundongos veados (Peromyscus maniculatus) são descritos. Descobrimos que, em camundongos veados adultos, o desempenho espacial das fêmeas diminuiu durante a estação reprodutiva em relação à estação não reprodutiva, enquanto o padrão inverso foi observado no desempenho masculino. Houve uma diferença de sexo favorecendo os machos na aprendizagem espacial durante a estação reprodutiva, mas não durante a estação não reprodutiva. Em ratos adultos do campo, as fêmeas com baixos níveis de estradiol e os machos tiveram melhor desempenho no labirinto aquático do que as fêmeas com altos níveis de estradiol. Arganazes pós-desmame (20 e 25 dias após o nascimento) adquiriram a tarefa de labirinto aquático mais rapidamente do que arganazes pré-desmame (dia 10). Nenhuma diferença de sexo no desempenho do labirinto aquático foi evidente em qualquer uma dessas idades juvenis. Quando esses mesmos ratos foram testados novamente como adultos para investigar a retenção e reaquisição do labirinto aquático, tanto machos quanto fêmeas de ninhadas tendenciosas por machos readquiriram a tarefa melhor do que machos e fêmeas de ninhadas tendenciosas por fêmeas. Juntos, os resultados desses estudos indicam que a capacidade espacial sexualmente dimórfica depende da organização (no útero) e dos efeitos ativadores dos hormônios gonadais. Esses estudos fornecem a primeira demonstração da influência das mudanças naturais no estado reprodutivo na aprendizagem espacial de camundongos veados e ratos-do-campo. Os resultados também demonstram que o desempenho espacial de machos e fêmeas é diferentemente afetado por mudanças no status reprodutivo e que as diferenças de grupo no laboratório estão associadas a diferenças de grupo na utilização do espaço na natureza. Essas descobertas ajudam a esclarecer as descobertas anteriores aparentemente contraditórias sobre as diferenças sexuais na habilidade espacial.

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Advancing Science: A Spatial Biology Conference

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Europa: 9:00 AM-3:30 PM British Summer Time / 10:00 AM-4:30 PM Central European Time. 15 de setembro.

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Plenary: Peter Sorger, PhD

Alexander Aivazidis, PhD

Omer Bayraktar, PhD

Alain Borczuk, MD

Christina Curtis, PhD

Z. Gordon Jiang, MD, PhD

Christopher E. Mason, PhD

Muh-Hwa Yang, MD, PhD

Karin Pelka, PhD

Laura Perin, PhD

Robert E. Schwartz, PhD

Sargis Sedrakyan, PhD

Åsa Segerstolpe, PhD

David T. Ting, MD

Ioannis Vlachos, PhD

Advancing Science: A Spatial Biology Conference

Exhibits Hall/Poster Viewing/Networking/Software Demonstrations

Spatial Analysis of Immune Micro-Environments In Cancer and COVID-19

Otto Krayer Professor of Systems Biology at Harvard Medical School, Head of the Harvard Program in Therapeutic Sciences (HiTS) and Director of its Laboratory of Systems Pharmacology Harvard Medical School

Transcriptomics of SARS-CoV2 Induced Lung Injury: A Spatial Transcriptomics Approach

Z. Gordon Jiang, MD, PhD, Assistant Professor of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center

COVID-19 Respiratory Distress Syndrome: Dissecting the Root Cause of Its Severity

Robert Schwartz, MD, PhD, Assistant Professor of Medicine, Weill Cornell Medicine and Alain Borczuk, MD, Professor, Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medicine

Spatial Insights Of Lung Pathology in COVID-19 Autopsies

Åsa Segerstolpe, PhD, Research Scientist, Broad Institute of MIT and Harvard

Temporal and Spatial Heterogeneity of Host Response to SARS-CoV-2 Pulmonary Infection

David Ting, MD, Associate Clinical Director for Innovation, MGH Cancer Center Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School

SPATIAL GENOMICS RESEARCH

Mechanisms of Alport Syndrome Pathogenesis

Laura Perin, PhD, Investigator, Research Urology, Assistant Professor of Research Surgery, Children&rsquos Hospital Los Angeles, The Saban Research Institute and Sargis Sedrakyan, PhD, Investigator, Research Urology Assistant Professor of Research Surgery, Children&rsquos Hospital Los Angeles, The Saban Research Institute

Cellular Elements and Spatially-Organized Immune Hubs in Colorectal Cancer

Karin Pelka, PhD, Post-Doctoral Fellow, Broad Institute of MIT and Harvard and Massachusetts General Hospital (MGH)

Spatial Evolution of Epithelial-Mesenchymal Program of Head and Neck Cancer

Muh-Hwa Yang, MD, PhD, Investigator, Urology Research

Assistant Professor, National Yang Ming University

SPATIAL GENOMICS DATA ANALYSIS

Shotgun Transcriptome and Spatial Profiling of SARS-CoV-2

Christopher E. Mason, PhD, Associate Professor Director, WorldQuant Initiative for Quantitative Prediction, Weill Cornell Medicine

Spatial Characterization of The Tumor-Immune Microenvironment Through Therapy in Breast Cancer

Christina Curtis, PhD, Associate Professor, Medicine - Oncology

Associate Professor, Genetics, Stanford University

Whole Transcriptome in Situ Cell Atlas Reveals The Cellular Composition of The Developing Human Brain

Omer Bayraktar, PhD, Appointed Cellular Genetics Group Leader, Wellcome Sanger Institute and Alexander Aivazidis, PhD, student, Wellcome Sanger Institute

Spatial Transcriptomics and Single-Cell Integration for In-Depth Localized Tissue Interrogation

Ioannis Vlachos, PhD, Assistant Professor of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center

Exhibits Hall/Poster Viewing/Networking/Software Demonstrations

Advancing Science: A Spatial Biology Conference

Start Time &ndash 9:00 am BST / 10:00 am CET

British Standard Time (BST)

Central European Time (CET)

Exhibits Hall/Poster Viewing/Networking/Software Demonstrations

Spatial Analysis of Immune Micro-Environments In Cancer and COVID-19

Otto Krayer Professor of Systems Biology at Harvard Medical School, Head of the Harvard Program in Therapeutic Sciences (HiTS) and Director of its Laboratory of Systems Pharmacology Harvard Medical School

Transcriptomics of SARS-CoV2 Induced Lung Injury: A Spatial Transcriptomics Approach

Z. Gordon Jiang, MD, PhD, Assistant Professor of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center

COVID-19 Respiratory Distress Syndrome: Dissecting the Root Cause of Its Severity

Robert Schwartz, MD, PhD, Assistant Professor of Medicine, Weill Cornell Medicine and Alain Borczuk, MD, Professor, Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medicine

Spatial Insights Of Lung Pathology in COVID-19 Autopsies

Åsa Segerstolpe, PhD, Research Scientist, Broad Institute of MIT and Harvard

Temporal and Spatial Heterogeneity of Host Response to SARS-CoV-2 Pulmonary Infection

David Ting, MD, Associate Clinical Director for Innovation, MGH Cancer Center Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School

SPATIAL GENOMICS RESEARCH

Mechanisms of Alport Syndrome Pathogenesis

Laura Perin, PhD, Investigator, Research Urology, Assistant Professor of Research Surgery, Children&rsquos Hospital Los Angeles, The Saban Research Institute and Sargis Sedrakyan, PhD, Investigator, Research Urology Assistant Professor of Research Surgery, Children&rsquos Hospital Los Angeles, The Saban Research Institute

Cellular Elements and Spatially-Organized Immune Hubs in Colorectal Cancer

Karin Pelka, PhD, Post-Doctoral Fellow, Broad Institute of MIT and Harvard and Massachusetts General Hospital (MGH)

Spatial Evolution of Epithelial-Mesenchymal Program of Head and Neck Cancer

Muh-Hwa Yang , MD, PhD, Investigator, Urology Research

Assistant Professor, National Yang Ming University

SPATIAL GENOMICS DATA ANALYSIS

Shotgun Transcriptome and Spatial Profiling of SARS-CoV-2

Christopher E. Mason, PhD, Associate Professor Director, WorldQuant Initiative for Quantitative Prediction, Weill Cornell Medicine

Spatial Characterization of The Tumor-Immune Microenvironment Through Therapy in Breast Cancer

Christina Curtis, PhD, Associate Professor, Medicine - Oncology

Associate Professor, Genetics, Stanford University

Whole Transcriptome in Situ Cell Atlas Reveals The Cellular Composition of The Developing Human Brain

Omer Bayraktar, PhD, Appointed Cellular Genetics Group Leader, Wellcome Sanger Institute and Alexander Aivazidis, PhD, student, Wellcome Sanger Institute

Spatial Transcriptomics and Single-Cell Integration for In-Depth Localized Tissue Interrogation

Ioannis Vlachos, PhD, Assistant Professor of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center

Exhibits Hall/Poster Viewing/Networking/Software Demonstrations

Advancing Science: A Spatial Biology Conference

Start Time &ndash Asia-Pacific: 10:30 am (Beijing Standard Time)

Exhibits Hall/Poster Viewing/Networking/Software Demonstrations

Spatial Analysis of Immune Micro-Environments In Cancer and COVID-19

Otto Krayer Professor of Systems Biology at Harvard Medical School, Head of the Harvard Program in Therapeutic Sciences (HiTS) and Director of its Laboratory of Systems Pharmacology Harvard Medical School

Transcriptomics of SARS-CoV2 Induced Lung Injury: A Spatial Transcriptomics Approach

Z. Gordon Jiang, MD, PhD, Assistant Professor of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center

COVID-19 Respiratory Distress Syndrome: Dissecting the Root Cause of Its Severity

Robert Schwartz, MD, PhD, Assistant Professor of Medicine, Weill Cornell Medicine and Alain Borczuk, MD, Professor, Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medicine

Spatial Insights Of Lung Pathology in COVID-19 Autopsies

Åsa Segerstolpe, PhD, Research Scientist, Broad Institute of MIT and Harvard

Temporal and Spatial Heterogeneity of Host Response to SARS-CoV-2 Pulmonary Infection

David Ting, MD, Associate Clinical Director for Innovation, MGH Cancer Center Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School

SPATIAL GENOMICS RESEARCH

Mechanisms of Alport Syndrome Pathogenesis

Laura Perin, PhD, Investigator, Research Urology, Assistant Professor of Research Surgery, Children&rsquos Hospital Los Angeles, The Saban Research Institute Sargis Sedrakyan, PhD, Investigator, Research Urology Assistant Professor of Research Surgery, Children&rsquos Hospital Los Angeles, The Saban Research Institute

Cellular Elements and Spatially-Organized Immune Hubs in Colorectal Cancer

Karin Pelka, PhD, Post-Doctoral Fellow, Broad Institute of MIT and Harvard and Massachusetts General Hospital (MGH)

Spatial Evolution of Epithelial-Mesenchymal Program of Head and Neck Cancer

Muh-Hwa Yang , MD, PhD, Investigator, Urology Research

Assistant Professor, National Yang Ming University

SPATIAL GENOMICS DATA ANALYSIS

Shotgun Transcriptome and Spatial Profiling of SARS-CoV-2

Christopher E. Mason, PhD, Associate Professor Director, WorldQuant Initiative for Quantitative Prediction, Weill Cornell Medicine

Spatial Characterization of The Tumor-Immune Microenvironment Through Therapy in Breast Cancer

Christina Curtis, PhD, Associate Professor, Medicine - Oncology

Associate Professor, Genetics, Stanford University

Whole Transcriptome in Situ Cell Atlas Reveals The Cellular Composition of The Developing Human Brain

Omer Bayraktar, PhD, Appointed Cellular Genetics Group Leader, Wellcome Sanger Institute and Alexander Aivazidis, PhD, student, Wellcome Sanger Institute

Spatial Transcriptomics and Single-Cell Integration for In-Depth Localized Tissue Interrogation

Ioannis Vlachos, PhD, Assistant Professor of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center

Exhibits Hall/Poster Viewing/Networking/Software Demonstrations

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As an innovator in reagents and tools, our purpose is to serve life science researchers globally to achieve their mission, faster. Providing the research and clinical communities with tools and scientific support, we offer highly validated biological binders and assays to address . important targets in critical biological pathways.

Leica Biosystems is a global leader in Anatomical Pathology solutions and automation, striving to advance cancer diagnostics to improve patients' lives. Leica Biosystems provides Pathologists, Histologists, and Researchers a comprehensive range of products for each step in the . Pathology process. From specimen preparation and staining to imaging and reporting, our solutions help increase workflow efficiencies meaning patients receive their results sooner. Slide after slide, Leica's easy-to-use and consistently reliable offerings provide you with the diagnostic clarity you need to give patients the results that they can trust.

For more than 20 years, Illumina has aspired to improve human health by unlocking the power of the genome. Now, through innovation and collaboration with pathologists, hematologists, and oncologists, we are enabling genomic breakthroughs in immunotherapy, biomarker discovery, and . therapy selection. As we move towards precision medicine, we have only just begun to discover the true impact of genomics. The opportunity to transform tumor profiling with innovative assays that enable comprehensive genomic profiling, new companion diagnostic development, and liquid biopsy inspires us to push boundaries and drive innovation.

Advance Cell Diagnostics - a Bio-Techne brand, based in Silicon Valley, ACD's products and pharma assay services are based on its proprietary RNAscope™ technology, the first multiplex fluorescent and chromogenic in situ hybridization platform, capable of detecting and . quantifying single molecules of RNA in situ. ACD has two product lines, namely RNAscope and BaseScope™ consisting of assay reagent kits and 15,000+ off-the-shelf probes in addition to a Pharma Assay Services business which allow customers to run assays for their unique targets rapidly. Since its first launch in 2011, the technology boasts 1200+ citations, a new publication each day now, for single, duplex and multiplex RNA analysis. ACD's products and services are based on its proprietary RNAscopeTechnology, the first multiplex fluorescent and chromogenic in situ hybridization platform capable of detecting and quantifying RNA biomarkers in situ at single molecule sensitivity. In addition to its ongoing efforts to develop proprietary diagnostic tests for cancer management, ACD also establishes partnerships with pharmaceutical and biotechnology companies to validate biomarkers for targeted therapeutic development

NANOSTRING GAMIFICATION

Announcing! All registered attendees will have the opportunity to participate in the NanoString Gamification activity. Upon entry into the virtual conference, attendees will earn points and compete for a chance to win a pair of Apple Air Pod Pro's and other awesome prizes! Collect points by attending session presentations, joining a live GeoMx Interactive Data Experience, engaging in the Virtual Lab, exploring the Exhibit Hall, interacting with booth reps, downloading posters and participating in social. Winners will be announced Friday, September 18th at 5pm ET!

Terms and Conditions for the NanoString Gamification Activity Prizes

in connection with

& ldquo Advancing Science - A Spatial Biology Conference&rdquo

Registered attendees of the NanoString Technologies Advancing Science - A Spatial Biology Conference who have participated in the Gamification Activity will have the opportunity to win the following prizes a pair of Apple AirPods Pro (three winners), NanoString branded face masks and wine glass (5 winners per region), and NanoString branded face masks and socks (25 winners per region).


Spatial Organization and Molecular Correlation of Tumor-Infiltrating Lymphocytes Using Deep Learning on Pathology Images

Beyond sample curation and basic pathologic characterization, the digitized H&E-stained images of TCGA samples remain underutilized. To highlight this resource, we present mappings of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) based on H&E images from 13 TCGA tumor types. These TIL maps are derived through computational staining using a convolutional neural network trained to classify patches of images. Affinity propagation revealed local spatial structure in TIL patterns and correlation with overall survival. TIL map structural patterns were grouped using standard histopathological parameters. These patterns are enriched in particular T cell subpopulations derived from molecular measures. TIL densities and spatial structure were differentially enriched among tumor types, immune subtypes, and tumor molecular subtypes, implying that spatial infiltrate state could reflect particular tumor cell aberration states. Obtaining spatial lymphocytic patterns linked to the rich genomic characterization of TCGA samples demonstrates one use for the TCGA image archives with insights into the tumor-immune microenvironment.

Palavras-chave: artificial intelligence bioinformatics computer vision deep learning digital pathology immuno-oncology lymphocytes machine learning tumor microenvironment tumor-infiltrating lymphocytes.

Copyright © 2018 The Authors. Publicado pela Elsevier Inc. Todos os direitos reservados.

Declaração de conflito de interesse

Michael Seiler, Peter G. Smith, Ping Zhu, Silvia Buonamici, and Lihua Yu are employees of H3 Biomedicine, Inc. Parts of this work are the subject of a patent application: WO2017040526 titled “Splice variants associated with neo-morphic sf3b1 mutants.” Shouyoung Peng, Anant A. Agrawal, James Palacino, and Teng Teng are employees of H3 Biomedicine, Inc. Andrew D. Cherniack, Ashton C. Berger, and Galen F. Gao receive research support from Bayer Pharmaceuticals. Gordon B. Mills serves on the External Scientific Review Board of Astrazeneca. Anil Sood is on the Scientific Advisory Board for Kiyatec and is a shareholder in BioPath. Jonathan S. Serody receives funding from Merck, Inc. Kyle R. Covington is an employee of Castle Biosciences, Inc. Preethi H. Gunaratne is founder, CSO, and shareholder of NextmiRNA Therapeutics. Christina Yau is a part-time employee/consultant at NantOmics. Franz X. Schaub is an employee and shareholder of SEngine Precision Medicine, Inc. Carla Grandori is an employee, founder, and shareholder of SEngine Precision Medicine, Inc. Robert N. Eisenman is a member of the Scientific Advisory Boards and shareholder of Shenogen Pharma and Kronos Bio. Daniel J. Weisenberger is a consultant for Zymo Research Corporation. Joshua M. Stuart is the founder of Five3 Genomics and shareholder of NantOmics. Marc T. Goodman receives research support from Merck, Inc. Andrew J. Gentles is a consultant for Cibermed. Charles M. Perou is an equity stock holder, consultant, and Board of Directors member of BioClassifier and GeneCentric Diagnostics and is also listed as an inventor on patent applications on the Breast PAM50 and Lung Cancer Subtyping assays. Matthew Meyerson receives research support from Bayer Pharmaceuticals is an equity holder in, consultant for, and Scientific Advisory Board chair for OrigiMed and is an inventor of a patent for EGFR mutation diagnosis in lung cancer, licensed to LabCorp. Eduard Porta-Pardo is an inventor of a patent for domainXplorer. Han Liang is a shareholder and scientific advisor of Precision Scientific and Eagle Nebula. Da Yang is an inventor on a pending patent application describing the use of antisense oligonucleotides against specific lncRNA sequence as diagnostic and therapeutic tools. Yonghong Xiao was an employee and shareholder of TESARO, Inc. Bin Feng is an employee and shareholder of TESARO, Inc. Carter Van Waes received research funding for the study of IAP inhibitor ASTX660 through a Cooperative Agreement between NIDCD, NIH, and Astex Pharmaceuticals. Raunaq Malhotra is an employee and shareholder of Seven Bridges, Inc. Peter W. Laird serves on the Scientific Advisory Board for AnchorDx. Joel Tepper is a consultant at EMD Serono. Kenneth Wang serves on the Advisory Board for Boston Scientific, Microtech, and Olympus. Andrea Califano is a founder, shareholder, and advisory board member of DarwinHealth, Inc. and a shareholder and advisory board member of Tempus, Inc. Toni K. Choueiri serves as needed on advisory boards for Bristol-Myers Squibb, Merck, and Roche. Lawrence Kwong receives research support from Array BioPharma. Sharon E. Plon is a member of the Scientific Advisory Board for Baylor Genetics Laboratory. Beth Y. Karlan serves on the Advisory Board of Invitae.


Assista o vídeo: Fatores intrinsecos que afetam o desenvolvimento de microrganismos (Junho 2022).


Comentários:

  1. Dajar

    Parabéns, você acabou de visitar uma ideia brilhante

  2. Covey

    Peço desculpas, mas, na minha opinião, você admite o erro. Eu me ofereço para discutir isso. Escreva para mim em PM.

  3. Osrid

    Nele algo está. Claramente, obrigado por uma explicação.

  4. Sargent

    É claro. Tudo o que foi dito acima é verdade. Vamos discutir esta questão.

  5. Protesilaus

    Esta frase é incomparável,))), eu gosto :)



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